药理学之抗生素总结

３、青霉素G药动学: 不耐酸，口服吸收少，需注射给药。 分布广泛: 主要分布于细胞外液。能分 布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。 脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入 脑脊液的量可提高并达有效浓度。 基本以原形经尿排泄，约90％经肾小管 分泌，10％经肾小球滤过。
４、青霉素G临床应用：
咽炎、扁桃体炎、猩红热； 心内膜炎； 大叶肺炎； 流行性脑膜炎。 治疗放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、 回归热的首选药。 与抗毒素（抗血清）合用治疗破伤风杆菌、 白喉杆菌、炭疽杆菌感染。
第11章 抗生素
一、β -内酰胺类 １、青霉素类 ２、头孢菌素类 二、大环内酯类抗生素： 红霉素、罗红霉素、
阿奇霉素、克拉霉素
三、氨基糖甙抗生素： 链霉素、庆大霉素、 (卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素) 四、广谱抗生素： 四环素、氯霉素 五、其它： 林可霉素、万古霉素、杆菌肽
一、β-内酰胺类抗生素 （b-lactam Antibiotics）
第四代头孢菌素： 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢匹胺 抗菌谱和特点：

1、对G＋ 、 G－均高效。对耐第三代 头孢菌素的 G－杆菌仍有效。 2、对金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷 伯菌、流杆、嗜血杆菌性肺炎等高效。 3、透入脑脊液。 4、无肾毒性。
头孢菌素临床应用：抗严重细菌感染
第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染。 口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。 第二代：用于G－菌感染。 第三代：用于尿路感染和危及生命的败血症、 脑膜炎、肺炎等严重感染。 第四代：对G＋ 、 G－均高效。用于金葡 菌、链球菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌性肺炎、 败血症等。
特点： 耐酸、耐酶，口服有效。 抗菌活性不及青霉素G。 主要用于耐药金葡菌感染以及需长期用药 的慢性感染。

⑶．广谱青霉素类 （broad spectrum）
氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)、 匹氨西林(pivampicillin)。
特点：耐酸可口服，不耐酶。 对G＋和G－菌均有杀菌作用。 但是对绿脓杆菌无效。 临床用途：氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒， 尿路和呼吸道感染。对慢性支气管炎的疗效不 如阿莫西林。
b-lactamase Inhibitors： 药物协同作用的范例
Augmentin® = amoxicillin + clavulanate Unasyn® = ampicillin + sulbactam
H N O CO2H clavulanic acid O O OH H N CO2H sulbactam O O S
(五) 头孢菌素类抗生素 （cephalosporins）
第一代头孢菌素

药物：头孢噻吩（先锋霉素Ⅰ号）、 头孢噻啶（先锋霉素Ⅱ号）、 头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ号）、 头孢脞啉（先锋霉素Ⅴ号）、 头孢拉定（先锋霉素VI号） 。

第一代头孢药物特点： ① 抗菌谱： 对G＋菌高效，包括产酶金葡菌，作用小于 PG，优于第２～4代头孢； 对部分G－菌有效，作用小于第2～4代头孢。 对绿浓杆菌、厌O2菌无效。 ② 对G－菌的β-内酰胺酶稳定性差。 ③ 有肾毒性 。

二、单环β-内酰胺类抗生素


氨曲南（噻肟单酰胺菌素）：
1、窄谱: 对G－菌作用强，对绿脓杆菌 有效，但军团菌，厌O2菌耐药。 2、耐药性: 耐药菌发展慢。 3、应用：G－杆菌所致严重感染
β-内酰胺类抗生素要求： 1．掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制及 耐药机制。 2．掌握天然青霉素的主要抗菌谱、体内过程 的特点、临床应用及不良反应。 3．掌握各类半合成青霉素的抗菌作用特点。 4．掌握一～四代头孢菌素的抗菌作用特点及 相互区别。 5．熟悉β-内酰胺酶抑制剂的作用特点。

