病毒学结课论文
题目：朊病毒的研究进展
学院生命科学学院
学科门类理学
专业生物技术
学号2011445003
姓名侯红霞
指导教师陈川
2014年1月12日
朊病毒的研究进展
侯红霞2011445003 生物技术1班
摘要
朊病毒是一种新型的蛋白感染因子，能侵染动物并在宿主细胞内复制，从而引发哺乳动物传染性海绵状脑病，如羊瘙痒病、疯牛病、库鲁病等。该毒体被摄入后破坏脑组织结构，最终导致患者死亡，目前不可医治。本文主要叙述了朊病毒的发现，特征，治病机制等，并对朊病毒研究的意义进行了阐述。
关键字：朊病毒发现特征治病机制意义与展望
朊病毒又称朊毒体、蛋白质侵染因子，是一类仅由蛋白质构成的感染性物质，不含核酸，可自我复制的一类病毒，被归类为亚病毒因子。朊病毒是已发现病毒中最小的病毒，并且对一些物理、化学因素有很强的抵抗力，不受干扰素干扰，因此朊病毒的研究与治疗是一件很困难的事。到目前为止都没有研究出彻底治疗朊病毒的有效方法，只能采取一些预防措施。
一朊病毒的发现
1730年，在欧洲某些地区的羊群中出现一种疾病，被传染的病羊身体运动平衡性失调，最终瘫痪、死亡。由于病羊不停地在栅栏和墙上摩擦挠痒，因此得名“羊瘙痒病”。20世纪后羊瘙痒病仍然在英国和法国的某些农场中流行蔓延，但是人们对其发病机理毫不了解，无可适从[1]。1957年，美国国立卫生研究院的盖达塞克在新几内亚地区的库鲁人部落发现了一种被称为“库鲁病”的怪病，表现为协调功能丧失，直至痴呆死亡。盖达塞克实地考察后发现当地人有食死者脑组织的习俗，并在患者脑组织中发现有失去功能的“淀粉样蛋白”，但未发现常见的致病因子。1963年盖达塞克研究小组以大猩猩为模型进行实验研究，发现库鲁病的病原体不具有DNA或RNA特性，可能是蛋白质，而且可以传播感染[2]。盖达塞克在库鲁病流行病学上的重大研究成果使他获得1976年的诺贝尔生理学医学奖。
1972年，盖达塞克之后的另一位美国科学家普鲁塞纳，以仓鼠为动物模型研究羊瘙痒病。他用核酸酶和蛋白酶进一步证实羊瘙痒病的病原体为蛋白质，并将其命名为“朊病毒”，随后又提出了朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”和朊病毒可能的结构[3]。由于蛋白质作为致病因子的观点不符合当时公认的遗传中心法则，因此没有引起人们的重视和认可。几年后，
朊病毒的致病机理得到验证，证实了致病因子就是朊病毒。普鲁塞纳凭借自己超前的科学预测和杰出的工作获得了1997年诺贝尔生理学医学奖。
朊病毒的发现表明蛋白质也可以作为遗传信息的载体，进一步证明了生命遗传信息载体的多样性，使克里克于20世纪中叶提出的从DNA到RNA再传递到蛋白质的生物遗传信息中心法则得到了补充和完善，同时也揭示了羊瘙痒病、疯牛病、库鲁病等系列疾病的发病机制，因此具有划时代的意义。
二朊病毒的特征
2.1 朊病毒的性质
普鲁辛纳经过多年的研究，终于初步搞清了引起瘙痒病的病原体即朊病毒的一些特点。朊病毒具有传染性、致病性、对宿主范围的特异性，其大小只有30~50nm，比已知的最小的常规病毒要小得多。研究发现，朊病毒对物理因素，如紫外线照射、电离辐射、超声波以及80～100℃高温等，均有相当的耐受能力，同时对一些化学试剂与生化试剂，如甲醛、羟胺、核酸酶类等表现出强抗性，能抵抗蛋白酶K的消化[4]。在生物学特性上，朊病毒能造成慢病毒性感染而不表现出免疫原性，不受干扰素的影响。
