２０１０年第１９卷第１３期 制剂技术
盐酸特拉唑嗪渗透泵控释片的制备及其释药特性的研究・
马廷升 ，李高 ，宋思才，，杨宏健・，朱兰寸
（１．湖南怀化医学高等专科学校药学系，湖南怀化４１８０００；
２．华中科技大学同济医学院药学院，湖北武汉４３００７４； ３．怀化正好制药有限公司技术部，湖南怀化４１８０００）
摘要：目的制备盐酸特拉唑嗪口服渗透泵控释片，考察其释药影响因素及释药机理。方法通过考察渗透泵片体外释药速率，并根据不同
时间累积释放度考察药物的释放情况来研究口服渗透泵制剂的释药特性。结果制备得到了盐酸特拉唑嗪口服渗透泵控释片，其体外释药
速率较平稳。结论盐酸特拉唑嗪１２服渗透泵控释片遵从以渗透压差为释药动力的释药模式，在１５ ｈ内呈现良好的零级释药特征。
关键词：盐酸特拉唑嗪；渗透泵；体外释放度；缓控释制剂
中图分类号：１１９４４．９；１１９７２ ．４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１０）１３—００５１—０３
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｐｒｉｄｅ
Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ
Ｍａ Ｔｉｎｇｓｈｅｎｇｉ，Ｌｉ Ｇａｏ２。Ｓ０ｎｇ Ｓｉｃａｉ３，Ｙ帆ｇ Ｈｏｎｇｊｉａｎｌ，Ｚｈｕ Ｌａｎｃｕｎ｜
ｌ １．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｉｈｕａ Ｍｅｄｗａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｉｈｕａ，Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ ４１８０００； ２．Ｔｏｎｇｉｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ．Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ ４３００７４； ３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｎｇｈａｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｈｕａｉｈｕａ，Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ ４１８０００） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ＯｓｍｏｔｉＣ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ，ａｎｄ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ
ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｂｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ
ａｎｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｍｅ，ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｓｙｓｔｅｍ ｗｅｒｅ ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ
Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ，ｗｈｉｃｈ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈｅ ｓｔａｂｌｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｉｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｉｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ａｓ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｋｉｎｅｔｉｃ ｐｏｗｅｒ，ｗｈｉｃｈ ｓｈｏｗｓ ｔｈｅ ｂｅｔｔｅｒ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｚｅｒｏ—ｏｒｄｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ ｗｉｔｈｉｎ １５ ｈ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｔｅｒａｚｏｓｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ；ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ；ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