Staphylococcus aureus
Penicillium notatum

In 1939
Florey及Chain：
分离获得青霉素。并证实注射Fleming的培 养物有效。二战中应用。

In 1945 Fleming、 Florey及Chain三人共同 获得诺贝尔生理医学奖。
但是，青霉素对结核病无效。
β-内酰胺类抗生素分类 １、青霉素类: 天然青霉素（PG） 半合成青霉素 ２、头孢菌素类（共4代）； ３、β-内酰胺酶抑制剂； ４、非典型β-内酰胺类。
History


Paul Ehrlich ：建立选择性毒性概念；
In 1928，Sir Alexander Fleming：
苏格兰生物学家，发现 Penicillium notatum可使培养的葡萄球菌裂解、死亡。
3．PBPs的改变： 耐甲氧西林金葡球菌 (MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改 变引起。 4．胞壁和外膜通透性改变： 使药物的透 入减少而耐药。 5．自溶酶缺少
（三）天然青霉素：青霉素G （Penicillin G）
青霉素G（penicillin G）水溶液不稳定， 室温中逐渐分解失效，生成抗原性降解产物 或聚合物（过敏原），应用时需临时新鲜配 制成水溶液，需皮试。 1．抗菌谱：窄谱抗菌素(narrow spectrum）
泰宁临床应用： 多种细菌、需氧/厌氧菌的混合感染， 尚未确定病原菌前的早期治疗。 G+菌、G－菌、厌氧菌所致的呼吸道感 染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤 软组织、骨和关节、妇科感染等。 泰宁副作用： 1） 过敏反应：药疹、瘙痒、荨麻疹。 2 ）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻。 3 ）肝脏副作用：ALT升高等。
R
R
Y
CO2H
penicillins
青霉素G
头孢菌素
（一） β-内酰胺类抗生素作用机制 通过抑制细菌细胞膜上的细胞壁肽聚糖 合成酶（又称青霉素结合蛋白，PBPs)的活 性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使细 菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。 各种细菌PBPs数目、分子量不同，对 β-内酰胺类抗生素的敏感性也不同。 哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类抗 生素的影响，故对机体的毒性极小。
①抗G＋球菌：高效 青霉素G对大多数G＋球菌如溶血性链球 菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、多数金葡球 菌等作用强大。
②抗G＋杆菌：高效 白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌 均对青霉素G敏感。 ③抗脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌 (G－ 菌) ：高效。 ④抗梅毒、钩端螺旋体：高效。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
２、青霉素G特点: 优点： 对G＋菌的强大杀菌作用； 细菌不易产生耐药性； 毒性极小。 缺点：口服无效（不耐酸），需 iv 或 im； 抗菌谱窄； 过敏； 不耐β-内酰胺酶。
表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等， 加重病情，危及生命。

③肌注局部可发生周围神经炎。
青霉素过敏原因： 青霉素具有不稳定的β -内酰胺环，水溶液 不稳定,可发生： １、降解反应：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解产物； ２、聚合反应：生成高分子聚合物。 这些致敏原与体内蛋白质结合形成抗原，引 起变态反应。
第二代头孢菌素
药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克咯。 特点： ①抗菌谱：抗G＋菌作用 < 第1代头孢，
抗G－菌活性 > 第1代头孢。 但对绿脓杆菌、厌O2菌无效。 ②对G－菌产生的β-内酰胺酶稳定。 ③肾毒性 < 第1代头孢。
第三代头孢菌素: 头孢噻肟、头孢曲松、 头孢他定、头孢哌酮 第三代头孢菌素特点： 1、抗菌谱：抗G＋菌作用 < 第2代； 抗G－菌作用 > 第2代； 对绿脓杆菌，厌O2菌有效。 头孢他定：最强的抗绿脓杆菌抗生素。 2、对β-内酰胺酶稳定性 > 第1代头孢。 3、基本无肾毒性。 4、可进入脑脊液。

