当前位置：文档之家 › 碘甲基化法合成D—葡萄庚酮糖

碘甲基化法合成D—葡萄庚酮糖

  • 格式：pdf
  • 大小：210.80 KB
  • 文档页数：4

碘甲基化法合成D-葡萄庚酮糖

施梅a方志杰b*

（a南京晓庄学院化学系南京211171；b南京理工大学化工学院南京210094）

摘要以碘甲基化法增长碳链合成了D-葡萄庚酮糖。首先以D-葡萄糖酸内酯为原料，在N-甲基吗啡啉催化下进行三甲基硅烷醚保护，产率95%；然后通过正丁基锂/二碘甲烷生成的碘甲基锂试剂对酯羰基加成增长碳链，再在碱性环境中水解得2，7-脱水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖，两步产率62%；最后经稀酸水解合成D-葡萄庚酮糖，产率90%（总产率53%）。对D-葡萄庚酮糖和2，7-脱水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖的乙酰化产物进行了NMR表征。关键词碘甲基化，D-葡萄庚酮糖，合成中图分类号：O621．3文献标识码：A文章编号：1000-0518（2012）03-0266-04DOI：10．3724/SP．J．1095．2012．00138

2011-04-06收稿，2011-06-03修回通讯联系人：方志杰，研究员；Tel/Fax：025-84314906；E-mail：zjfang@mail．njust．edu．cn；研究方向：药物及药物中间体的合成D-葡萄庚酮糖是存在于鳄梨（avocado）中的一种稀有天然七碳糖，有调节胰岛素分泌和预防、治疗

先天免疫疾病的药用功效［1］。文献［2］报道的D-葡萄庚酮糖的合成多以生物发酵为主，而传统的化学法

合成多需经过保护、脱保护、官能团转化的多步反应，后处理方法繁琐，反应条件苛刻［3］。Morin课题

组［4］在2000年首次报道了CH2I2/MeLi体系对糖酸内酯的羰基加成，从而增长碳链的方法，产率37%～

75%；之后，Morin等［5］又将该方法应用到D-甘露庚酮糖、L-果糖等稀有糖的全合成上。本课题组［6-7］探

索了使用CH2I2/n-BuLi体系对四-O-苄基己糖氧化后的糖酸内酯进行碘甲基化反应，并通过水解等步

骤，制得庚酮糖的苄基化衍生物，加成、水解两步产率约35%；并将该方法用于稀有六碳酮糖的合成，制

备了3，4，6-三-O-苄基阿洛酮糖和3，4，6-三-O-苄基山梨酮糖等稀有己酮糖中间体。本课题组［8-9］还报

道了以D-甘露糖为原料，经过异丙叉保护、在C-2上引入羟甲基侧链、异丙叉脱保护，最后，在三氧化钼

水溶液中催化碳链重排合成D-葡萄庚酮糖，总产率18%。

本研究以D-葡萄糖酸内酯为原料，经过三甲基硅烷醚保护、酯羰基碘甲基化、碱性水解关环以及关

环产物的酸水解等4步反应合成D-葡萄庚酮糖（Scheme1），总产率53%。

Scheme1SyntheticrouteofthetargetcompoundD-glucoheptulose

1实验部分

1．1仪器和试剂BrukerDRX300型核磁共振仪、BrukerDRX500型核磁共振仪（德国Bruker公司）；HPLC-ESI-MS第29卷第3期应用化学Vol．29Iss．3

2012年3月CHINESEJOURNALOFAPPLIEDCHEMISTRYMar．2012（Finnigan，美国Thermo公司）；XT-4型显微熔点测定仪，温度计未校正。正丁基锂为自制的1.8mol/L

的正己烷溶液；D-葡萄糖酸内酯为工业级试剂；其余所用试剂均为分析纯。

1．2化合物的合成

1．2．12，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯（1）在圆底烧瓶中依次加入D-葡萄糖酸内酯

2.41g（13.5mmol），N-甲基吗啡啉（NMM）15mL（130.5mmol）和干燥四氢呋喃（THF）30mL，冰水浴冷

却，搅拌下缓慢滴加三甲基氯硅烷（TMSCl）10mL（83.5mmol），滴毕，于室温反应过夜。TLC（Rf=0.40，

V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶20展开）显示反应完全。减压蒸除溶剂和剩余的三甲基氯硅烷，加入甲苯

