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多位点序列分型技术及其研究进展_王中强

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[基金项目]　科技重大专项资助课题(2008ZX10004-008,2009ZX0004-315)[作者简介]　王中强,男,主要从事病原检测监测研究;E-mail:ruoshuiwang@163.com[作者单位]　军事医学科学院疾病预防控制所,北京　100071

综　述多位点序列分型技术及其研究进展王中强,邱少富,王　勇,孙岩松,宋宏彬[摘要]　多位点序列分型(multilocussequencetyping,MLST)技术是一种基于核酸序列测定的基因分型方法,该方法选用多个看家基因(housekeepinggene)进行序列分析,通过序列的变化反映菌株之间的进化关系,具有较高的分辨率,可通过网络实现实验室间数据共享及比较,已广泛用于细菌基因分型研究。该文综述了MLST技术的原理、设计方法、结果分析及应用等方面的进展,并与其他分型方法进行了比较。[关键词]　多位点序列分型;基因分型;看家基因[中图分类号]　Q78[文献标志码]　A[文章编号]　1000-5501(2010)01-0076-04

ProgressinresearchonmultilocussequencetypingtechniqueWANGZhong-qiang,QIUShao-fu,WANGYong,SUNYan-song,SONGHong-bin(InstituteofDiseaseControlandPrevention,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100071,China)

[Abstract]　Multilocussequencetyping(MLST)isamoleculargenotypingmethodbasedonnucleotidesequencing.TheprocedureofthismethodcharacterizesisolatesofbacterialspeciesusingtheDNAsequencingofmultiplehousekeepinggenes(usuallyseven).Foreachhousekeepinggene,thedifferentsequencespresentwithinabacterialspeciesareassignedasdistinctalleles.Foreachisolate,theallelesateachofthelocidefinetheallelicprofileorsequencetype(ST).MLSThastheadvantagesofbeingrobust(basedongeneticdata)andelectronicallyportabletogeneratedatathatallowrapidandglobalcomparisonsbetweendifferentlaboratories.Inthispaper,theprinciple,method,dataanalysis,application,advan-tagesandflawsofMLSTareintroduced.[Keywords]　multilocussequencetyping;genotyping;housekeepinggene

随着分子生物学及基因组学的发展,各种分子分型技术广泛用于病原体分型,如质粒DNA图谱分析、核酸探针杂交、脉冲场凝胶电泳技术(pulsed-fieldgelelectrophoresis,PFGE)、随机扩增DNA多态性分析(randomlyamplifiedpoly-morphicDNA,RAPD)、扩增片段长度多态性分析(amplifiedfragmentlengthpolymorphism,AFLP)、PCR-限制性酶切片段长度多态性分析(restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP)、重复序列聚合酶链反应(repetitivesequencebasedPCR,rep-PCR)、多位点序列分型(multilocussequencetyp-ing,MLST)技术等,在病原体流行病学调查监控、鉴定溯源、系统发生分析与传播机制探讨等方面得到了广泛应用,但以上方法的分型性能及其适应性各不相同。受环境选择压力和随机突变的综合作用,细菌基因组呈现出多样性。各种分子分型方法大多建立在基因组DNA序列差异的基础上,并且用不同的手段反映这种差异,如PFGE、RAPD、RFLP等。这些方法一般采用电泳带型图谱作为分型的依据,但图谱的识别需要专门的分析软件,而且研究结果在不同的实验室之间难以相互比对及共享[1],因而研

究者将目光转向了研究DNA序列本身的差异。全基因组序列测定可充分反映细菌基因组多态性,但对大量菌株进行研究时,全基因组测序显然不现实。而MLST技术则对细菌多个看家基因进行序列分析,在实验过程的可操作性及实验结果的可靠性之间取得了平衡,而且该方法简便快速,重复性强,分辨率较高,所得数据标准,可通过互联网实现实验室间数据共享及比较[2]。

1　多位点序列分型的原理MLST是由Maiden等研究设计,最初用于研究自然变异的革兰阴性脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitides),后被应用于其他病原菌、环境菌和真核生物的研究。该方法是在多位点酶凝胶电泳(MLEE)的基础上改进而来[3]。MLEE属于

表型分型技术,通过生物个体间多位点酶的差异来反映其遗传基础的差异。如同一种酶在不同的位置出现2条带,则反映存在不同结构的2种酶蛋白,即存在同一基因的两个等位

76　军事医学科学院院刊　2010年2月第34卷第1期　BullAcadMilMedSci,Vol34,No1,Feb,2010　基因,通过对多个酶基因位点的综合分析,就可获得病原菌的基因型。MLEE存在一个明显的缺点,即特殊位点的碱基序列不能直接通过分析这个位点的表达产物而推断。因为2个不同基因序列可以表达具有相同迁移率的2种蛋白质,它们将会在MLEE中被检测为同1条带。而MLST技术,并不分析基因的表达产物,而是分析基因的核苷酸序列。1个基因突变后形成不同的核苷酸序列,被认定为这个基因的等位基因。MLST技术所选择的位点序列通常位于看家基因内部,长度约500bp。选择看家基因是由于在待测菌株中,它们通常肯定存在,并有足够的变异度来适合在这些位点产生变异的等位基因的存在[4]。看家基因几乎都存在保守性,但不同种或菌株间又存在差异(变异性)。通过核酸序列测定可直接反映某个看家基因的变异性。选择分散于基因组内多个位点大大增加了其区分能力,而且能够建立起密切相关菌株的进化途径。MLST技术针对看家基因设计引物对其进行PCR扩增和测序,得出每个菌株各个位点的等位基因数目,然后进行等位基因图谱(allelicprofile)或序列类型(se-quencetypes,STs)鉴定,再根据等位基因图谱使用配对差异矩阵(matrixpair-wisedifferences)等方法构建系统树图进行聚类分析[5]。2　多位点序列分型设计方法设计一个新的MLST分型方法需满足三个要素:选择经过初步筛选的菌株,选择具有独特特征的基因位点及设计用于基因扩增和序列测定的引物。在现有分型信息或流行病学数据的基础上收集细菌样本。样本应尽量多(约100株),如果高通量测序是在96孔微滴度板进行,选取95株即可,以确保尽量多的菌株发生变异,并且能够反映出每个检测位点出现的变异程度。此外,收集的菌株最好具有代表性,不仅仅由一个亚型组成[6]。两侧由功能相似的基因构成的看家基因是MLST的最佳选择,全基因序列的利用极大地促进了基因位点的选择确定。决定MLST等位基因的核苷酸数量需要以技术和财力为前提,主要是由每个方向上的一次测序扩增反应决定的核苷酸序列的长度[5]。在1996年第一次采用MLST技术时,使用全自动核苷酸测序仪测序的序列约为450bp。虽然使用目前常规方法可以获取更长的序列,但是研究证明450bp左右的看家基因最合适[7]。比较合理的做法是测试的候选基因要多于MLST最终确定使用的位点基因。根据一个候选看家基因在基因表达中所应具有的功能来进行选择,由于看家基因可能发生意想不到的重组或缺失,从而被证明是不合适的[8]。如果选择很少位点进行测定便增加了由于等位基因联合作用而造成混淆的概率。选择位点数量的增加可以提高分辨率,但是出于流行病学的目的,当选择的位点达到一定的数目,便只会增加人力、物力的消耗,而不能够获取更多的信息。此可采取进一步的解决方法,通过补充MLST指标中一个具有更多变异的位点(如抗原编码基因)来实现[5]。最初的脑膜炎奈瑟球菌MLST使用了开始验证的11个位点中的6个,后来增加的一个位点(fumC)以提高流行病学的鉴定质量。加之包含了抗原基因,提供了更高水平的流行病学分型。后来多数的MLST方案均采用了与之相同的位点数[6]。