1939~44 A. Schatz:分离出链霉素streptomycin

In 1952 S. Waksman获诺贝尔生理医学奖。
b－内酰胺类抗生素 （b-lactam Antibiotics）
H H H N S O O N CO2H H H H N S O O cephalosporins N
（二）细菌的耐药性机制： 1．产生水解酶： 细菌能产生β-内酰胺酶(青霉素酶、头孢 菌素酶等)使β-内酰胺环裂开而失去活性。 2．酶与药物牢固结合： β-内酰胺酶可迅速牢固结合广谱青霉素 和第二、三代头孢菌素，使药物滞留于细胞 膜外间隙而不能到达靶点(PBPs)发挥抗菌作 用，此种耐药性又称“牵制机制”。
亚胺培南(亚胺硫霉素，泰宁/泰能):
特点：高效、广谱抗菌、耐酶、不耐酸。 泰宁：本品在体内易被去氢肽酶水解失活。所 用者为与肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin） 的复方，称为泰宁/泰能（tienam），稳定性 好，供静脉滴注。仅少量进入脑脊液。 抗菌谱：G+菌（包括MRSA），G－菌（包括绿 脓，军团菌等），厌O2菌均极有效。
５、不良反应： ①过敏反应 过敏性休克（呼吸、循环、中 枢、胃肠道症状）、药疹、溶血性贫血及粒 细胞减少等。
过敏性休克及其救治：发生率0.004～0.04%。可用 0.1%肾上腺素注射液0.5ml sc或im急救，严重者加用氢化 可的松和抗组胺药物。

②赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时发生。
Drug Synergism：1+1 > 2
协同作用机制（Mechanisms of Synergism）: 1. 抑制破坏药物的酶（inhibition of drugdestroying enzyme）；

2. 连续阻断作用（sequential blocking）;
3.抑制其他代谢途径的酶（ inhibition of
头孢菌素作用特点小结：
１、头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代 稳定； ２、肾毒性一代比一代低； ３、抗G+菌作用一代不如一代， 抗G－菌作用一代比一代强； ４、第四代对G＋ 、 G－的抗菌力都很强； ５、第三代和第四代都能透入脑脊液； ６、与青霉素类有协同抗菌作用； ７、与青霉素有部分交叉耐药现象。
enzymes in different metabolic pathways）；
4. 共同作用于同一靶点（multiple drugs for
same target）.
go
（七）非典型的β-内酰胺类
一、碳青霉烯类(泰宁/泰能)的主要特征：
（1）抗菌谱最广的一类抗生素（G+、G－菌、 需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用）； （2）对绿脓杆菌外膜通透力强； （3）最低抑菌浓度 (MIC) 与最低杀菌浓度 (MBC) 接近； （4）对大多数β-内酰胺酶稳定，对超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 亦稳定； （5）有的结合GABA受体，有一定CNS毒性。

⑷．抗绿脓杆菌广谱青霉素类
羧苄西林（carbenicillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、 哌拉西林（piperacillin）、替卡西林（ticarcillin）、 阿洛西林（azlocillin）、呋苄西林（furbenicillin）、 美洛西林（mezlocillin）
特点：不耐酸，不耐酶，不能口服。 广谱且对绿脓杆菌作用较强。 临床用途：主要用于治疗绿脓杆菌、大肠 杆菌及其他肠道杆菌的感染。
（四）半合成青霉素
⑴．耐酸青霉素类 ： 品种：
青霉素V（苯氧甲青霉素）、非奈西林（苯氧 乙青霉素）、叠氮类青霉素、环青霉素。
特点： 耐酸可口服，但不耐酶。 抗菌谱与青霉素G相同，活性较青霉 素G弱，故不宜用于严重感染。

⑵．耐酸耐酶青霉素类 品种：
苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）、 双氯西林（dicloxacillin）、氟氯西林。

但感染创口涂抹、染菌鼠喂食培养物均 无效。健康动物注射：仅仅观察了毒性。 停止进一步研究，但在1929年的论文中 提及。
Sir Alexander Fleming
Fleming’s Petri Dish
抑菌圈（Zone of Inhibition）
在青霉菌周围无细菌 生长 抑菌圈无细菌生长是 由于青霉菌产生的青 霉素扩散造成
（六）β-内酰胺酶抑制剂 （ Beta-lactamase inhibitors）
常用三种：
克拉维酸（ Clavulanic acid，棒酸）;
舒巴坦（ Sulbactam，青霉烷砜）; 三唑巴坦（Tazobactam） 。
特点：
1、抗菌谱广，但抗菌活性低。 2、抑制β-内酰胺酶。与青霉素类，头孢菌 素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的 抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。