有机化学a2教学课件(吉林大学)输出 缩合反应

H2OC3 H C2 H C2 H CHCOOH COOH
C3H C2H C2H C2H CO 30
作业: 1.由丙二酸二乙酯及不超过三个碳的有机物
合成环丁烷. 2. 由丙二酸二乙酯及不超过三个碳的有机物
合成正丁烷.
31
O
O
R C N 2+ H H N.H I C R C N+ N 4 C
8
R O C O O C R + H NH 或 + 或 H 2 O O -R C O H N+ R O C O
O O+N3H
O
O C N2HH + COH N 4 O
O CN2H CO O
3 0 0 ℃
O
NH 邻苯二甲酰亚胺 O
(CH 2 ) n C-O -Na +
OR ＇
C=O
C-ONa
(CH2)n
2Na (CH2)n
H2O
C=O
C-ONa
C=O (CH2)n
CHOH
17
4.5.3酰 胺 的 还 原
催 化 氢 化 R C O N 2C H H · 2 C uO u 4R C 2 N C r 2O H
用 金 属 氢 化 物 还 原
- - C3H C OOR Na2O H 5CCH2
O C
OR
O CH 2 COR
O
- O
C 3 C H O+ R C 2H C ORCH3
-OR +C3H C O C2H C OOR
-O
C OR O
CH2C OR
24
4.10 酰胺的脱水
O R-C NH2
P2O5
RCN

CN C OH +
O C H OH Ar1
Ar
C O
C H
Ar1
2 H2C C H
CHO
KCN / C2H5OH H2O
H2C C H
C CH O OH
C CH2 H
O (H3 C)2N CHO
OH C H
+
CHO
KCN / C2H5OH H2 O
(H3C)2N
C
例6.苯甲醛能发生安息香缩合；产物(7)为抗癫痫药 苯妥英(Phenytoin)中间体，也是抗胆碱药贝那替秦 (Benactyzine)中间体
2 ). Claisen-Schimidt 反应
芳醛在碱催化下与脂肪族醛、酮缩合而生成 -不饱和醛、酮的反应
O ArCHO + RCH2CR1 OH ArCHCHCR1 R H 2O COR1 ArCH C R
反 式 为 主
O RC H Ph H
: base H H H H Ph
: base H H CR O
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠为催化剂，加热后 发生双分子缩合生成-羟基酮的反应。
2 C6H5CHO NaCN / EtOH / H2 O pH 7~8, C6H5C O CHC6 H5 OH 96%
CN Ar C O CN Ar C OH O C H Ar1 Ar H + CN Ar C O CN C O OH C H Ar1 H Ar

（11）
例11.酮基布洛芬(酮洛芬，12) ,英文名为ketoprofen ,是常 用的非甾体抗炎镇痛药.
（12）
二、 -卤烷基化反应
芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3, SnCl4)或质子酸（H2SO4， H3PO4，HOAc)等缩合剂存 在下，在芳环上引入卤烷基（CH2Cl) 的反应.

1
本章讲授提要
第一节：α～H的酸性与羰基化合物的互变 异构 第二节：酯的缩合反应 第三节：乙酰乙酸乙酯及丙二酸二乙酯在 合成中的应用 第四节：其他含活泼氢化合物的缩合反应
2
第一节：α~H 的酸性与羰 基化合物的互变异构
一、 -H的酸性
RCH2Y RCHY + H
-H以正离子的形式离解下来的能力称为-H的 酸性或-H的活性。判断 -H酸性强弱的标准： 化合物的pKa的值。
+
O
O
CH3CCH2C(CH2)CH3
由于酮的α～H酸性更强，所以在反应中是酮产生α 碳负离子对酯羰基进行加成，结果是将酯酰基导入 到酮的α—位。
21
酮同样也可与不含α～H的酯进行缩合：
O
C2H5OCH
O O
1. C2H5ONa 2. H+
O O OO O
CH3CCH2CH CH3CCH2COC2H5
Ph3C-
O (CH3)2CCO2C2H5
O (CH3)2CHCOC2H5
O CH3 (CH3)2CHC-C-CO2C2H5 CH3
- C2H5O
-
Ph3C-Na+
(CH3)2C-C-C-CO2C2H5 + Ph3CH CH3
O CH3
H+
O CH3 (CH3)2CHC-C-CO2C2H5 CH3
由强碱夺取单致活的α～H而拉动反应的进行
11
二、狄克曼（Dieckmann)缩合反应：
二元酸酯在醇钠作用下所进行的分子内的缩合叫 狄克曼缩合反应：
O CH2CH2CO2C2H5 1.NaOC H 2 5 CH2CH2CO2C2H5
CH2CH2CO2C2H5 CH2 CH2CH2CO2C2H5