盐酸特拉唑嗪（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ ｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅ）为选择性突触后ｄ。一受
体阻滞剂，具有降压作用，还可以降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋 白水平和提高高密度脂蛋白水平；在体试验表明其能抑制去羟肾
上腺素所致的前列腺组织痉挛，从而可以改善前列腺肥大患者的
尿流动力学和临床症状，临床用于治疗高血压和改善良性前列腺
增生…。本品口服吸收迅速、良好，生物利用度高［２１。目前该药的上
市剂型为片剂和胶囊剂，但口服剂量不易掌握，存在首过效应和首
剂效应，以及头痛、头晕、恶心、水肿、呕吐等不良反应【３】。盐酸特拉
唑嗪的药效学特点和理化性质均符合渗透泵控释制剂的制备条 件，国内外关于其渗透泵控释片的制备和释药特性的研究尚未见 报道。为此，笔者制备了盐酸特拉唑嗪的渗透泵控释片并对其释药
特性进行了研究，报道如下。
１仪器与试药 ＺＲＳ一８Ｇ型智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；Ｓｐｅｋｏｌ一
１２００型紫外分光光度计（德国ＪＡＮＡ公司）；ＤＰ／３０型单冲压片机
（北京国药龙立科技有限公司）；ＬＤ一２５型激光打孔机（北京来德 来福科技发展有限公司）；ＩＮＷ２００—６００Ｇ型无级调速糖衣机（宝鸡
建华机械厂）。盐酸特拉唑嗪原料药（武汉远城集团科技发展有限
公司）；甘露醇（北京中联化工试剂厂）；聚环氧乙烷（Ａｌｄｒｉｃｈ）；醋酸
纤维素（中国医药集团上海化学试剂公司，乙酰化率为５４．５％ ５６％）；其余试剂均为分析纯。
２方法与结果 ２．１ 样品制备
将盐酸特拉唑嗪与氯化钠、交联聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰＰ）和羧 甲基纤维素钠（ＣＭＣ—Ｎａ）分别过４０目筛后混匀，加入７５％乙醇制
软材，过２Ｏ目筛后制粒，４０℃干燥１２ ｈ，１８目筛整粒，加入适量硬
脂酸镁，混匀压片，即得片芯，每片片芯含盐酸特拉唑嗪１０．０ ｍｇ （注：盐酸特拉唑嗪市售片剂或胶囊的规格为１ ｍｇ或２ ｍｇ，常用维
湖南省教育厅自然科学基金资助项目，项目编号：０７Ｃ０５８。
中国药业Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ 持剂量为２—１Ｏ ｍｇ，每日１次，最大日剂量为２Ｏ ｍｇ）。将醋酸纤维 素、羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、聚乙二醇１５００（ＰＥＧ １５００）溶解于
二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，混合均匀，即得包衣溶液。将片芯
置包衣锅内，吹入热空气，待温度为４０℃后，进行包衣。选择合适
的包衣液，设定速度、压力、包衣锅温度，直至片芯外包衣膜的厚度
达到预定标准时为止。继续吹入热空气０．５ ｈ，然后将包衣片在干
燥箱中４Ｏ℃下干燥４８ ｈ。取上述干燥完毕的包衣片，用控释片剂
激光打孔机在包衣外膜一侧上打孔，孔径为（４００±３０） ｍ，得盐酸
特拉唑嗪渗透泵控释片。
２．２ 含量测定方法 精密称取干燥至恒重的盐酸特拉唑嗪３０．５ ｍｇ，置２５ ｍＬ量瓶
中，用去离子水溶解，定容。分别精密移取０．４，０．８，１．２，１．６，２．０， ２．４ ｍＬ，置５０ ｍＬ量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。在２４６ ａｍ波长
处测定吸光度（Ａ），采用最／ｂ－乘法对质量浓度（Ｃ）与吸光度（Ａ）
进行线性回归，得标准曲线。回归方程为Ｃ＝７２．５１６Ａ一１．５０２ １，
ｒ＝０．９９９ ６（ｎ＝６）。结果表明，盐酸特拉唑嗪质量浓度在９．７６０
５８．５６０ ｍｇ／Ｌ范围内与吸光度呈良好的线性关系。
２．３体外释放度测定 取２．１项所制样品，按２００５年版《中国药典（二部）》附录溶出
度测定法中第二法测定。桨叶转速为５０ ｒ／ｒａｉｎ，溶出介质温度为
（３７±０．５）℃，选用脱气处理的纯化水为释放介质，用量为５００ ｍＬ。
分别在不同时间段取样５ ｍＬ
（及时补充同温度同体积的水），
经０．８ Ｉｘｍ微孔滤膜过滤。取续
滤液，在波长２４６ ｎｍ下测定吸
光度，计算累积释药百分率。样 品中药物体外累积释放百分率
与时间的关系曲线见图１。 图１ 样品体外释放曲线
・５１・
制剂技术
对于盐酸特拉唑嗪这类可溶性药物，口服渗透泵释药速率遵
从公式 ：
（ｄｍ／ｄ￡）ｚ＝（ｄｍ／ｄ￡）０＝ＡＭＬｒ ７ｒｓＣｓ＝（ＡＭ／ｈ） ｓＣｓ。
式中 为膜的表面积，ｈ为膜厚， 为膜的机械穿透系数，
为膜对水的渗透系数，仃ｓ为药库内的渗透压，Ｃｓ为主药在水溶液
中的饱和溶解度，（ｄｍ／ｄ ）ｏ为由渗透压控制的泵速，（ｄｍ／ｄｔ）ｚ为
总释药速率。当膜面积、膜厚、膜材料、渗透活性物质确定以后，对
于一定的渗透泵体系，其释放速率是恒定的，即零级释放。