一个MLST方案的提出需要做诸如设计扩增引物和测序等大量工作。建议最好采用嵌套的方式,即大于最终序列所需的DNA片段优先扩增。这些片段的核酸序列使用内部不同的引物来扩增。这种引物通常能扩增出高质量的核酸序列,并且排除了扩增产物不合理序列测定的可能性[9]。因

此,不严格的PCR条件可以在扩增阶段使用,这是高度变异菌株的一个优势,在高度变异菌株中多态性可以发生在被选为引物的基因序列中。此外,嵌套的方式进一步增加了灵敏度,使得不易用作菌株培养的临床标本中所携带的菌株的STs得以确定[10]。扩增反应条件的优化和序列测定是一项重要的工作,应加以重视。设计一个临时的MLST方案不难,但设计的方案要作为临床实验室的常规方法使用相对要困难很多。

3　多位点序列分型结果分析建立MLST技术的目的是提供一种方便、准确和高分辨率的分型方法,通过互联网传递菌株的遗传信息。测序后经过组装分析确认的序列可以通过互联网上传到国际核酸序列数据库GenBank比对服务器进行BLAST比对验证,也可以在MLST数据库中进行比对。用户将序列在线提交到MLST分析网络服务器(www.mlst.net),便可得到它的等位基因编号,所有等位基因的编号组成细菌最终的序列型(ST)。当用户提交一个数据库中不存在的等位基因序列时,数据库管理员会在检查无误之后编排新的等位基因编号[6]。MLST以等位基因编号和ST编号为基本分析单位,

使用START(sequencetypeanalysisandrecombinationaltests)和eBURST(enhancedbaseduponrelatedsequencetypes)软件对序列进行分析。eBURST分析可以清晰地显示不同ST型之间的紧密关系,用START作图也能够清楚地显示不同ST型在聚类分析中,被分为几个不同的分支[11～13]。

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植物戊糖磷酸途径及其两个关键酶的研究进展

植物戊糖磷酸途径及其两个关键酶的研究进展

植物学通报 2004, 21 (2): 139￣145Chinese Bulletin of Botany植物戊糖磷酸途径及其两个关键酶的研究进展①黄 骥 王建飞 张红生②（南京农业大学作物遗传与种质创新国家重点实验室南京210095）摘要戊糖磷酸途径是植物体中糖代谢的重要途径，主要生理功能是产生供还原性生物合成需要的NADPH，可供核酸代谢的磷酸戊糖以及一些中间产物可参与氨基酸合成和脂肪酸合成等。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶是戊糖磷酸途径的两个关键酶，广泛的分布于高等植物的胞质和质体中。

本文综述了植物戊糖磷酸途径及其两个关键酶的分子生物学的研究进展，讨论了该途径在植物生长发育和环境胁迫应答中的作用。

关键词戊糖磷酸途径，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶Advances on Plant Pentose Phosphate Pathwayand Its Key EnzymesHUANG Ji WANG Jian-Fei ZHANG Hong-Sheng②(National Key Laboratory of Crop Genetics & Germplasm Enhancement,Nanjing Agricultural University, Nanjing210095)Abstract The pentose phosphate pathway in plant is a very important metabolic pathway which supplies the major sources of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) and the ribulose 5-phosphate, ribose 5-phosphate and erythrose 5-phosphate involved in synthesis of nucleotides, aromatic amino acids and fatty acids in non-photosynthetic tissues. This paper mainly reviews the advances of research on plant pentose phosphate pathway and its key enzymes: glu-cose-6-phosphate dehydrogenase and 6-phosphogluconate dehydrogenase. Its possible functions involved in plant development or responding to environmental stresses are discussed.Key words Pentose phosphate pathway, Glucose-6-phosphate dehydrogenase, 6-phosphogluc-onate dehydrogenase戊糖磷酸途径（pentose phosphate pathway, PPP）是植物体中糖代谢的重要途径，其主要生理功能是产生供还原性生物合成需要的NADPH以及可供核酸代谢的磷酸戊糖，一些中间产物则可参与氨基酸合成和脂肪酸合成等。

法医学分子分析技术的进展与应用

法医学分子分析技术的进展与应用

法医学分子分析技术的进展与应用随着科技的不断发展，法医学分子分析技术也在不断进步。

分子分析技术是在核酸、蛋白质等分子水平上进行的研究和分析，以便更快速、准确地分析样本中的生物信息和数据。

在犯罪侦查、鉴定死因等方面，法医学分子分析技术起着不可或缺的作用。

下文将对法医学分子分析技术的进展与应用进行探讨。

DNA鉴定技术DNA鉴定技术是法医学分子分析中最常见的技术之一。

该技术主要通过提取被检测者的DNA样本，并进行PCR扩增和DNA序列分析，最终确定被检测者的DNA信息。

DNA鉴定技术可以在极短时间内准确地判断被检测者的亲缘关系，比如确认是否为疑犯、亲属、父母等。

此外，DNA鉴定技术还可以为未知身份者提供身份证明，为刑侦处理带来了极大帮助。

但是在实践中，DNA鉴定技术也存在一些问题。

首先是样本收集问题，部分个体可能无法提供足够的可靠DNA样本。

其次，鉴定过程有可能被其他因素影响，如掺杂、DNA降解等问题。

为了克服这些问题，提高DNA鉴定技术的准确性和可信度，相关领域的研究者们正在不断探索新的方法和理论。

蛋白质水平分析除了DNA鉴定技术，蛋白质水平分析也成为了法医学分子分析技术的研究热点。

蛋白质是构成生物体的基本分子，通过分析蛋白质信息可以了解生物体在疾病发生、药物治疗和环境改变等情况下的反应和适应。

近年来，越来越多的研究者们使用蛋白质水平分析技术来研究不同条件下一系列蛋白质变化的情况，以便对各种事件进行分析和研究。

例如，在尸检中可以使用蛋白质分析技术研究死亡原因，了解死者在死亡前的情况。

同时，蛋白质水平分析也可以用于鉴定生物标本的物种来源和鉴别不同生物之间的亲缘关系。

这种方法可以减少一些DNA鉴定无法解决的问题，但仍然需要更多的实践和验证。

新兴技术发展除了DNA和蛋白质水平分析技术，其他新兴技术也在不断涌现。

例如，全基因测序技术可以高速测序整个基因组，使鉴别个体和身份的准确性提高到了一个新的水平。

此外，人工智能技术也被引入到法医学分子分析中，例如通过学习大量数据，计算机可以识别特定人群的基因和蛋白质表达特征，并推断出不同人群的疾病风险和遗传基础。

InDel标记的研究和应用进展

InDel标记的研究和应用进展

生物多样性 2016, 24 (2): 237–243 doi: 10.17520/biods.2015205 Biodiversity Science http: //・综述・InDel标记的研究和应用进展杨洁赫佳王丹碧施恩杨文宇耿其芳王中生*(南京大学生命科学学院, 南京 210023)摘要: InDel是指在近缘种或同一物种不同个体之间基因组同一位点的序列发生不同大小核苷酸片段的插入或缺失(insertion-deletion), 是同源序列比对产生空位(gap)的现象。