C3H 对 甲 苯 磺 酸
C3H
3 侧链的保护
巯基经常用苯甲基保护，保护基可以在钠、液氨作用下除去。
例如：
HC S2H 上保护基
CH2SCH2C6H5
C 6H 5C2C H+ l Z N H C H C O OR ZNHCHCOOR
4、 接肽的方法
因为羧基活性差，使之变为活性酸酐、活泼酯 等反应，或加去水剂、催化剂。
不同的氨基酸有不同的等电点，所以可以通过测定氨基 酸的等电点来鉴别氨基酸。
中性氨基酸的等电点：pH=6.2~6.8 酸性氨基酸的等电点：pH=2.8~3.2 碱性氨基酸的等电点：pH=7.6~10.8
2、 与茚三酮的反应
O O
O
O OH
OH
O
茚
茚三酮
水合茚三酮
凡是有游离氨基的氨基酸都可以和茚三酮发生呈紫色的反应。 是鉴别氨基酸的最简便、最常用的反应。
O
O
C6H5CH2OCCl (CH3)3COC-
Benzoxycarbonyl （简写Z）
t-Butoxycarbonyl 简写BOC
还有乙酰基
2、 羧基的保护
羧基常通过酯化反应变成甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯进行保护.
H 3N +CHC - C 6 O H 5CO 2H OH H 2NCHC 2C 6O H 5OC
NC ==N
缩合剂：二环己基碳二亚胺 DCC
五 、 多肽结构的测定
基本问题
由哪些氨基酸组成的，每种有多少个？ 这些氨基酸按照什么次序结合成肽键？
测定肽或蛋白质的一级结构需要进行下面几项工作：
一 测定分子中是否存在二硫键
二 检测氨基酸的组成及其相对比例

通过烯醇硅醚 —— Mukaiyama 反应
Me3SiO Ph
O +H
TiCl4 (cat.)
H2O
O OH
CH2Cl2, 78 oC
Ph
Ph O
Cl
SiMe3
Cl
Cl
Ti
Cl
O
O
O TiCl3
Me3SiCl
H
O +
H
OSiMe3 TiCl4 (cat.) H2O CH2Cl2
OH O O
O SiMe3 (n-Bu)4NF
CH3
45 ~ 60 %
EtONa 2 PhCH2COOEt
HAc
PhCH2COCHCOOEt
Ph 70 %
C2H5OOC
O COOC2H5 C2H5ONa H+
COOC2H5
CO2Et
2
EtONa
CO2Et
EtO2C
CO2EtCO2Et
O CO2Et
O
O
EtO2C O
OH H+
CO2
O
分子内酯缩合 —— Dieckmann 缩合 Dieckmann 缩合反应只适合于五、六元环的合成
OLi+ Me3SiCl
OSiMe3
O
H
R1 R2
O N
n-C4H9Li
O N
O
R1 R2 Li
H2O
(1) NaBH4 (2) H3O+
O N
R1 R2
OH H2SO4 OH
OH NCCH3 +
OH + N
O N
3、通过烯醇负离子合成等效体
O

