阿尔茨海默病的药物治疗研究进展(1)
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性胆碱能递质减少， 导致记忆和认知功能障碍， 产生
［ 0］ +9 症状 。
+" 在 +9 发病中的关键作用提示针对 +" 的 治疗是一个很有希望的研究方向。凡能减少 +" 产 生， 加快其清除， 或阻止其聚集， 或对抗 +" 的毒性 和抑制它所引起的免疫炎症反应和凋亡的方法都成 为合理的治疗 +9 的策略。 "( "! +" 与分泌酶 因为 $ L 分泌酶在 +" 区中间切割， 能减少 +" 的生成， 因此寻找出 $ L 分泌酶激动药可能会成为 减少 +" 产生的方法之一。现已找到两个候选的 $ L 分泌酶激动药， 即肿瘤坏死因子 $ 转化酶 （ I+和 解 整 连 蛋 白— — —金 属 蛋 白 酶 "# （ +9+P L MO ） "# ） 。但是 $ L 分泌酶激动药也是神经递质受体激 动药， 它对机体的影响远远大于其对 +@@ 代谢的影
［ 3］ 反应至少是 !$ 的次级或终末过程 。针对 !! 的 免疫治疗是近年兴起的， 主要包括主动免疫 （ 直接
定， 从而人体能通过它的正常清除机制将它们破碎。 伦敦大学和 0D;<9 公司开发的新药 1>->1 能明显 ［ *) ］ 地耗竭淀粉样蛋白沉积中的 :!> 。尽管阻止 !! 级联反应的靶点很多， 但大多数尚不能发展为药物， 因为还没有确定它们在 !$ 病理过程中的确切作 用。 ! " 非特异性免疫 L 炎症反应与 !$ 治疗 炎症过程在 !$ 发病过程所起的重要作用已经 得到大量的证据。!$ 患者大脑中存在着明显的非 特异性免疫 L 炎症反应， 而且在斑块形成的早中期即 起作用。主要表现为 M. / * 、 M. / F 和 GEN / $ 等炎 症性因子增高， 小胶质细胞和星形细胞过度激活， 产 生一些毒性物质， 参与神经元变性。研究发现 !! 与吞噬细胞作用使促炎因子如 M. / * !、 M. / F 和趋 化性细胞因子 OG> / * 的 K0E! 明显增加， 证明 !! 具有促进炎症反应的效应。 !! 还具有激活补体的 作用， 最终产生膜攻击复合物， 引起神经元的损伤， ［ *F ］ 促成了 !$ 的发病 。因此干预炎症反应， 也可能 成为治疗 !$ 的有效方法之一。许多研究支持抗炎 药物可延迟 !$ 的发生和发展， 一项回顾性流行病 学研究显示， 非类固醇抗炎药物 （ E:!M$ ） 和固醇类 抗炎药物的治疗可使 !$ 的 危 险 性 减 低 )&’［ *H］。 最近的研究发现， E:!M$ 还有降低 !!"# 的作用， 可
制剂只选择性地减少 !!"# ， 故抑制 " 分泌酶可能是 较好的靶途径。 还面 目前应用分泌酶治疗 !$ 尚在研究阶段， 临诸多问题， 但是由于 !! 在 !$ 发病中的重要作 用， 只要部分抑制其中任一种分泌酶， 使 !! 水平下 降 %&’ ( )&’ 即可获得明显疗效。 *+ #, !! 的免疫治疗 免疫反应在 !$ 的病因和病理过程中具重要作 用。已在 !$ 的神经病变中发现人类组织相容性抗 原 （ -.!）/ $0 阳性及其他免疫调节细胞、 补体成 分、 炎症细胞因子 （ 12 ） 和急性期反应物， 提示免疫
［ *3 ］ 能与改变 " / 分泌酶活性有关 。体外实验也证 明 E:!M$ 还可抑制 !! 聚集。
给予 !! ） 和被动免疫 （ 直接给予 !! 抗体） 。*444 年， 爱尔兰 5678 公司的 $769 :;<98= 成功地用 !! 疫
［ 4］ 苗 对 >$!>> 鼠 进 行 主 动 免 疫，获 得 成 功 。 ［ *& ］ :?@8ABCCD8 将 !! 前 %& 个氨基酸的 E 端加上 F 个
［ &］ L 分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶， SA1B 等 根据这
一特点设计出 # L 分泌酶抑制剂二氟酮， 可选择性 减少 +"$/ 。由于 R+MO 抑制剂在减少 +"$/ 的同时 也减少 +"$# ， 对体内环境影响较大， 而 # 分泌酶抑
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赖氨酸产生了可溶性低毒性 ! 淀粉样肽， 给 G@#)HF 鼠接种后， 产生了高滴度的抗体。连续接种 H 个月 后， 海马和皮层中均观察到斑块量明显的减少， 而且 用干扰素 / * ! 标记的脑中可溶性 !!* / "# 的量也减 少。
［ ** ］ 1?IAD8 发现 !$ 小鼠外周给予 !! 抗体后， 抗
［ $］ 响， 因此不是分泌酶的治疗首选 。
清楚， 目前认为是多种发病因素共同参与的异质性 疾病。遗传因素中较为肯定的是 /" 号、 "$ 号、 "号 及 "’ 号染色体上的基因与 +9 有关。对 +9 的治疗 目前尚无一种方法能从根本上停止其病理的退行性 变， 但对 +9 的研究从没有停止过， 每年全球投入经 费近千亿美元， 新的研究进展不断出现。现将近年 研究较多的药物治疗靶点综述如下。 !" " 淀粉样蛋白与 +9 的治疗 （ +" ） 在脑组织中的沉 目前认为 " 淀粉样蛋白 积可能是 +9 发生、 发展的中心环节。 +" 是淀粉样 前体蛋白 （ +@@ ） 的水解 产 物， 相 对 分 子 量 约 为 $( /JK。+@@ 是一种大分子跨膜糖蛋白， 在神经元和 星形胶质细胞中表达丰富。实验表明： +@@ 和学习、 记忆密切相关， +@@ 缺陷的小鼠出现年龄依赖性认
药物流行病学杂志! ! /##$ 年第 "0 卷第 * 期
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阿尔茨海默病的药物治疗研究进展
郭! 远 ! ! 苗懿德 !