InDel在基因组中分布广泛、密度大、数目众多。

InDel 多态性分子标记是基于插入/缺失位点两侧的序列设计特异引物进行PCR扩增的标记, 其本质仍属于长度多态性标记, 可利用便捷的电泳平台进行分型。

InDel标记准确性高、稳定性好, 避免了由于特异性和复杂性导致的后续分析模糊。

此外, InDel标记能扩增混合DNA样品和高度降解的微量DNA样品, 并进行有效分型。

InDel标记目前已开始应用于动植物群体遗传分析、分子辅助育种以及人类法医遗传学、医学诊断等领域。

随着位于功能基因上InDel 标记的开发, 结合染色体步移和基因精细定位, 可将这些标记应用于相关物种经济性状的功能基因的筛选, 有利于优良基因的进一步开发和利用。

关键词:分子标记; InDel; SNP; SSRProgress in research and application of InDel markersJie Yang, Jia He, Danbi Wang, En Shi, Wenyu Yang, Qifang Geng, Zhongsheng Wang*School of Life Sciences, Nanjing University, Nanjing 210023Abstract: InDel indicates insertions or deletions (insertion-deletion) of nucleotide fragments of different siz-es at the same site in the genome sequence between the same or closely related species and is a gap in se-quence derived from alignment of the homologous sequence. InDel is widely distributed across the genome and occurs in a high density and large numbers in a genome. The InDel polymorphic molecular marker is a PCR-amplified marker that is based on specific primers designed from both sides of the site of sequence of insertion / deletion. It is essentially a length polymorphic marker still, and one can use the convenient elec-trophoresis platform for genotyping. InDel molecular markers have the advantage of high accuracy and good stability, which help to avoid confusion in subsequent analysis due to marker specificity and complexity, as is often seen in other length polymorphic markers. Furthermore, mixed or highly degraded DNA samples can be successfully amplified with InDel markers, and effectively typed. Because of its abundance, convenient typing platform and other advantages, InDel molecular markers have been applied to genetic analyses of an-imal and plant populations, molecular assisted crops and farmed animal breeding, human forensic genetics, medical diagnostics and other research areas. The development of the InDel molecular marker located on functional genes, combined with chromosome walking and fine gene mapping, has enabled the application of these molecular markers in the screening of genes related to important economic traits, which is conducive to the further development and utilization of these valuable genes. In this review, on the basis of an overview of the InDel marker development and applications, we discuss some of the technical limitations of the develop-ment and limited efficiency of genetic analysis, as well as potential future applications in the fine mapping and genetic structure of large numbers of individuals.Key words: molecular marker; InDel; SNP; SSR插入/缺失(insertion-deletion, InDel)是指在近缘种或同一物种不同个体之间基因组同一位点的序——————————————————收稿日期: 2015-07-15; 接受日期: 2015-12-17基金项目: 国家自然科学基金(31100270)∗通讯作者Author for correspondence. E-mail: wangzs@238 生物多样性 Biodiversity Science第24卷列发生了不同大小核苷酸片段的插入或缺失, 即一个序列上某一位点相比同源的另一个序列插入或缺失了一个或多个碱基(Weber et al, 2002)。