CHCOCH3
60%
定向醇醛(酮)缩合
• 醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作 用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，
• 醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与 另一分子醛、酮分子作用，
• 醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐， 再与另一分子醛、酮作用。
OLi L D A /TH F C 3 H 7 C O C H 3 -78℃ C 3 H 7 C C H 2
CH3
O C H+CH2
H
O C H10%5N℃aOH
OH
O
CH3 CH CH2 C H
机理
O
O 慢
CH3 C H + OH
CH2 C H
O
O
快
+O
CH3 CH CH2 C H
CH3 C H
+ 快
H2O
OH
O
CH3 CH CH2 C H + OH
H2O
O
CH3CH CH2 CH
反应活性：酮<醛
O
C2H5OH Ph
O CH CH2 COC2H5 + C2H5O C H(C OOC 2H5)2
K O H/M eO H C H C N + C H 2 C H C N 90~95℃ C 2H5
CN
O
H 5 C 2 C C H 2 C H 2 C N 100%
C H3 + CH2 CHCOOCH3 O
OH
r.t.
CH3 CH CH2COOC2H5
(95%)
除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 如：
C H 3C H C O O C 4H 9 t + M g + (C 6H 5)2C O

一般说来，缩合是指两个或两个以上分 子经由失去某一简单分子（如H2O、HX、 ROH），而形成较大的单一分子的反应。其 特征如下： （1）在分子内或分子间彼此不相连的两 个碳原子间形成新的碳碳键； （2）反应过程中伴有失去简单的无机物 或有机物； （3）产物的分子结构常较反应物复杂。
第一节 概述
二、碱催化的缩合反应
RCH2CHO ——> RC(CH2OH)3
第三节 Perkin反应
一、含义（P80-81）
P184
二、应用

第四节 安息香缩合
一、定义——芳香醛在KCN催化下反应
二、特点——绿色化学
P179
第五节
一、Claisen酯缩合

酯缩合
* 乙酰乙酸乙酯的生成
EtOOEt H3C O C COOEt H2
颠茄酮（托品酮）最早由1915年诺贝尔奖获得者威尔斯 退特在1902年由很难获得的原料环庚酮经近20步合成。 1917年英国利物浦大学教授Robert Robinson想到生物 体中的反应大多在pH=7附近进行，而颠茄酮又源于生物体， 联想到Mannich反应的条件（弱酸性下），他大胆地设计了 一个实验。。。。。。当时立即引起轰动！ 由于其对生物碱研究的重大贡献，Robert Robinson教 授被授予爵士称号，1947年获得诺贝尔奖。
一、特点
③
二、应用
三、实例
三、实例
题目：
第七节 丙二酸二乙酯合成法
一、生成与特点
P278
二、应用

1、合成羧酸
P278
2、成环
P278

3、X(CH2)nX试剂
第八节 Mannich反应

O R R R' CO2Et
四 Wittig反应
1 魏悌息试剂：
Ph 3 P-CH 2
(I)
Ph 3 P=CH 2
(II)
贡献大
在相邻位置上带有相反电荷的两性离子称为叶利德
(ylide)。磷叶利德也称为魏悌息试剂。
魏悌息试剂制备
3PhH + PCl3
Ph3P + CH3X C6H5Li Ph3+-CH2-
C =O + [ Ph
3 P-CR 2
Ph 3 P= CR 2 ]
C=CR 2 + Ph 3 P=O
+
反 应 机 理
P h 3 P -C R 2 O =C
+
P h 3 P -C R 2
-
P h 3 P -C R 2 O-C
O-C
P h 3P O
CR2
C= CR 2 + P h 3 P =O
C
反应规律
本章内容
羟醛缩合反应
类羟醛缩合反应
酯缩合反应 其他类型的缩合
9.1 羟醛缩合反应
含有α－氢的醛或酮，在碱或酸的催化下，与另一分子醛或 酮进行缩合，生成β－羟基醛或酮类化合物的反应称为羟醛或醇 醛缩合反应。β－羟基醛或酮经消除便生成α，β－不饱和醛酮。 这类缩合反应常需有碱（苛性钾、醇钠、叔丁醇铝等）催化， 有时也可用酸（如盐酸、硫酸等）催化。
H3C C CH2 C OC2H5
乙酰乙酸乙酯
O CH3CH2CHC CH3 CH3 C CO2C2H5 CH2CH3
2 CH3CH2CHCO2C2H5 CH3
Ph3C Na
二 交叉酯缩合（两个不同酯之间的缩合）