! ! 关键词! 阿尔茨海默病! 药物治疗 ! ! 中图分类号： %&$’( " ) *! ! 文献标识码： +! ! 文章编号： "##,-#*’. （ /##$ ） #*-#0#’-#$
［ &’ ］ 对已发生的 !" 却不能逆转神经退变 。
,- &. EF"! 拮抗药 在生理情况下， EF"! （ E G 甲基 G " G 天冬氨 酸盐） 受体在涉及学习和记忆的各种形式的突触可 塑性方面起重要作用， 在病理情况下， EF"! 被明显 激活而产生兴奋性毒性。因此 EF"! 受体拮抗剂 要能 防 止 受 体 的 病 理 激 活， 且 能 保 持 生 理 活 性。 H836@1 公 司 治 疗 !" 的 一 类 新 药 盐 酸 美 金 刚 （ =6? =(51456） （ &） 已 获 美 国 H"! 批 准， 用于中到重度 !" 的治疗。美金刚是非竞争性 EF"! 拮抗剂， 其 阻断轻度神经兴奋性毒性所需的剂量比损害突触可 塑性要低 I G +’ 倍， 因此， 可阻断 EF"! 受体的轻 度病理性激活， 且可维持生理性激活。 另外神经生长因子、 抗神经元凋亡因子、 抗氧化 剂和自由基清除剂等也能保护神经细胞免受 !% 的 神经毒性反应和神经元变性。目前已在临床上广泛 使用。 $" 小" 结 随着经济的快速增长和社会老龄化， !" 的治 疗将成为文明社会的一大课题。尽管针对 !" 有如 此多的治疗方法， 但是均未能取得令人满意的效果。 很多新的研究靶点虽然还不能应用于临床治疗， 但 为治疗提供了全新的观念和方向。相信随着人们对 !" 的认识的不断深入， 战胜疾病指日可待。
体进入脑中， 黏附在 !! 沉淀物上并激活周围的小 胶质细胞， 吞噬清除沉积物。体外实验也证明了这 一结果： 从 !$ 患者脑中取出 !! 沉积物， 与小胶质 细胞共同培养， 加入 !! 抗体后发现小胶质细胞被 激活， 吞噬 !! 沉积物
［ *# ］
#" 降胆固醇与 !$ 治疗 !AP?= 等 *44) 年 报 道 临 床 研 究 显 示 胆 固 醇 和 !$ 存在密切的关系， 降低血胆固醇的他汀类药物 对 !$ 有防治性作用。在其中一项研究中， 洛伐他 汀和普伐他汀将患 !$ 的危险性减少 H%’ ， 而且随 后在患者身上所进行的类似实验中也得到了证实。 而在另一项研究中， 他汀类的保护性效应与不经处 理的高脂水平有无是无关的， 这显示他汀类对 !$ 的保护性效应是通过一个目前还不清楚的机制作用 的， 有可能与他汀类相关的抗炎效应或改变脑或血 浆中 !! 的 循 环 有 关， 而不是直接与胆固醇有关 ［ *4 ］ 系 。更重要的是他汀类不仅降低整体 !! 水平 而且降低 !!"# 的水平。近年逐渐认识到胆固醇在 !$ 发病机制中是一个确定的危险因素， 运用这些 理论去防治 !$ 是目前研究的一个焦点。 $" 雌激素与 !$ 治疗 自 #& 世纪 3& 年 代 Q?66I 首 先 应 用 雌 激 素 改 善
。
被动免疫与主动免疫相比， 在临床反应上有自 限性， 应该用有最佳抗原决定簇的试剂， 也可将体内 有高滴度 !! 抗体的 “ 自免疫” 人群作为抗体提供
［ *% ］ 者， 给 !$ 患者提供抗体 。 !$ 的免疫治疗虽然
尚不能应用于临床， 但作为对 !$ 的病因纠正疗法， 还是有广泛的前景的。 英国制药行业协会一份题为 “ G7A@9I !6J<9?K9A ’ C” 的报告指出， 在 !$ 治疗研究中， 最令人激动并有 可能导致新治疗药开发的是疫苗， 免疫反应可能会 消除淀粉样蛋白斑块。 5678 公司在动物实验中的 成功使其开发的候选疫苗 !E / *H4# （ 合成淀粉样 蛋白肽） 迅速进入临床试验。但是 # 7 期临床试验 的受挫使人们认识到， !! 疫苗用于人体试验之前还 有很多工作要做