HOXC8基因生物学功能研究进展

HOXC8基因生物学功能研究进展

㊀山东农业科学㊀２０２２ꎬ５４(１２):１５０~１５６ＳｈａｎｄｏｎｇＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ㊀ＤＯＩ:１０.１４０８３/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１－４９４２.２０２２.１２.０２３收稿日期:２０２２－０３－０６基金项目:国家自然科学基金项目(３１６７１２８７)ꎻ山东省自然科学基金面上项目(ＺＲ２０２０ＭＣ１６８)作者简介:史晓渊(１９９８ )ꎬ男ꎬ河北沧州人ꎬ在读硕士研究生ꎬ研究方向:动物遗传育种ꎮＥ－ｍａｉｌ:ｘｉａｏｙｕａｎｓ２０２１＠１６３.ｃｏｍ通信作者:王长法(１９６７ )ꎬ男ꎬ江苏宿迁人ꎬ博士ꎬ研究员ꎬ主要从事动物遗传育种研究ꎮＥ－ｍａｉｌ:ｗａｎｇｃｆ１９６７＠１６３.ｃｏｍＨＯＸＣ８基因生物学功能研究进展史晓渊ꎬ王天琦ꎬ刘紫雯ꎬ任薇ꎬ王鑫瑞ꎬ黄炳舰ꎬ李玉华ꎬ王长法(聊城大学农学与农业工程学院/毛驴高效繁育与生态饲养研究院ꎬ山东聊城㊀２５２０００)㊀㊀摘要:同源盒基因Ｃ８(ｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅＣ８ꎬＨＯＸＣ８)为同源异型盒基因(ｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅｓꎬＨＯＸ)家族成员之一ꎬ是一类在进化上高度保守的转录因子ꎬ在家畜及人类等脊椎动物中普遍存在ꎮＨＯＸＣ８基因作为转录因子可与靶基因位点发生特异性结合ꎬ激活或抑制相关基因转录ꎬ从而参与调控生物体的多项发育过程ꎮ本文结合生物信息学对ＨＯＸＣ８基因进行了同源性分析ꎬ发现其在各哺乳动物之间保守性高ꎬ但与鱼类差异较大ꎻ并对ＨＯＸＣ８基因在调节生物体发育过程中骨骼分化㊁脊椎变异㊁脂肪形成㊁运动神经发育㊁癌症发生及毛囊发育等主要生物学功能进行综述ꎬ以期为后续ＨＯＸＣ８基因功能的深入研究提供参考ꎮ关键词:ＨＯＸＣ８基因ꎻ转录因子ꎻ生物学功能中图分类号:Ｑ７８９㊀㊀文献标识号:Ａ㊀㊀文章编号:１００１－４９４２(２０２２)１２－０１５０－０７ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＨＯＸＣ８ＧｅｎｅＳｈｉＸｉａｏｙｕａｎꎬＷａｎｇＴｉａｎｑｉꎬＬｉｕＺｉｗｅｎꎬＲｅｎＷｅｉꎬＷａｎｇＸｉｎｒｕｉꎬＨｕａｎｇＢｉｎｇｊｉａｎꎬＬｉＹｕｈｕａꎬＷａｎｇＣｈａｎｇｆａ(ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｇｒｏｎｏｍｙａｎｄＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＬｉａｏｃｈｅｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ/ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＥｆｆｉｃｉｅｎｔＢｒｅｅｄｉｎｇａｎｄＥｃｏｌｏｇｉｃａｌＦｅｅｄｉｎｇｏｆＤｏｎｋｅｙｓꎬＬｉａｏｃｈｅｎｇ２５２０００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ㊀ＴｈｅｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅＣ８(ＨＯＸＣ８)ꎬａｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅｓ(ＨＯＸ)ｆａｍｉｌｙꎬｉｓａｎｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｈｉｇｈｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｉｓｃｏｍｍｏｎｌｙｆｏｕｎｄｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓｓｕｃｈａｓｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｉｍａｌｓａｎｄｈｕｍａｎｓ.ＴｈｅＨＯＸＣ８ｇｅｎｅａｃｔｓａｓａｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｃａｎｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｂｉｎｄｔｏｔａｒｇｅｔｌｏｃｉｔｏａｃｔｉ￣ｖａｔｅｏｒｒｅｐｒｅｓｓｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎꎬｔｈｅｒｅｂｙｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｔｈｅｏｒｇａｎｉｓｍ.ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｗｅａｎａｌｙｚｅｄｔｈｅｈｏｍｏｌｏｇｙｏｆＨＯＸＣ８ｇｅｎｅｗｉｔｈｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓꎬａｎｄｆｏｕｎｄｔｈａｔｉｔｗａｓｈｉｇｈｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄａｍｏｎｇｍａｍｍａｌｓꎬｂｕｔｗａｓｑｕｉｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｆｉｓｈ.ＷｅａｌｓｏｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｍａｉｎｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＨＯＸＣ８ｇｅｎｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬｖｅｒｔｅｂｒａｌｖａｒｉａｔｉｏｎꎬａｄｉｐｏｇｅｎｅ￣ｓｉｓꎬｍｏｔｏｒｎｅｒｖｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｃａｎｃｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｕｒｉｎｇｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｒ￣ｇａｎｉｓｍｓꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆＨＯＸＣ８ｇｅｎｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀ＨＯＸＣ８ｇｅｎｅꎻＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒꎻＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ㊀㊀同源异型盒基因(ｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅｓꎬＨＯＸ)家族庞大且丰富ꎬ可分为ＨＯＸＡ㊁ＨＯＸＢ㊁ＨＯＸＣ㊁ＨＯＸＤ四个簇ꎬ分别位于７㊁１７㊁１２㊁２号染色体上ꎬ根据簇间基因序列的相似性及基因在染色体上的位置又可分为１３组[１]ꎮ同源盒基因Ｃ８(ｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅＣ８ꎬＨＯＸＣ８)是一类在进化上高度保守的转录因子ꎬ在家畜及人类等脊椎动物中普遍存在ꎮ近年来随着对ＨＯＸ基因的深入研究ꎬ发现ＨＯＸＣ８基因对家畜及人类的发育过程均具有重要影响ꎮＨＯＸＣ８不仅参与胚胎器官的发育ꎬ还在生物体多个系统的生长发育中起着调控作用ꎬ是生物个体发育过程中的主要调控基因之一ꎮ本文综述了ＨＯＸＣ８基因在生物个体发育及疾病发生等方面的功能ꎬ以期为ＨＯＸＣ８基因功能的深入挖掘提供一定的理论支撑ꎮ１㊀ＨＯＸ基因概述同源异型盒基因(ｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅｓꎬＨＯＸ)是含有同源框基因的统称ꎬ即均含有一段１８０ｂｐ高度保守的ＤＮＡ序列的基因[２]ꎮＨＯＸ广泛存在于生物体内ꎬ不仅参与胚胎器官的发育ꎬ而且在生命体多个系统的生长发育中起着调控作用ꎬ是细胞增殖和分化的主要调控基因之一ꎬ主要通过其编码的蛋白调控下游的靶基因表达来实现ꎮ对于ＨＯＸ基因的研究ꎬ最早可追溯至１８９４年ꎬＢａｔｅｓｏｎ在自然界多种生物体中发现了同源异型突变体的存在ꎬ即生物体在发育过程中的非正常转变ꎮ这些转变通常是身体的某一部位发育成相似或相关的身体的另一部分ꎬ从此揭开了同源异型盒基因的研究序幕[３]ꎮ随后在果蝇中发现了ＢＸ－Ｃ和ＡＮＴ－Ｃ两个同源基因ꎮＬｅｗｉｓ[４]猜测ＨＯＸ基因极可能是由一个相同的古老祖先基因通过复制和分化而成ꎬ并推断ＢＸ－Ｃ和ＡＮＴ－Ｃ两个基因中可能存在与之相关的基因结构ꎮＭｃＧｉｎｎｉｓ[５]㊁Ｌａｕｇｈｏｎ[６]等通过研究证实了Ｌｅｗｉｓ的猜想ꎬ发现在ＢＸ－Ｃ中的Ｕｂｘ和ＡＮＴ－Ｃ中的Ａｎｔｐ的ＤＮＡ序列中均含有一段１８０ｂｐ的基因片段ꎬ并将这一基因片段命名为Ｈｏｍｅｏｂｏｘ(同源异型盒)ꎮＨＯＸ基因可编码６０个氨基酸ꎬ其构成的多肽区域称为同源结构域(ｈｏｍｅｏｄｏｍａｉｎꎬＨＤ)ꎮＨＤ呈类球形折叠ꎬ其螺旋－转角－螺旋结构可与ＤＮＡ特异结合ꎬ识别以５ᶄ－ＴＡＡＴ－３ᶄ为核心的１０~１２ｂｐ的ＤＮＡ序列ꎬＮ－末端臂与ＤＮＡ小沟的接触可起稳定结合的作用[７]ꎮＨＤ与ＤＮＡ结合并作为转录调控因子调节靶基因的表达ꎬ不同的ＨＤ与ＤＮＡ序列的亲和性不同ꎬ这种差异与同源异型盒基因产物和靶基因间的选择性相互作用有关ꎮＨＯＸ基因在进化上高度保守ꎬ从低等生物到哺乳动物再到人类都存在ＨＯＸ家族基因ꎮＨＯＸ基因之间存在ＤＮＡ序列相似性ꎬ其同源结构域相似性达７０％~８０％ꎬ通常存在于蛋白质的Ｃ端ꎬ参与基因的表达调控ꎮ在胚胎发育期ꎬＨＯＸ基因在基因簇中的表达按照染色体中３ᶄң５ᶄ端以时间先后顺序逐个启动ꎬ在特定的空间位置依次表达或沉默ꎬ具有严格的时空性[８]ꎮ同时ꎬ在同一表达区域同一染色体上靠近５ᶄ端的基因比其前部的基因在表达上具有功能上的优势ꎬ呈现出明显的后部优势[８]ꎮＨＯＸ基因在一定程度上具有功能补偿效应ꎬ即ＨＯＸ基因可以部分或完全替代被影响的其它ＨＯＸ基因的功能[９]ꎮＨＯＸ基因表达还具有明显的剂量效应ꎬ等位基因突变越多ꎬ表现型变异越严重[１０]ꎮ每个ＨＯＸ基因在胚胎发育的过程中都有各自的作用范围ꎬ一定区域内的ＨＯＸ基因的表达与特定的体节形成相关[１１]ꎮ２㊀ＨＯＸＣ８基因同源性分析在ＮＣＢＩ中分别检索猪㊁马㊁小鼠㊁牛㊁山羊㊁驴㊁人和斑马鱼的ＨＯＸＣ８基因参考序列(表１)ꎬ其中驴的基因序列使用聊城毛驴高效繁育与生态饲养研究院前期全基因组测序结果[１２]ꎮ比较发现ＨＯＸＣ８基因在人㊁猪㊁马㊁驴㊁小鼠㊁牛和山羊等动物中均具有２个编码区ꎬ编码区长度分别为４３６ｂｐ和２９３ｂｐꎻ其在斑马鱼中也具有两个编码区ꎬ编码区长度分别为４３６ｂｐ和３１７ｂｐꎬ与其他动物存在差异ꎮ与人㊁猪㊁马㊁驴㊁牛和山羊不同ꎬ小鼠的ＨＯＸＣ８基因有３个外显子ꎬ２个转录本ꎬ全长３７３７ｂｐꎻ其他动物ＨＯＸＣ８基因均具有２个外显子和１个转录本ꎮ与上述几种动物相比ꎬ驴ＨＯＸＣ８基因最长ꎬ为３８９１ｂｐꎮ利用ＤＮＡＳｔａｒ软件中ＣｌｕｓｔｅｒＷＭｅｔｈｏｄ对得到的驴ＨＯＸＣ８序列与ＧｅｎＢａｎｋ中其他物种的该基因序列进行比较分析(图１)ꎬ发现驴与马㊁猪㊁牛㊁山羊㊁人和小鼠的同源性均非常高ꎬ可达８０％以上ꎬ但与斑马鱼的同源性较低ꎬ只有４７.４％ꎮ进一步比较分析驴ＨＯＸＣ８基因核苷酸序列结构及编码区氨基酸序列(图２)ꎬ发现虽然该基因在各物种中的全长以及所在染色体不同ꎬ但ＨＯＸＣ８基因在人㊁猪㊁马㊁驴㊁小鼠㊁牛和山羊中都编码２４２个氨基酸ꎬ其中猪㊁马㊁小鼠㊁牛㊁山羊和驴的编码区氨基酸序列相似性为１００％(图３)ꎮ综上所述ꎬＨＯＸ基因在物种的进化中比较保守ꎬ各哺乳动物之间ＨＯＸＣ８基因保守性高ꎬ但是与鱼类之间差异较大ꎮ１５１㊀第１２期㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀史晓渊ꎬ等:ＨＯＸＣ８基因生物学功能研究进展㊀㊀表１㊀部分物种ＨＯＸＣ８基因参考序列信息物种ＧｅｎＢａｎｋ登录号染色体位置外显子数(个)转录本数(个)全长(ｂｐ)编码区长度(ｂｐ)猪(Ｓｕｓｓｃｒｏｆａ)ＮＣ＿０１０４４７.５５２１３６１１４３６ꎻ２９３马(Ｅｑｕｕｓｃａｂａｌｌｕｓ)ＮＣ＿００９１４９.３６２１３５４０４３６ꎻ２９３小鼠(Ｍｕｓｍｕｓｃｕｌｕｓ)ＮＣ＿００００８１.７１５３２３７３７４３６ꎻ２９３牛(Ｂｏｓｔａｕｒｕｓ)ＮＣ＿０３７３３２.１５２１３５９３４３６ꎻ２９３山羊(Ｃａｐｒａｈｉｒｃｕｓ)ＮＣ＿０３０８１２.１５２１３６４６４３６ꎻ２９３驴(Ｅｑｕｕｓａｓｉｎｕｓ)ＮＣ＿０５２１９８.１２２２１３８９１４３６ꎻ２９３人(Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ)ＮＣ＿００００１２.１２１２２１３７８５４３６ꎻ２９３斑马鱼(Ｄａｎｉｏｒｅｒｉｏ)ＮＣ＿００７１３４.７２３２１３５５９４３６ꎻ３１７图１㊀不同物种ＨＯＸＣ８基因核苷酸序列相似性分析图２㊀ＨＯＸＣ８基因核苷酸序列结构及编码区氨基酸序列２５１山东农业科学㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第５４卷㊀图３㊀不同物种ＨＯＸＣ８基因氨基酸序列相似性分析３㊀ＨＯＸＣ８基因生物学功能研究３.