2018.8肺动脉高压的发病机制

肺动脉高压的发病机制Authors:Lewis J Rubin, MDWilliam Hopkins, MDSection Editors:Jess Mandel, MDAndrew Nicholson, MDDeputy Editor:Geraldine Finlay, MD翻译:季颖群, 主任医师，教授Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。

文献评审有效期至： 2018-07. | 专题最后更新日期： 2017-11-28.There is a newer version of this topic available in English.该主题有一个新的英文版本。

引言—肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是以肺动脉压力升高为特征的一种疾病，常导致右心室衰竭。

PH可以呈特发性、家族性，或者与其他多种疾病有关。

PH可以发生于任何种族或任何年龄的男性和女性。

PH的发病机制将在本专题中进行介绍。

PH的定义、分类、流行病学、病因学、临床表现、诊断、治疗和预后将单独讨论。

(参见“成人肺高压的分类和预后”和“成人肺高压的临床特征和诊断”和“成人肺高压的治疗”)分类— PH不再被分为原发性或继发性，修订版WHO分类系统包括5组[1]。

第1组患者被认为具有动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)，而其余4组患者被认为具有PH(表1)。

如果整体地讨论5组患者，则通常采用PH进行阐述。

在以下讨论中我们采用上述命名规则。

WHO分类系统将在下文简短列出并单独详细介绍。

(参见“成人肺高压的分类和预后”，关于‘分类’一节)●第1组—PAH●第2组—左心疾病导致的PH●第3组—慢性肺疾病和/或低氧血症导致的PH●第4组—慢性血栓栓塞性肺高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)●第5组—不明确的多因素机制导致的PH病理生理学—根据共识意见，正常肺动脉压力被定义为静息状态下平均肺动脉压小于或等于20mmHg，而PH被定义为静息状态下平均肺动脉压大于或等于25mmHg[1]。

许多医生将平均肺动脉压达到21-24mmHg作为临界性升高值[2]。

PH的定义不再基于心脏收缩期的肺动脉压或运动状态下的测量值。

促成肺动脉压力的血流动力学变量可通过欧姆定律的变异公式来确定，Change in pressure = flow x resistancePpa - Ppv = Q x PVRPpa = (Q x PVR) + Ppv其中，Ppa指平均肺动脉压，Ppv指平均肺静脉压，Q指右心输出量，而PVR指肺血管阻力。

Ppv通过肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)来估计，Ppa = (Q x PVR) + PCWP显而易见，上述公式表明，平均肺动脉压是由肺血管阻力，右心输出量和平均肺静脉压所决定。

导致PH明显升高的主要病因几乎总是肺血管阻力增加。

单纯血流量增加通常不引起显著PH，因为作为对血流量增加的反应，肺血管床中的血管可扩张并且可利用更多血管，以至于如果导致了压力增加，增加量也非常小。

类似地，单独肺静脉压增高通常也不会引起显著PH。

然而，血流量和肺静脉压同时长期增加可导致肺血管阻力增加。

多种躯体疾病可改变肺血管阻力、血流量和肺静脉压：●肺血管阻力增加的原因可能归因于与肺小动脉和微动脉阻塞性血管病变相关的疾病(例如，特发性PAH、结缔组织病、HIV感染和先天性心脏病)、使肺血管床面积减少的疾病(例如，肺栓塞、间质性肺病)或引起缺氧性血管收缩的疾病(例如，通气不足综合征和实质性肺疾病)。

●通过肺血管系统的血流量增加可能是由于先天性左向右分流心脏缺陷(例如，房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭)或肝硬化所导致。

●肺静脉压力增加可能是由于二尖瓣疾病、左心室收缩或舒张功能不全、缩窄性心包炎、限制性心肌病或肺静脉阻塞(例如，肺静脉闭塞性疾病)所导致。

无论PH的病因如何，均可发生一种可预见的事件序列。

右心室肥大以应对压力增加。

如足够严重，则导致右心室扩张和心输出量下降。

此时，患者可能存在严重症状，包括静息时的症状。

存在先天性心脏缺陷的患者和艾森门格综合征患者则有所例外[3-5]。

发病机制—本章节中介绍的大部分研究内容是在特发性动脉型肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)患者中进行的。

这些机制对于大多数其他类型的第1组PAH或对第2-5组PH的适用性如何尚不清楚。

(参见上文‘分类’)第1组PAH病理生理学— PAH是一种增殖性血管病变，其特征包括血管收缩、细胞增殖、纤维化和血栓形成。

病理学发现包括肺小动脉和微动脉血管内膜过度增生和纤维化、中膜肥厚及原位血栓形成(丛状病损)[6,7]。

在所有的第1组PAH患者中，肺小动脉和微动脉的病理表现在性质上很类似。

利用先天性心脏病患者，首次完成了对肺血管异常的病理分级(Heath和Edwards分级)[8]。

Ⅰ级和Ⅱ级改变的特征是肺小动脉肌化，其次是中膜肥厚和内膜增生(图片1)。

Ⅲ级异常的特征是内膜细胞被胶原性结构所替代，形成“洋葱皮”样外观。

Ⅳ级至Ⅵ级的异常相互重叠，并且可被视为一个阶段[9-11]。

这些改变不可逆转，并与先天性分流病变修补术后结局较差相关[12,13]。

鉴于PAH的增殖性本质，有人认为其与癌症相近，并已提出了“多重打击”假说。

换句话说，PAH患者对肺血管疾病可能具有一种潜在的遗传易感性，而叠加性的“二次打击”或修饰因子则激活了疾病过程[14-16]。

这个过程可能包括内皮素水平增加(内皮素是一种血管收缩剂和促细胞分裂剂)、一氧化氮水平降低(一氧化氮是一种血管扩张剂并具有抗细胞增殖活性)和/或前列环素水平下降(前列环素是一种血管扩张剂，具有抗细胞增殖活性，并且可抑制血小板功能)[6,17-22]。

