《端粒酶逆转录酶活性的调节机制》

端粒酶的起源、调控及与肿瘤关系的研究进展潘海乐综述　段德生审校(白求恩医科大学第三临床医学院,吉林长春130021) 【摘要】端粒酶的激活与恶性肿瘤发生发展之间存在着密切的关系。

有效地抑制端粒酶活性有可能导致肿瘤治疗方面的重大突破。

有关端粒酶自身起源及结构的深入研究有助于这一问题的解决。

本文对端粒酶的起源、组分、功能调控研究方面的最新进展进行了综述,并将端粒酶与肿瘤的关系予以总结和展望。

【关键词】　端粒;　端粒酶;　肿瘤中图分类号　R7301231 文献标识码:A 文章编号:100723639(2000)022*******Origin and regulation of telomerase and its correlation with carcinom a P AN Hai 2le ,DUAN De 2sheng.(The third clinical hospital o f Norman Berthune Univer sity o f Medical Science ,Jilin Changchun 130012,China )【Abstract 】:T elomerase ,a ribonucleoprotein enzyme ,is a key com ponent in maintaining the development of malignant tu 2m or andeffective deregulation of the telomerase activity in tom or cells may lead to the final overcoming of malignant tum ors.The latest research results on origin ,structure and regulation to telomerase were introduced in the article and the possible correlation of these discoverys with tum or menioned at the same time.【K ey w ords 】　telomere ;　telomerase ;　tum or第一作者简介:潘海乐(1970年出生),男,主治医师,博士。

端粒（Telomere）是真核细胞染色体末端的特殊结构。

人端粒是由6个碱基重复序列（TTAGGG）和结合蛋白组成。

端粒有重要的生物学功能，可稳定染色体的功能，防止染色体DNA降解、末端融合，保护染色体结构基因DNA，调节正常细胞生长。

正常细胞由于线性DNA复制5'末端消失，随体细胞不断增殖，端粒逐渐缩短，当细胞端粒缩至一定程度，细胞停止分裂，处于静止状态。

故有人称端粒为正常细胞的“分裂钟” (Mistosis clock) ，端粒长短和稳定性决定了细胞寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。

浙江大学孔德华博士介绍，端粒酶（Telomerase）是使端粒延伸的反转录DNA合成酶。

是个由RNA和蛋白质组成的核糖核酸-蛋白复合物。

其RNA组分为模板，蛋白组分具有催化活性，以端粒3'末端为引物，合成端粒重复序列。

端粒酶的活性在真核细胞中可检测到，其功能是合成染色体末端的端粒，使因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿，进而稳定端粒长度。

主要特征是用它自身携带的RNA作模板，以dNTP为原料，通过逆转录催化合成后随链5‘端DNA片段或外加重复单位。

端粒酶在细胞中的主要生物学功能是通过其逆转录酶活性复制和延长端粒DNA来稳定染色体端粒DNA的长度。

近年有关端粒酶与肿瘤关系的研究进展表明，在肿瘤细胞中端粒酶还参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程。

与端粒酶的多重生物学活性相对应，肿瘤细胞中也存在复杂的端粒酶调控网络。

通过蛋白质-蛋白质相互作用在翻译后水平对端粒酶活性及功能进行调控，则是目前研究端粒酶调控机制的热点之一。

端粒的存在是为了维持染色体的稳定。

没有端粒，则末端暴露，易被外切酶水解。

而报道说端粒与生命长短有关，这只是个说法，还没成定论。

端粒不是用DNA聚合酶来合成的，是用端粒酶来合成的。

端粒酶中含有RNA模板，用来合成端粒。

端粒酶（Telomerase），在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。

端粒酶端粒酶的结构目前存在有众多的衰老学说，其中盛行了一种学说，那就是端粒学说。

①端粒是真核生物染色体线性DNA分子末端的结构。

形态学上，染色体DNA末端膨大成粒状，这是因为DNA和它的结合蛋白紧密结合，像两顶帽子那样盖在染色体两端，因而得名。

研究发现，培养的人成纤维细胞随着培养传代次数增加，端粒长度是逐渐缩短的。

而端粒的长度和端粒酶的活性直接相关。

端粒酶（telomerase）是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶，主要成分是RNA和蛋白质，其中还有特异性引物识别位点，可以以自身RNA为模版，合成端粒重复序列并加到染色体末端，以补偿因“末端复制问题”而导致的端粒片段丢失，从而延长细胞寿命甚至使其永生化。

②由于端粒酶可被热、蛋白酶K和RNA酶破坏，因此认为它是由蛋白质和RNA两部分组成的。

人端粒酶RNA组分基因命名为hTR,定位于3号染色体，约有450个碱基的转录本，其中包括11个碱基的模版互补序列，即5·-CUAACCCUAAC,这个模版互补序列刚好每次与1.5个（TTAGGG）互补而特意的合成人染色体DNA的端粒。

通过电穿孔法将hTR反义核酸表达质粒转染Hela细胞并在Hela细胞中表达，结果发现端粒长度明显缩短，Hela细胞分裂增殖受到抑制。

从23~26代开始死亡，说明hTR对于维持端粒酶结构的完整性十分重要。

人端粒酶蛋白成分包括两者：人端粒重复结合因子（hTRF）和人端粒酶逆转录酶（hTERT）。

hTRF又称端粒酶相关蛋白1（TPI），是端粒酶调节亚单位，相对分子质量为300×103，能够与双链端粒性的肿瘤细胞株HT1080的端粒渐进性缩短；相反，hTRF1功能区诱导突变将会引起端粒加长。

因此，hTRF1是端粒生长抑制因子，起负反馈调节作用。

hTERT又称端粒酶相关蛋白2（TP2），是端粒酶结构蛋白，蛋白序列含有48个氨基酸，分子质量为130kD，其编码基因为单拷贝，定位于5p15.33，长度约为40kb。