１㊀ＨＯＸＣ８基因对骨骼分化的影响ＨＯＸ基因已被证明是建立轴向骨骼形态的关键调节因子[１３]ꎬ也是发育过程中骨骼正确构型所必需的[１４－１６]ꎮ通过对转基因小鼠进行ＨＯＸＣ８基因缺失分析ꎬ发现大约２００ｂｐＤＮＡ片段的增强子决定了ＨＯＸＣ８基因的早期表达[１７]ꎮ还有研究表明ꎬＨＯＸＣ８基因在胚胎发育过程中对骨骼形态形成㊁造血及软骨分化至关重要[１８]ꎮ在软骨发育过程中ꎬＨＯＸＣ８过表达的转基因小鼠表现出严重的软骨发育缺损ꎬ主要发生在肋骨和脊柱ꎬ即软骨生理不稳定ꎬ成熟减慢ꎬ未成熟软骨细胞堆积至肥大ꎬ缺损的严重程度取决于转基因剂量[１９]ꎮ由于转基因小鼠的肋骨软骨仍然脆弱ꎬ不足以支撑胸腔结构ꎬ导致出生后不久肺功能衰竭和死亡[２０]ꎮ而ＨＯＸＣ８基因敲除小鼠则表现为前肢神经肌肉缺陷及胸腔肋骨㊁椎骨缺陷[２１]ꎮ由此可见ꎬＨＯＸＣ８基因是软骨细胞增殖和成熟的重要调节因子ꎮ在成骨分化过程中ꎬＨＯＸＣ８基因初期低表达ꎬ中期上调(高表达)ꎬ晚期表达量显著下降[２２]ꎮＨＯＸＣ８基因在参与骨形态发生蛋白２(ＢＭＰ２)诱导的成骨分化过程中ꎬ可抑制转基因小鼠股骨和胫骨骨组织中胶原蛋白㊁骨桥蛋白和骨唾液蛋白的ｍＲＮＡ表达水平[２３]ꎮＨＯＸＣ８基因还可与Ｓｍａｄｓ蛋白直接作用ꎬ诱导成骨细胞分化[２４]ꎮ同时有研究表明ꎬＢＭＰ/Ｓｍａｄ信号可诱导ＨＯＸＣ８基因调控骨桥蛋白和骨保护素蛋白的表达[２５]ꎮ３.２㊀ＨＯＸＣ８基因对脊椎变异的影响大量试验表明ꎬＨＯＸ基因是调控脊椎动物和哺乳动物体轴骨发育的主要调节基因ꎬＨＯＸ基因的突变可导致动物脊椎不同位置椎骨形态与数量的变异[２６ꎬ２７]ꎮ基因敲除试验表明ꎬ小鼠的ＨＯＸＣ８基因突变可使胸椎增加一枚ꎬ肋骨多生一对[２８ꎬ２９]ꎬ说明ＨＯＸＣ８基因确实参与了胸椎数量的调控ꎮ部分研究证实ＨＯＸＣ８并非单一基因影响脊椎发育过程ꎬ很有可能是结合其它基因或者调控元件来影响脊椎的发育过程[３０]ꎮＨＯＸＣ８基因还可影响家畜的脊椎变异ꎬ从而改变家畜的生产性能ꎬ增加家畜的产肉和产皮性能等ꎬ提升养殖的经济效益ꎮ随着生物技术的不断发展ꎬ全基因组关联分析(Ｇｅｎｏｍｅ－ＷｉｄｅＡｓｓｏ￣ｃｉａｔｉｏｎＳｔｕｄｙꎬＧＷＡＳ)㊁相关数量性状位点(Ｑｕａｎｔｉ￣ｔａｔｉｖｅＴｒａｉｔＬｏｃｕｓꎬＱＴＬ)定位和定性分析等新兴技术的出现ꎬ现已将ＨＯＸＣ８基因定位为猪多脊椎变异候选基因[３１]ꎮ赵静[３２]㊁陈琦[３３]等研究发现蒙古羊ＨＯＸＣ８基因ｅｘｏｎ－１甲基化ＣｐＧ的数量和密度影响ＨＯＸＣ８基因的表达ꎬ并且调控胸椎的发育ꎬ表明ＨＯＸＣ８基因与蒙古羊多脊椎数变异性状存在相关性ꎮ在乌珠穆沁羊群体同样显示出ＨＯＸＣ８基因的表达可引起多脊椎变异的出现[３４]ꎮ３.３㊀ＨＯＸＣ８基因对脂肪形成的影响ＨＯＸＣ８基因在不同脂肪组织中差异表达ꎬ并在脂肪分化和脂质沉淀中发挥着重要作用[３５ꎬ３６]ꎮ对绵羊前体脂肪细胞分化的研究发现ꎬＨＯＸＣ８基因ｍＲＮＡ的表达量在绵羊前体脂肪细胞分化前３５１㊀第１２期㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀史晓渊ꎬ等:ＨＯＸＣ８基因生物学功能研究进展极显著高于分化后ꎬ说明ＨＯＸＣ８基因在前体脂肪细胞分化前发挥作用ꎮ但在分化过程中ꎬ虽然ＨＯＸＣ８基因启动子区甲基化和第一外显子区甲基化都表现为较低水平ꎬ但第一外显子区甲基化水平都极显著高于启动子区ꎬ说明绵羊前体脂肪细胞的分化不受ＨＯＸＣ８基因启动子区甲基化的调控ꎬ而受第一外显子区甲基化水平调控ꎬ且在分化过程中ꎬＨＯＸＣ８在转录水平的表达受第一外显子区甲基化的正调控[３７]ꎮＨＯＸＣ８基因在人脂肪源性干细胞(ａｄｉｐｏｓｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＡＤＳＣｓ)中表达强烈ꎬ但仅在脂肪生成过程中表达下调ꎬ在成熟脂肪细胞中表达几乎消失ꎮ研究发现靶向ＨＯＸＣ８的ｍｉＲ￣１９６ａ在ＡＤＳＣ中随着脂肪生成而上调ꎬｍｉＲ￣１９６ａ的上调可抑制ＨＯＸＣ８的表达ꎬ并促进了ＡＤＳＣｓ中的脂肪生成ꎮ故ＨＯＸＣ８基因可作为ＡＤＳＣｓ中脂肪生成的抑制剂ꎬ其表达可能受ｍｉＲ－１９６ａ微调[３８]ꎮ３.４㊀ＨＯＸＣ８基因对神经发育的影响ＨＯＸ基因对于生物体神经发育具有重要影响ꎮ研究发现ꎬ小鼠ＨＯＸＣ８基因在神经系统的多阶段表现为沿体轴骨骼方向上的双向表达模式ꎮ小鼠胚胎发育早期ＨＯＸＣ８基因转录物主要分布在后神经管和后中胚层ꎬ随着发育进行ＨＯＸＣ８基因的表达沿腹背侧方向分布递减ꎬ而且在头尾侧方向表达也递减[３９]ꎮ研究显示ＨＯＸＣ８基因的靶向破坏会导致肢体运动轴突连接的异常ꎬＨＯＸＣ８基因突变会导致小鼠运动神经异常ꎬ造成先天性前爪缺陷[４０]ꎮ在小鼠胚胎发育早期ꎬＨＯＸＣ８基因在肱动脉脊髓运动神经元中持续表达ꎬ若在肱动脉脊髓运动神经元中早期和晚期去除ＨＯＸＣ８基因ꎬ则会影响几个终末分化基因的表达ꎬ表明ＨＯＸＣ８基因参与了脊髓运动神经元(ＭＮ)终末分化的控制[４１]ꎮＨＯＸＣ８基因是区别外侧运动神经柱(ｌａｔｅｒａｌｍｏｔｏｒｃｏｌ￣ｕｍｎｓꎬＬＭＣ)细胞内侧和外侧的关键[４２]ꎬ且在ＬＭＣ细胞定型和早期分化过程中具有双向调节作用ꎬ此发现表明ＨＯＸＣ８基因在脊髓腹侧有丝分裂后细胞表达调控的重要性ꎻ同时ＨＯＸＣ８基因对于Ｌｉｍ１＋运动神经元亚群的表达㊁Ｉｓｌｅｔ１＋运动细胞体的正确定位及其适当的轴突投射具有重要调控作用ꎮ在脊髓神经发生过程中ꎬ维甲酸(ｒｅｔｉｎｏ￣ｉｃａｃｉｄꎬＲＡ)信号调节和ＨＯＸ基因表达之间似乎存在复杂的相互作用ꎮ因此ꎬ相互依赖的ＲＡ信号传导和ＨＯＸ基因功能对于小鼠臂运动神经元的特化是必需的[４０]ꎮ３.５㊀ＨＯＸＣ８基因对癌症发生的影响ＨＯＸ基因沿前后轴呈线性排列ꎬ如果其家族成员在错误的时间或地点出现错误的表达ꎬ则会导致其调节作用出现紊乱ꎬ增生与分化之间的平衡被打破ꎬ就很可能导致恶性肿瘤的发生ꎮ越来越多研究表明ꎬＨＯＸ基因在多种恶性肿瘤中表达均出现异常ꎬ因此ꎬＨＯＸ基因的表达在恶性肿瘤诊断和治疗中可能具有重要作用ꎮ相关研究表明ＨＯＸＣ８可参与调控人类多种恶性肿瘤的发生与发展[４３]ꎮＨＯＸＣ８基因是调控食管发育的重要基因ꎬ同时也参与食管鳞癌的发生与发展ꎮ杜雅冰等[４４]研究发现ＨＯＸＣ８在食管鳞癌中发挥癌基因的功能ꎬ作为转录调节因子蛋白可促进食管癌细胞增殖ꎬ而敲除ＨＯＸＣ８基因ꎬ则可使食管癌细胞周期阻滞在Ｇ１期ꎬ细胞凋亡率增加ꎬ克隆形成能力下降ꎮＨＯＸＣ８基因可作为转录激活因子诱导ＴＧＦβ１表达ꎬ进一步促进癌细胞的增殖以及迁移能力ꎮ其主要调控机制为ＭｉＲ－２３ａ靶向上调ＨＯＸＣ８基因的异常高表达ꎬ从而促进了宫颈癌的发生㊁发展过程[４５]ꎮ在胃癌中ꎬＨＯＸＣ８可作为ｍｉＲ－３３７－３ｐ的靶基因ꎬＸＩＳＴ通过竞争性结合ｍｉＲ－３３７－３ｐ并上调ＨＯＸＣ８进而促进胃癌细胞增殖㊁侵袭和上皮细胞－间充质转化(ＥＭＴ)ꎬ从而促进胃癌的发展进程[４６]ꎮ在鼻咽癌中ꎬ过表达ＨＯＸＣ８可抑制癌细胞生长ꎬ调节糖酵解ꎬ并调控三羧酸循环通路中相关基因的表达[４７]ꎮ在乳腺癌晚期ꎬＨＯＸＣ８表达水平明显升高ꎬ其可作为转录抑制剂抑制嵌入式跨膜糖蛋白(ＥＭＢ)的表达ꎬ从而促进乳腺癌细胞的生长和迁移[４８]ꎮ３.