2.2 朊病毒的结构
正常人和动物细胞中朊蛋白称为PrPc，致病性朊病毒蛋白为PrPsc。PrPc和PrPsc两者是由同一基因PRNP编码的，其氨基酸序列完全一致，两者是异构体，本质差别在于构象上的差异。PrPc的α-螺旋为42％，β-折叠仅为3％，而PrPsc的α-螺旋为30％，β-折叠反而高达43％。PrPsc是由于PrPc的一些α-螺旋变构为β-折叠，三维构象发生变化而产生的，其形成发生在翻译后的加工过程[5]。
三朊病毒的治病机制
朊毒体蛋白PrPsc和神经细胞细胞膜上的蛋白质PrPc有相同的一级结构即氨基酸序列，蛋白质都是糖基化，与膜通过GPI方式相连[6]。它们的不同之处是构象上的区别，而不是共价改变。朊毒体蛋白被吃下去之后不被消化，同时因为他和体内的蛋白质有相同的一级结构，也不会被免疫系统清除，于是积累下来。外来PrPsc循环于血液之中并可通过血脑屏障进入脑内，干扰PrPc的合成与功能，导致朊病毒病的发生,与体内的正常蛋白接触时，会诱导其转化为朊毒体蛋白[7]。PrPsc不能被酶分解，于是在神经中大量积累，在脑部形成斑块，最终导致中枢神经细胞死亡，脑组织被破坏。脑部受破坏的区域不同，发病的症状也不同，如果感染小脑，则会引起运动机能的损害，导致共济失调；如果感染大脑皮层，则会引起语言、
记忆力及行为能力下降等。
普鲁塞纳等人认为朊病毒的增殖是一个指数增长的过程，其复制较合理的解释是一个PrPsc先与一个PrPc结合，形成杂合二聚体，然后PrPsc以自身为模板，将PrPc转变成PrPsc，再释放出两个PrPsc，产生的2个PrPsc又可以去结合2个PrPc，释放出4个PrPsc。这是一个周而复始的循环过程，一旦发生容易引发恶性循环,当PrPsc累积到一定的浓度后就会损害神经元[8]。朊病毒的大量研究实验证实了普鲁塞纳的假说。
现已测定出一些朊病毒的分子结构，发现人与绵羊、牛、鼠等多种动物朊病毒基因具有高度同源性。此外，还发现朊病毒的传播途径为饮食感染、医源性感染、遗传感染等。食用污染的动物组织、使用医源性的角膜移植、脑膜移植、被污染的器械以及家族遗传等都可能感染上致病性朊病毒[9]。
四朊病毒的研究意义与展望
朊病毒的研究有两大重大突破：一方面，它补充了“中心法则”，否定了遗传载体都是核酸的理论，证明了蛋白质也可以是遗传物质的载体。“中心法则”认为DNA复制都是自我复制，蛋白质是靠DNA转录为RNA，再由RNA翻译成为蛋白质，而朊病毒蛋白是直接由蛋白质自我复制，这一发现丰富了生物学相关领域的内容，对病理学、分子生物学、分子病毒学、分子遗传学等学科的发展至关重要，对探索生命起源与生命现象的本质有重要意义；另一方面，人们根据朊病毒的特征已经可以人工合成具有传染性的朊病毒，构建重组朊蛋白对于今后药品开发和朊病毒的新治疗手段有重大意义，为进一步研究朊病毒迈出了宝贵的一步。
从朊病毒被发现到现在为止，科学家们在朊病毒的研究中已经获得了巨大的成就，虽然有很多的突破，但是缺少直接的实验证据，在深入的研究中还有很多的瓶颈问题仍未解决，如：朊病毒感染单位、PrPc和PrPsc的精确结构及其在转变中产生的结构变化、生理机能、防治药物等。因此，朊病毒蛋白因子的本质和朊病毒疾病的发病原因仍然是当今生物学和医学研究中的重要课题，彻底弄清楚其本质和引发疾病的发病原因，将有望成为新的研究领域，有待进行深入探讨。我坚信，我们人类凭借聪慧的大脑一定可以攻克难关，找出解决办法，远离朊病毒的侵扰。