先进的治疗方法已经出现，可以抑制内皮素、促进一氧化氮活性和替代前列环素。

(参见“成人肺高压的治疗”，关于‘高级别治疗’一节)一小部分特发性PAH患者(5%-10%)表现出对肺血管舒张剂的急性反应(通常为钙通道阻滞剂；此类患者为“应答者”)[23]。

该人群可能与剩下的90%-95%的对血管舒张剂无反应的患者(“非应答者”)在病理生理学上有所不同。

有限的数据提示，应答者和非应答者间，毛细血管前微血管[即，功能性毛细血管表面积(functional capillary surface area, FCSA)]至毛细血管末梢微血管的肺血流募集不同。

一项纳入14例未曾使用过药物的PAH患者的观察性研究在诊断时测量了应答者(12例患者)和非应答者(2例患者)血管扩张试验前后的FCSA[24]。

相对于非应答者，应答者的静息FCSA较高，在血管扩张试验期间易增加。

而非应答者不能在血管扩张试验期间募集FCSA血流。

这些观察结果提示血管扩张剂反应性患者的主要病理学为前毛细血管水平的血管收缩，而非反应者可能由于前毛细血管水平血管阻塞而无法募集血流。

对于此理论的进一步探索则需要纳入更多的应答者。

血管扩张反应的测量将单独讨论。

(参见“成人肺高压的治疗”，关于‘血管反应试验’一节)基因突变—肺血管疾病的遗传易感性已有所研究。

已有人提出，下列基因中的突变与家族性PH、特发性PH或遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)相关性PH存在或多或少的关系：●骨形成蛋白受体Ⅱ型(bone morphogenetic protein receptor type Ⅱ, BMPR2)●丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体R3，又称作活化素样激酶1型受体(activin-like kinase type 1 receptor, ALK1；ACVRL1)●5-羟色胺(血清素)转运体(5-hydroxytryptamine transporter, 5HTT)●内皮因子(endoglin, ENG)●母亲生存因子同源物9抗体(即，SMAD9)●窖蛋白1(caveolin 1, CAV1)●钾通道亚家族K成员3(potassium channel subfamily K member 3, KCNK3)BMPR2是转化生长因子β家族的成员之一。

异常的BMPR2在IPAH的发病机制中可能发挥重要作用，多达25%的IPAH患者，其BMPR2的结构或功能异常[25-30]。

可多达80%的遗传性PAH是由BMPR2突变导致[31]。

BMPR2通路可诱导某些类型的细胞凋亡，并且已有假说提出，作为对多种损伤的应答，该通路活性异常可能导致发生过度的内皮细胞生长和增殖(图1)[32]。

一些观察可支持以上假说：●平滑肌BMPR2特异性缺失的转基因小鼠可发生PH[33]●IPAH患者丛状病变内的内皮细胞增殖往往呈单克隆性，这与不能正常停止对损伤的增殖反应相一致[34]ALK1受体是转化生长因子β(transforming growth factor beta, TGF-β)家族的成员之一。

在某些HHT和PAH患者中已发现ALK1突变[35-37]。

5HTT活性与肺动脉平滑肌肥大相关。

5HTT基因启动子的L-等位基因变异与5HTT的活性增加相关，与对照组相比，在IPAH患者中发现的变异性个体的所占比例更大[38,39]。

ENG是一种参与血管发生的蛋白质。

ENG基因突变与HHT和IPAH相关[40,41]。

CAV1是一种参与细胞周期进程的骨架性质膜相关蛋白，CAV1基因突变在家族性PAH和IPAH中已有所描述[42]。

SMAD9是TGF-β受体下游的一种重要细胞内信号分子。

已经在IPAH患者中发现了罕见的SMAD9基因突变[43]。

KCNK3编码一种可以通过药物处理加以补救的钾通道。

KCNK3突变在家族性PAH和IPAH 患者中有所发现[44]。

修饰因子—在可能有PAH遗传易感性的情况下，PAH患者可能会暴露于“二次打击”或其他可能增加充分显症PAH发生风险的因素。

修饰因子可能包括特定类型的基因突变、二次遗传突变、药物(anorexigens)、继发于先天性左向右分流的血流量增加、感染性病原微生物[例如,人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)]、膜离子通道结构或功能改变、炎症介质或细胞因子。

修饰因子的例子将在下文讨论。

药物和毒素—药物导致PH的机制尚未可知，但认为是由生长因子生物学(例如，5-羟色胺、血小板衍生生长因子)改变导致。