６㊀ＨＯＸＣ８基因对毛囊发育的影响ＨＯＸＣ８基因在人类胎儿皮肤发育过程中表达[４９]ꎬ其主要在皮肤的毛乳头细胞中表达ꎬ并被认为与毛乳头细胞的毛发诱导能力有关[５０]ꎮＨＯＸＣ８基因可参与小鼠毛囊干细胞的激活ꎬ途径是激活与毛囊干细胞增殖分化至关重要的信号通路Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ[５１ꎬ５２]ꎮ在小鼠中ꎬＨＯＸＣ８首先在胸骨区域的皮肤中表达ꎬ随后扩展到胸腹和腰背部[５３]ꎮ此外ꎬＨＯＸＣ８还可在小鼠包括真皮乳头细胞在内的不同毛囊亚区域中表达[５４]ꎬ其过表４５１山东农业科学㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第５４卷㊀达可加速小鼠毛囊休止期向生长期转换ꎬ促进毛囊生长ꎮ在绒山羊毛乳头细胞全转录组学分析及与毛母质细胞分子互作机制的研究中发现ꎬ毛囊干细胞激活相关基因ＨＯＸＣ８的表达可受ｃｈｉｐ－ｍｉＲ－１４４－５ｐ的负向调控ꎬ从而导致ＨＯＸＣ８基因下调ꎬ抑制毛囊生长ꎻ而ｃｅＲＮＡｓ可特异性结合ｃｈｉｐ－ｍｉＲ－１４４－５ｐꎬ从而解除ＨＯＸＣ８基因的抑制[５５]ꎮＢａｉ等[５６]对辽宁绒山羊生长期次级毛囊ＨＯＸＣ８基因外显子１的甲基化状态进行了研究ꎬ发现ＨＯＸＣ８基因外显子１的甲基化程度与羊绒纤维的直径㊁长度和强度等绒纤维性状相关ꎬ表明辽宁绒山羊毛囊ＨＯＸＣ８基因外显子１的甲基化程度可参与调节羊绒纤维的生长ꎮ４㊀小结综上所述ꎬＨＯＸＣ８是一类在进化上高度保守的转录因子ꎬ与胚胎发育㊁骨骼分化㊁脊椎变异㊁脂肪形成㊁多种癌症的发生和发展及毛发发育密切相关ꎮ随着对ＨＯＸＣ８基因的深入研究ꎬ现已将其作为多种癌症的诊断基因㊁产绒动物产绒性状的潜在候选基因及家畜多脊椎变异的候选基因等ꎮ但目前对于ＨＯＸＣ８基因的研究还存在一定的局限ꎬ仅证实ＨＯＸＣ８基因与家畜脊椎变异存在相关性ꎬ具体通过何种途径或调控元件如何进行调控还无法给出准确结论ꎬ需进一步深入探究ꎮ参㊀考㊀文㊀献:[１]㊀ＧｏｆｆｌｏｔＦꎬＬｉｚｅｎＢ.ＥｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｓｆｏｒＨＯＸｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｓｙｎａｐ￣ｔｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ６２(１１/１２):８０７－８１８.[２]㊀ＳｈａｈＮꎬＳｕｋｕｍａｒＳ.ＴｈｅＨｏｘｇｅｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎｏｎｃｏｇｅｎ￣ｅｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒꎬ２０１０ꎬ１０(５):３６１－３７１. [３]㊀ＢａｔｅｓｏｎＷ.Ｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｖａｒｉａｔｉｏ[Ｍ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓꎬ２０１２.[４]㊀ＬｅｗｉｓＥＢ.ＡｇｅｎｃｏｍｐｌｅｘｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｉｎＤｒｏ￣ｓｏｐｈｉｌａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９７８ꎬ２７６(５６８８):５６５－５７０. [５]㊀ＭｃＧｉｎｎｉｓＷꎬＫｒｕｍｌａｕｆＲ.Ｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅｓａｎｄａｘｉａｌｐａｔｔｅｒｎ￣ｉｎｇ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ１９９２ꎬ６８(２):２８３－３０２.[６]㊀ＬａｕｇｈｏｎＡꎬＳｃｏｔｔＭＰ.ＳｅｑｕｅｎｃｅｏｆａＤｒｏｓｏｐｈｉｌａｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｇｅｎｅ:ｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｈｏｍｏｌｏｇｙｗｉｔｈＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９８４ꎬ３１０:２５－３１.[７]㊀ＬａｒｈａｍｍａｒＤꎬＬｕｎｄｉｎＬＧꎬＨａｌｌｂööｋＦ.ＴｈｅｈｕｍａｎＨｏｘ￣ｂｅａｒ￣ｉｎｇｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｒｅｇｉｏｎｓｄｉｄａｒｉｓｅｂｙｂｌｏｃｋｏｒｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ(ｏｒｅｖｅｎｇｅｎｏｍｅ)ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ.ꎬ２００２ꎬ１２(１２):１９１０－１９２０.[８]㊀ＳｅｏＨＣꎬＥｄｖａｒｄｓｅｎＲＢꎬＭａｅｌａｎｄＡＤꎬｅｔａｌ.ＨｏｘｃｌｕｓｔｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔａｎｔｅｒｏｐｏｓｔｅｒｉｏｒｏｒｄｅｒｏｆｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＯｉｋｏｐｌｅｕｒａｄｉｏｉｃａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００４ꎬ４３１:６７－７１. [９]㊀ＳｕｅｍｏｒｉＨꎬＮｏｇｕｃｈｉＳ.ＨＯＸＣｃｌｕｓｔｅｒｇｅｎｅｓａｒｅｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅｆｏｒｏｖｅｒａｌｌｂｏｄｙｐｌａｎｏｆｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０００ꎬ２２０(２):３３３－３４２.[１０]ＫｍｉｔａＭꎬＤｕｂｏｕｌｅＤ.Ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇａｘｅｓｉｎｔｉｍｅａｎｄｓｐａｃｅ:２５ｙｅａｒｓｏｆｃｏｌｌｉｎｅａｒｔｉｎｋｅｒｉｎｇ[Ｊ].Ｓｃｉ.ꎬ２００３ꎬ３０１(５６３１):３３１－３３３.[１１]ＭａｒｋＭꎬＲｉｊｌｉＦＭꎬＣｈａｍｂｏｎＰ.Ｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅｓｉｎｅｍｂｒｙｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].Ｐｅｄｉａｔｒ.Ｒｅｓ.ꎬ１９９７ꎬ４２(４):４２１－４２９.[１２]ＷａｎｇＣＦꎬＬｉＨＪꎬＧｕｏＹꎬｅｔａｌ.Ｄｏｎｋｅｙｇｅｎｏｍｅｓｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｉｏｎａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｏｎｆｏｒｃｏａｔｃｏｌｏｒ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓꎬ２０２０ꎬ１１(１):６０１４.