50mL稀释，冰水冷却下小心滴加50mL水，分出有机相，依次用饱和磷酸二氢钠水溶液和饱和食盐水

各30mL洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得淡黄色油状物化合物16.00g，产率95%。

1．2．22，7-脱水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖（3a）及2，7-脱水-1，3，4，5-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄庚酮糖

（3b）在三口烧瓶中加入化合物15.21g（11.2mmol），无水甲苯100mL，二碘甲烷7.52g

（28.1mmol），搅拌下于－70℃冷却10min，N2气保护下缓慢滴加1.8mol/L正丁基锂的正己烷溶液

13.0mL（23.4mmol），滴加完毕后，－65℃下反应1.5h。加入30mL饱和NH4Cl溶液，室温下搅拌

10min以终止反应。分出有机相，用40mL×3CH2Cl2萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得淡黄

色糖浆状液体1-脱氧-3，4，5，7-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-D-吡喃葡萄庚酮糖（2）7.14g，粗品直接投入下

步反应。用20mL水、60mL乙腈溶解上步粗品，加入1mol/LNaOH溶液60mL，搅拌下于室温反应

1h，TLC（Rf=0.35，V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶20展开）显示反应完全。用1mol/L盐酸调节至

pH=8，旋蒸除水、乙腈后，经硅胶柱层析（V（乙醇）∶V（乙酸乙酯）为1∶10→1∶4梯度洗脱）分离，得淡黄

色糖浆状液体化合物3a1.34g，两步产率62%。

10mL吡啶溶解0.36g（1.9mmol）化合物3a，0℃下分批加入10mL乙酸酐，并于该温度下反应

6h，TLC（Rf=0.50，V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶2展开）显示反应完全。浓缩反应混合物，50mL

CH2Cl2溶解，依次用100mL×3体积分数为5%醋酸溶液、100mL×3饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶4洗脱）分离，得0.61g白色固体化合物

3b，产率90%。结合该化合物的13C-1HCOSY2DNMR，将其1HNMR各峰归属如下，1HNMR（300MHz，

CDCl3），δ：2.09（s，3H，CH3），2.13（s，3H，CH3），2.14（s，3H，CH3），2.17（s，3H，CH3），3.90～3.94（dd，

1H，H-7，J6，7=5.7Hz，J7，7'=7.8Hz），4.00，4.57（ABq，2H，H-1，1'，J1，1'=12.0Hz），4.15（m，1H，H-7'，

J7，7'=7.8Hz），4.65（m，1H，H-5），4.71（d，1H，H-6，J6，7=5.7Hz），4.84～4.85（m，2H，H-3，4）；结合该

化合物的13C-1HCOSY2DNMR，将其13CNMR各峰归属如下，13CNMR（75MHz，CDCl3），δ：20.7～21.0

（4C，CH3），62.5（C-1），66.4（C-7），67.3（C-4），69.9（C-5），70.5（C-3），75.1（C-6），104.7（C-2），

168.9～170.2（4C，CO）；ESI-MS：m/z=383［M+Na］+。

1．2．3D-葡萄庚酮糖（4a）及全乙酰化D-葡萄庚酮糖（4b）15mL3mol/L盐酸溶解0.58g

（3.0mmol）化合物3a，60℃下搅拌反应5h，TLC（Rf=0.23，V（氯仿）∶V（乙醇）∶V（丙酮）∶V（水）=

3.5∶3∶3∶0.5展开）显示反应完全。用饱和NaHCO3溶液中和至中性，旋干，经硅胶柱层析（V（乙醇）∶

V（乙酸乙酯）为1∶4→1∶1梯度洗脱）分离，得白色固体D-葡萄庚酮糖（4a）0.57g，产率90%，mp169～

171℃（文献值［10］170～172℃）；13CNMR（125MHz，DMSO-d6），δ：61.3，64.7，70.4，70.9，73.0，74.3，

97.8（C-2）。10mL吡啶溶解0.45g（2.1mmol）化合物4a，加入15mL乙酸酐，室温下反应3d，TLC

（Rf=0.65，V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶2展开）显示反应完全。浓缩反应混合物，50mLCH2Cl2溶解，