第2章 缩合反应
什么是缩合反应？
• 由两个或多个有机物分子通过反应形成一 个新的较大分子的反应
• 本章仅讨论与羰基加成有关的形成C-C键的 几种缩合反应。
2.1 羟醛缩合及有关反应 2.1.1 经典的羟醛缩合反应（Aldol 缩合反应）
（1）反应通式 α-羟烷基化 （2）反应机理
碱催化 酸催化 脱水 烯醇负离子 烯醇式
β-羟基醛（酮）
碳负离子 Yang盐离子
（3）反应特点
交叉缩合 怎么样Leabharlann 能有应用价值？合成上有应用价值
（4）含α-活性氢的醛酮的自身缩合 只有一种产物 低温不脱水 高温脱水
不对称酮 碱催化时取代基较少的α-碳成键 （5）芳醛与含α-活性氢的醛、酮的缩合 Claisen-Schimidt反应 脱水 共轭 不对称酮
碱催化时取代较少的α-碳成键 位阻小
酸催化时取代基较多的α-碳成键 碳正离子的稳定性
合成上有应用价值
（6）甲醛与含α-活性氢的醛、酮的缩合 羟甲基化 Tollens缩合
（7）分子内的羟醛缩合与Robinson环化 反应分析的方法
（8）应用实例

2020/9/28
课件
16
四、酮酮缩合
1、对称酮的自身缩合
例如：
CH3
CH3
CH3 C CH2 C
OH
O
CH3
C + H CH2 C CH3
O
O
+ H2
CH3
CH3
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
催化 加氢
CH3 C CH2 OH
OH-催化 缩合
CH3
H C CH3 OH
CH3 C CH2 OH
C CH3 O
-H2O 消除脱水
CH3
肉O桂H醛
O
CH=CHCHO
肉桂醛
2020/9/28
课件
14
4、甲醛与其他醛的交叉缩合(Cannizzaro反应(歧化反应))
甲醛不含有α氢，它不能自身缩合，但是甲醛分子中的 羰基却容易同含有α氢的醛所生成的碳负离子，发生交叉缩 合反应，主要生成β-羟甲基醛。
CH3
CH3
OH-催化
H C H+H C C H
CH3
2020/9/28
课件
8
CH2CH3
稀NaOH
CH3 CH2 CH2 C H
CH3 CH2 CH2 CH CH C H
O
OH
O
CH2CH3
CH3 CH2 CH2 CH CH C H
-H2O
O
+ H2 CH3 CH2
催化加氢
CH2CH3
CH2 CH2 CH CH2OH
羟醛自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链长度 增加一倍，工业上可利用这种缩合反应来制备高级醇。
CH3
OH-催化
-H2O