[１３]ＷｅｌｌｉｋＤＭ.Ｈｏｘｐａｔｔｅｒｎｉｎｇｏｆｔｈｅｖｅｒｔｅｂｒａｔｅａｘｉａｌｓｋｅｌｅｔｏｎ[Ｊ].ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＤｙｎａｍｉｃｓꎬ２００７ꎬ２３６(９):２４５４－２４６３. [１４]ＣａｐｅｃｃｈｉＭＲ.Ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅｓｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｄｅｖｅｌｏｐ￣ｍｅｎｔ[Ｊ].Ａｎｎ.Ｎ.Ｙ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ꎬ１９９６ꎬ７８５:３４－３７. [１５]ＷｅｌｌｉｋＤＭꎬＣａｐｅｃｃｈｉＭＲ.Ｈｏｘ１０ａｎｄＨｏｘ１１ｇｅｎｅｓａｒｅｒｅ￣ｑｕｉｒｅｄｔｏｇｌｏｂａｌｌｙｐａｔｔｅｒｎｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｓｋｅｌｅｔｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉ￣ｅｎｃｅꎬ２００３ꎬ３０１(５６３１):３６３－３６７.[１６]ＭｃＩｎｔｙｒｅＤＣꎬＲａｋｓｈｉｔＳꎬＹａｌｌｏｗｉｔｚＡＲꎬｅｔａｌ.Ｈｏｘｐａｔｔｅｒｎｉｎｇｏｆｔｈｅｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｒｉｂｃａｇｅ[Ｊ].Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬ２００７ꎬ１３４(１６):２９８１－２９８９.[１７]ＢｅｌｔｉｎｇＨＧꎬＳｈａｓｈｉｋａｎｔＣＳꎬＲｕｄｄｌｅＦＨ.Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｉｓ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＨＯＸＣ８ｉｎｔｈｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｄｉ￣ｖｅｒｇｅｄａｘｉａｌｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.ꎬ１９９８ꎬ９５(５):２３５５－２３６０.[１８]ＫｒｕｇｅｒＣꎬＫａｐｐｅｎＣ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｇｅｎｅｓｉｎＨｏｘｃ８￣ａｎｄＨｏｘｄ４￣ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１０ꎬ５(２):ｅ８９７８.[１９]ＹｕｅｈＹＧꎬＧａｒｄｎｅｒＤＰꎬＫａｐｐｅｎＣ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙｔｈｅｈｏｍｅｏｂｏｘｇｅｎｅＨｏｘｃ￣８[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.ꎬ１９９８ꎬ９５(１７):９９５６－９９６１. [２０]ＫａｐｐｅｎＣꎬＭｅｌｌｏＭＡꎬＦｉｎｎｅｌｌＲＨꎬｅｔａｌ.ＦｏｌａｔｅｍｏｄｕｌａｔｅｓＨｏｘｇｅｎｅ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｋｅｌｅｔａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ[Ｊ].Ｇｅｎｅｓｉｓꎬ２００４ꎬ３９(３):１５５－１６６.[２１]ＬｅｉＨＹꎬＪｕａｎＡＨꎬＫｉｍＭＳꎬｅｔａｌ.ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａＨｏｘｃ８￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｎｅｔｗｏｒｋｉｎｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.ꎬ２００６ꎬ１０３(２７):１０３０５－１０３０９.[２２]ＺｈｅｎｇＹＪꎬＣｈｕｎｇＨＪꎬＭｉｎＨꎬｅｔａｌ.Ｉｎｖｉｔｒｏｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒ￣ｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｓｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙＨｏｘｃ８[Ｊ].ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏ￣ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ１６０(３):８９１－９００. [２３]ＬｉｕＺＹꎬＳｈｉＷＢꎬＪｉＸＨꎬｅｔａｌ.ＭｏｌｅｃｕｌｅｓｍｉｍｉｃｋｉｎｇＳｍａｄ１ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｗｉｔｈＨｏｘｓｔｉｍｕｌａｔｅｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２００４ꎬ２７９(１２):１１３１３－１１３１９. [２４]ＬｉＸＬꎬＮｉｅＹＳꎬＣｈａｎｇＣＢꎬｅｔａｌ.ＳｍａｄｓｏｐｐｏｓｅＨｏｘｔｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｅｌｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２００６ꎬ３１２(６):８５４－８６４.[２５]ＳｈｉＸＭꎬＹａｎｇＸＬꎬＣｈｅｎＤꎬｅｔａｌ.Ｓｍａｄ１ｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｈｏ￣５５１㊀第１２期㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀史晓渊ꎬ等:ＨＯＸＣ８基因生物学功能研究进展ｍｅｏｂｏｘＤＮＡ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ１９９９ꎬ２７４(１９):１３７１１－１３７１７.[２６]陈琦.蒙古羊多胸椎性状与Ｈｏｘｃ８基因ＤＮＡ甲基化的相关性研究[Ｄ].呼和浩特:内蒙古农业大学ꎬ２００９. 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