依次用100mL×3体积分数为5%醋酸溶液、100mL×3饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，

浓缩，经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶3洗脱）分离，得0.89g白色固体全乙酰化D-葡萄

庚酮糖（4b），产率92%，mp114～115℃（文献值［11］115～116℃）；1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：2.03

（s，3H，CH3），2.07（s，6H，CH3），2.10（s，3H，CH3），2.12（s，3H，CH3），2.22（s，3H，CH3），3.96～3.99

（ddd，1H，H-6，J5，6=10.0Hz，J6，7=2.2Hz，J6，7'=4.8Hz），4.13，4.31（ABofABXsystem，H-7，7'，J6，7=

2.2Hz，J6，7'=4.8Hz，J7，7'=12.4Hz），4.61，4.71（ABq，2H，H-1，1'，J1，1'=12.0Hz），5.20（t，1H，H-5，

J4，5≈J5，6≈10.0Hz），5.34（d，1H，H-3，J3，4=10.0Hz），5.46（t，1H，H-4，J3，4≈J4，5≈10.0Hz）；13CNMR762第3期施梅等：碘甲基化法合成D-葡萄庚酮糖（125MHz，CDCl3），δ：20.5～21.6（6C），61.5，62.3，67.9，68.8，70.3，71.0，101.5（C-2），167.6～170.1

（6C）。

2结果与讨论

碘甲基锂（ICH2Li）性质活泼、热稳定性差，因此碘甲基化反应条件相对苛刻，需在无水、无氧、低温

（－60℃）下进行。碘甲基化产物与原料极性十分相近；另外，三甲基硅烷醚保护基对硅胶柱稳定性较

差，这些给碘甲基化产物的分离纯化带来困难，选择直接将碘甲基化产物粗品碱性水解，再进行柱色谱

分离，可降低分离难度，因水解产物较之前的碘甲基化产物的极性明显增大。

开始期望将化合物2进行碱性水解以脱除硅烷醚保护基，同时将碘甲基转化为羟甲基，从而实现目

标化合物D-葡萄庚酮糖（4a）的简便合成。但在实际实验中，将化合物2进行碱性水解后，并没有按照

预期的设计得到化合物4a，而是得到了其脱水糖衍生物（3a）。将化合物3a在酸性条件下水解，间接制

得化合物4a。在前人［12］报道的基础上，结合实验的具体工作，推测了化合物2在碱溶液中转变成化合

物3a的可能机理（Scheme2）：首先，化合物2的构象翻转为能量上不利的构象（A），在碱作用下其端羟

基失去质子生成氧负离子中间体（B），接着该氧负离子对糖环C-7发生分子内亲核取代，生成中间体

（C），中间体（C）在碱溶液中脱除糖环3，4，5-位上的三甲基硅烷醚保护基，同时碘甲基水解为羟甲基，

生成化合物3a。

Scheme2Proposedmechanismofthehydrolysisunderbasicconditions

因羟基游离糖的糖环上质子磁环境近似，1HNMR出峰堆积，为表征化合物3a、4a的结构，分别将

其乙酰化制得化合物3b、4b。根据化合物3b的1HNMR谱图计算出其糖环上H-7，7'的耦合常数

合集下载

碳水化合物

碳水化合物

第十九章 碳水化合物

1.写出D-核糖与下列试剂的反应式：

（1）CH3OH(干燥HCl) （2）苯肼

（3）溴水 （4）稀HNO3 （5）HIO4

（6）苯甲酰氯、吡啶 （7）NaBH4

2.（1）写出下列各六碳糖的呋喃环式及链式异构体的互变平衡体系：

①甘露糖 ②半乳糖

（2）写出下列各五碳糖的呋喃环式及链式异构体的互变平衡体系：

①核糖 ②脱氧核糖

3.用简单化学方法鉴别下列各组化合物：

（1）葡萄糖和蔗糖 （2）葡萄糖和果糖

（3）麦芽糖、淀粉和纤维素 （4）D-葡萄糖和D-葡萄糖苷

OHOH2CHHHOHOHHOCH3和OHOH2CHHHOHHHOCH3(5)