R' H
（5）麦克尔加成反应
OO
Et- O
C3H CC 2CH C 3 + H
烯醇化
亲核加成
+OH OH
-H+
CH 3-C-CH2-C(H C3)2
O OH -H2O CH 3-C -C H2-C(H C 3)2
酸碱反应
O
CH 3-C-CH=C(H C3)2
（2）酯缩合反应
O
R O
O R O
R H 2 C C -O 2 H 5C +H H C - O C C 2 H 51 2 C H 2 H O 5 A O c N aR H 2 C C -CH 2 H 5C
（1）羟醛缩合
有-H的醛或酮在酸或碱的作用下，缩合生 成-羟基醛或-羟基酮的反应称为羟醛缩合。
O CH3CCH3
Ba(OH)2
OHO (CH3)2CC H2CCH 3
O
-H2O
(CH3)2C=CHCC3H
碱催化下的反应机理
CH3CH=O
-B： 烯醇化
-CH2CH=O
CH3CH=O 亲核加成
O- O
OH O
CH3CHC2CHH H2O
CH3CHC2HCH
酸碱反应
-H2O CH3CH=CHCHO
常用的碱性催化剂有：KOH， C2H5ONa， (tBuO)3Al
催化剂用量应在以上
酸催化下的反应机理
+ OH
O C3C H H C 3H+
+ OH
-H+
OHC3C H H C 3
C3C H C -2-H H C3C H C = 2H
反应机理
O
O

20
2.2.4
克诺文葛尔(Knoevenagel)反应
醛或酮与含活泼氢的化合物在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲 胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到α , 不饱和化合物。
21
反应特点
活泼亚甲基化合物需要有两个吸电子基团如－COOR,－CN, －COOH等，－NO2的吸电子能力很强，只需一个就可以了。
29
如用苯甲醛和乙酸酐在乙酸钠催化下反应，得到肉桂酸：
香豆素是一个重要的香料。它也是利用这个反应合成的。水 杨醛和乙酸酐在乙酸钠的作用下，一步就得到香豆素，它是 香豆酸的内酯：
30
要注意这个内酯是由顺型香豆酸得到的，一般在普尔金反应 中，产物中两个大的基团（HOC6H4－，－COOH）总是处于反 型的，但反型不能产生内酯，因此环内酯的形成可能是促进 产生顺型异构体的一个原因，事实上此反应中也得到少量反 型香豆酸，不能形成内酯。
CHO CH2COO NH2CH3
-
COOpH=5 NCH3 O COONCH3 O 90%
+
CHO H+
+
C O CH2COO COOH
-
请写出机理
NCH3
O COOH
颠茄酮（托品酮）
14
具有麻醉功能的古柯碱和假石榴皮碱也是利用曼尼希反应合 成的，
COOCH3 CHO CHO CH2COOCH3 O NCH3 O CH2COOCOOCH3 1) [H] 2)PhCOCl NCH3 OCOPh
.
C6H5COC=CH2 C2H5
13
曼尼希碱的一个特别的用途是生物碱的合成。 将丁二醛、甲胺和3-酮基-1,5-二羧酸钙的混合物在pH 5-7的条 件下放置几天，能以90％的收率得颠茄酮。该反应包括两次曼 尼希反应，最后二元-酮酸自动脱羧而生成产物。而在更早些 时候，曾经获得诺贝尔化学奖的Willstatter则用环庚烷为起始 原料，经历20步反应(每一步产率都在80％以上)而合成颠茄酮。

13
(a) 烯醇盐法 立体化学 i. 动力学控制
14
ii. 热力学控制
15
16
17
(b) 烯醇硅醚法（Mukaiyama羟醛缩合）
Lewis acids: TiCl4, BF3, 四烃基铵氟化物等 反应机理：
18
19
(C) 亚胺法
特点（1）避免了醛的自身缩合； （2）亚胺锂盐具有较大的亲核性，有利于进行缩合反应。
酮的反应活性较 醛低，因此，某 些酮的自身缩合 需用特殊方法， 如索氏抽提器。
6
碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰 基-位上取代基较少的碳原子上。
7
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合 (Claisen-Schimidt 反应) 芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、 酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。
甲醛或 其它醛
仲胺或 伯胺
-氨基酮衍生物
（Mannich碱）
51
Mechanism：
52
53
Notes (1). 活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些杂环化合物。
54
(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可发生 该反应。
(3). 当使用胺或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所 有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有 两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况 下生成多氨甲基化产物。
33
NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替
34
Mechanism
35
4. 有机金属化合物的-羟烷基化反应
(1) Reformatsky反应 定义：醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉作用下缩合，