对释放数据进行不同释药模型的拟合，通过比较各模型的相 关系数（ｒ）和均方误差（ＭＳＥ）来确定渗透泵控释片的释药行为是 否为零级释放。根据２００５年版《中国药典（二部）》附录缓释、控释
和迟释制剂指导原则，选用～级方程、Ｈｉｇｕｃｈｉ方程和零级方程３种
模型，采用ＳＰＳＳ １２．０统计分析软件进行拟合比较。该体系的药物
释放速率ｄｍ／ｄｔ＝３．５６ ｍｇ／ｈ，根据盐酸特拉唑嗪在该体系中的溶 解度２５ ｇ／Ｌ，计算得药物溶液从药库中释放的体积速率ｄ Ｖ／ｄ￡＝
３５．２７ ｍｍ］／ｈ，说明溶剂渗透过膜的速率是单室单层口服渗透泵制
剂释药的控制步骤。对释药曲线进行拟合，相关系数（ｒ）以零级方
程的最大，其次是Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，最小的是一级方程；均方误差
（ＭＳＥ）以零级方程的最小，其次是Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，最大的是一级方
程。因此，盐酸特拉唑嗪渗透泵片的释放行为最接近零级释放，其
次是Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，最后是一级方程。该制剂在２５ ｈ内可达到渗透
泵控释给药的效果。
２．４ 释放度影响因素考察
２．４．１ 片芯 片芯溶出速率：取样品片芯，按２００５年版《中国药典（二部）》
附录溶出度测定法中第二法进行溶出度试验，以去离子水１ ０００ ｍＬ
为释放介质，转速５０ ｒ／ｍｉｎ，温度（３７．０±０．５）ｏＣ。在不同时间段取 样５ ｍＬ（及时补加同体积空白释放介质），经０．８ ｍ微孔滤膜过
滤。取续滤液在波长２４６ ｎｌｌｌ处测定吸光度，根据标准曲线计算相
应的质量浓度，考察药物的累积溶出百分率与时间的关系，从而求
出其溶出速率。样品片芯溶出 累积释放百分率／％ 曲线见图２。数据表明，３０ｒａｉｎ内 ｆ
片芯中药物的溶出度达１００％， 其中前２０ｍｉｎ内药物的溶出速率 ｄｍ／ｄｔ＝４２１．３５ ｍｇ／ｈ。根据盐酸
特拉唑嗪在该体系中的溶解度
２５ ｇ／Ｌ，计算得片芯溶出体积速
率为ｄＶ／ｄｔ＝１ ８７５．２１ ｍｍ３／ｈ。 结果表明，由于片芯内药物的
溶解速率很快，故片芯的溶出
过程对渗透泵体系释药速率的
影响很，Ｊ、。 促渗剂种类：分别选取氯
化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖
作为促渗剂，按照制备工艺制
备控释片，测定释放度。结果见
图３。可见，氯化钠的释放效果
较好，因此将氯化钠作为本处
方的促渗剂。 图３ 促渗剂种类对药物释放度的影响
促渗剂用量：选择促渗透作用较强的氯化钠为促渗剂，其他组
分不变，考察不同用量的氯化钠对渗透泵片的释药速率和释药过
程的影响。结果见图４。可见，随着氯化钠用量的增加，药物释放速
・５２・ 率加快，释放量增加；但到一定
比例时，即使氯化钠的用量继
续增加，累积释放百分率也基
本不变。因此，将氯化钠的用量
定为总处方的２０％。 促渗透聚合物用量：高分
子聚合物ＣＭＣ—Ｎａ和ＰＶＰＰ遇
水后会发生溶胀，将药物从释
药孔推出，但过度溶胀可能使
包衣膜破裂。在片芯处方中，固
定其他成分，分别调节ＣＭＣ—Ｎａ
和ＰＶＰＰ的用量，考察两者不同
用量对渗透泵片的释药速率和
释药过程的影响。结果见图５
和图６。可见，随着ＣＭＣ—Ｎａ用
量的增加，药物释放速率加快，
释放量增加，变化显著；而ＰＶＰＰ
用量对药物释放影响不大。
２．４．２包衣膜 通过大量预试验得知，影
响渗透泵制剂释药过程的主要
因素为包衣膜的厚度、包衣液
中增塑剂的种类和用量，因此 选用正交设计制备渗透泵片，
测定各处方的体外释放度。结
果见图７。可见，包衣液增重比 例越大，药物释放越慢，但包衣
膜太薄，可能会因片内强大的渗
透压而导致包衣膜破裂。因此， 将包衣液增重控制在３％左右。
２．４．３ 释药孔径 不同孔径样品的体外释放
特性曲线见图８。孔径从３００ Ｉｘｍ
增大到７００ ｍ时，释药速率没
有大的变化，且均符合零级释
药规律；当孔径达７５０ ｍ时，
释药曲线形状有了明显改变，
药物释放的控速步骤已不是单 独的渗透控制。因此，药物溶液 ２０１０年第ｌ９卷第１３期
图４ 促渗荆用量对药物释放度的影响
图５ ＣＭＣ—Ｎａ用量对药物释放度的影响
０｝ 一 ＋－Ｉ－瑚７５０ ￣ｒｌ，’一 ’一 ：
通过释药孔释放是渗透泵体系释药的控制步骤，孔径大小应处于
合适范围内。孔径过大，药物溶液通过释药孔的扩散会发生较大改
变；孔径过小，药物溶液则较难从释药孔顺利流出，可能会堵塞释
药孔而发生崩解。
３ 讨论 通过测定片芯在溶出介质中的溶解速率模拟了药库内片芯的
溶解过程，发现影响渗透泵释放的因素主要有片芯、包衣膜组成和
孔径大小三方面的因素。片芯中一般加入促渗剂和促渗透聚合物，
包衣膜中加入不同量的增塑剂，可以调节包衣膜的通透性、柔韧性
及抗张强度等，从而控制药物的释放和药物稳定性、安全性。 对于单室单层口服渗透泵体系，由于体系内存在渗透活性物
质，造成体系内渗透压比外环境的渗透压大得多，因而外环境中的
水不断地通过半透膜渗透到体系内，促使体系内的药物饱和溶液
中国药业Ｃｈｉ
ｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕａｃａ￣