4.在下列二糖中，哪一部分是成苷的，提出苷键的类型（α或β型）：

OCH2OHHHHOOHHHOHHOOCH2OHHHHOOHHOHHOHOCH2OHHHOHOHHHOHOHCH2OHHHOOHHHOHOHH

5.完成下列反应：

D-甘油醛(CH3)2COHCl?CH2CHMgCl?O3?(1)

D-葡萄糖CH3NO2C2H5ONa?H2SO4?H2/Ni?(2)

6.画出D-吡喃半乳糖α和β型的构象，说明哪种构象比较稳定？

7.HIO4在1，2-键上氧化α-吡喃葡萄糖比氧化β-吡喃葡萄糖快，说明理由。

8.完成反应式，并加以评论。

CH2OHHOHHOHCH2OHHOHCOHOHHOCH2OHHOHCHPhPb(OAc)4?H+?

9.分别把D-葡萄糖的C2、C3、C4进行差向异构化可得到什么糖？

10. 以丁醛为原料合成D-核糖，应该选择哪一个丁醛糖？并简要写出其合成步骤。 11.2-庚酮糖——景天庚糖-1，7-二磷酸酯可通过赤藓糖-4-磷酸酯和二羟基丙酮磷酸酯的醇醛缩合反应进行生物合成。用反应物的结构式指出醇醛缩合的过程及写出缩合产品的结构式（不必指出两个新手性中心的构象）。

大学有机化学推断结构试题B及答案解析

大学有机化学推断结构试题B及答案解析

大学有机化学结构推断试卷（B）及答案

班级 姓名 分数

一、合成题 ( 共 1题 6分 )

1. 6 分 (3116)

3116

11-十八碳烯酸(油酸的异构体)已通过下列反应步骤合成出来:

请推出A,B,C,D,E的结构和确定11-十八碳烯酸的构型

试写出A，B，C，D，E和11-十八碳烯酸的结构式。

二、推结构题 ( 共42题 262分 )

2. 6 分 (3111)

3111

化合物A(C9H10),其NMR: /: 2.3(单峰,3H);5.0(多重峰,3H);7.0(多重峰,4H),A经臭氧化后再用H2O2处理,得到化合物B,B的NMR: /:2.3(单峰,3H);7.2(多重峰,4H);12.0(单峰,1H),B经氧化后得C,分子式为C8H6O4,NMR为δ/:7.4(多重峰,4H);12.0(单峰,2H),C经P2O5作用后,得到邻苯二甲酸酐。试推出A,B,C的结构,并指出各个峰的位置。

3. 6 分 (3112)

3112

有一化合物分子式为C4H8O2,其红外光谱在1730cm-1有一强吸收峰,核磁共振谱给出三个信号,/:3.6单峰(3H);2.3四重峰(2H);1.15三重峰(3H)。推断此化合物的结构。

4. 6 分 (3113)

3113

化合物A,分子式为C10H12O2,其红外光谱在1700cm-1左右有吸收峰,其核磁共振数据 如下:/:2.1(单峰,3H) ,2.9(三重峰,2H), 4.3(三重峰,2H), 7.2(单峰,5H)。 试写出A的可能结构式及各峰的归属。

H2 ,Lindlar催化剂H3O+KOH, H2OE(C18H32O2)D(C18H31O2K) C(C18H31N)KCNB(C17H31Cl)ICH2(CH2)7CH2ClA (C18H13Na)NH3NaNH2+CH3(CH2)5CCH

缩合反应

缩合反应

1 第十五章 缩合反应

Condensition reaction

本章目录

15.1 Mannich反应—胺甲基化反应

15.2 麦克尔加成反应和鲁宾逊缩环反应

15.3 酯的酰基化反应

15.4 酮的酰基化和烷基化反应

15.5 1，3-二羰基化合物烷基化、酰基化及其应用

15.6 魏悌息反应和魏悌息--霍纳尔反应

15.7 浦尔金反应和脑文格反应

15.8 达参反应

15.9 安息香缩合反应和二苯乙醇酸重排

分子间或分子内不相连接的两个碳原子连接起来形成新的碳碳键，成为新的化合物，同时往往有比较简单的无机或有机小分子化合物生成。这样的反应统称为缩合反应。

15.1、 Mannich反应—胺甲基化反应

Mannich反应（胺甲基化反应）——具有α－H的醛、酮与甲醛及一级、二级的铵盐水溶液反应，生成β－氨基酮的反应。

H+R'COCH2R+HCHO+NH(CH3)2R'COCHRCH2N(CH3)2 Mannich碱

反应机理：

NH(CH3)2+HCHOR'COCH2RH+R'C=CHROHHOCH2N(CH3)2H+CH2=N+(CH3)2活化

+R'C=CHROHCH2=N+(CH3)2R'COCHRCH2N(CH3)2

反应条件及适用范围：

一般在水、醇或醋酸溶液中进行；最常用的是甲醛，其它醛也可用于缩合；羧酸、酯、硝基、腈的α－H以及炔氢、芳香环系的活泼氢（如酚的邻、对位）均可发生此反应。若含α－H的酮为不对称酮，则产物为混合物。

应用实例：

1 、制备β-氨基酮 2 OCH3CCH2CH3 + CH2O + Me2NH HClCH3CCHCH2NMe2 HClOCH3αβ

不对称酮反应时，亚甲基比甲基优先反应。

OCH3CH2O + (CH3)2NH+HCl, H2OOCH3CH2N(CH3)2OCH3(CH3)2NCH267 %+33 %

Leuckart还原胺化法的应用进展

Leuckart还原胺化法的应用进展

Leuckart还原胺化法的应用进展

沈宏武1郑土才1*聂孝文2况庆雷2郑建霖2

【摘 要】摘要 叙述了由醛、酮与氨、伯胺或仲胺以及甲酸或甲酸铵或甲酰胺等作为还原剂经还原胺化制备伯胺、仲胺和叔胺的Leuckart反应的应用进展，总结了催化剂、溶剂等反应条件的影响。指出应加强对催化Leuckart反应及非经典Leuckart反应条件如离子液体中的还原胺化研究，从而使该反应的条件更温和，产物收率更高，适用的化合物范围更广。

【期刊名称】化工生产与技术

【年(卷),期】2013(020)006

【总页数】9

【关键词】关键词Leuckart反应；还原胺化；甲酸；甲酸铵；甲酰胺；合成

胺类化合物不仅广泛存在于天然产物如生物碱、激素、蛋白质等中，也是医药、农药、染料与颜料、高分子材料、液晶材料等的重要原料和中间体，因此，胺类化合物的合成方法一直备受重视[1-2]。醛、酮与氨、伯胺或仲胺以及甲酸或甲酸铵或甲酰胺等作为还原剂经还原胺化制备伯胺、仲胺和叔胺的反应称为Leuckart-Wallach反应，一般简称Leuckart反应[2-3]：

其中伯胺或仲胺与甲醛/甲酸的单或双甲基化，又称Clarke-Eschweiler或Eschweiler-Clarke反应[2-3]：

与催化氢化和硼氢化物还原等其他还原胺化法相比，甲酸及其衍生物作还原剂的Leuckart反应具有较好的官能团选择性，一些易还原的基团如硝基、亚硝基、烯键等不受影响[1]。方法的原料易得、操作简便，对于高沸点的脂肪族醛酮、芳香族醛酮、脂环酮及杂环酮均能获得较好的产率。但对于相对分子质量低的

醛酮产率一般较差。反应不限于甲酸、甲酸铵或甲酰胺，N-烷基取代的甲酰胺也可反应生成仲胺或叔胺。伯胺、仲胺转化成N,N-二甲基或N-甲基衍生物时，通常采用将胺与甲醛、甲酸一起加热反应的办法。

黄宪等在其专著中对醛酮的还原胺化反应及以甲酸或衍生物为还原剂的Leuckart还原胺化反应进行过详细的总结，但参考文献均为2000年之前[1]。近年来，张惠欣等和凌青等曾分别综述了胺的合成方法及研究进展和仲胺的合成方法进展，傅滨等则专门对还原胺化反应的进展进行过总结[4-6]；张从海等和师华等分别综述了伯胺的单烷基化和芳胺的烷基化反应进展，李婷婷和布晓东等则总结了氨基酸的N-甲基化方法[7-10]。这些作者对甲酸及其衍生物为还原剂的Leuckart还原胺化反应都有所提及，但缺乏较为全面的叙述。本文就近年来国内外有关Leuckart还原胺化反应的应用进展进行综述，以期引起人们对这一经典还原胺化反应的重视。