㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金资助项目(81360114)㊁国家自然科学基金资助项目(81660130)通信作者:高霞,E m a i l :ga o x i a 0219@163.c o m 新生儿早期肾损伤的评估:经典指标到代谢组学的革新刘华杰1,高 霞2(1.甘肃中医药大学研究生院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院儿科,甘肃兰州730000) 摘 要:急性肾损伤(a c u t e r e n a l i n j u r y,A K I )是新生儿死亡的独立危险因素㊂目前,临床上有关肾损伤的经典诊断标准为血清肌酐(s e r u mc r e a t i n i n e ,S C r )和血尿素氮(b l o o du r e an i t r o g e n ,B U N ),已被指出在评估早期肾损伤时具有明显的局限性和滞后性㊂随着对早期肾损伤研究的深入,半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (c y s t a t i nC ,C y s -C ),中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(n e u t r o p h i l g e l a t i n a s ea s s o c i a t e dl i p o c a l i n ,N G A L ),肾损伤分子1(k i d n e y i n j u r ym o l e c u l e -1,K I M -1)和白细胞介素18(i n t e r l e u k i n -18,I L -18)等有希望成为诊断新生儿早期肾损伤的生化指标,但尚未得到临床病例的广泛验证㊂代谢组学方兴未艾,从代谢组中寻找A K I 生物代谢标志物成为研究热点㊂本文就新生儿肾损伤的早期评估指标的研究进展进行综述㊂关键词:急性肾损伤;新生儿;半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C ;中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白中图分类号:R 692.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)09-0825-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.09.020 肾损伤是新生儿重症监护病房(n e o n a t a li n t e n s i v e c a r eu n i t ,N I C U )中经常遇到的疾病之一㊂急性肾损伤(a c u t e r e n a l i n j u r y,A K I )是新生儿死亡的独立危险因素[1],据报道,在N I C U 住院的新生儿中A K I 发生率大约为8%~24%,病死率约10%~61%[2-3]㊂已知,早期肾损伤是一种潜在的可逆性综合征,其特征是肾小球滤过率急剧下降㊂由于新生儿早期肾损伤通常无特异临床症状,如果没有进行相关的检查,很多A K I 病例常会被漏诊[2,4],导致患儿错失早期最佳干预时机㊂一份来自91家医院参与的调查数据显示,我国患慢性肾脏病(C K D )儿童数量在1990~2002年的12年中升高了4.3倍[5],而且许多成人期C K D 是儿童期病程的延续㊂因此,如何在早期准确地识别肾脏损伤,降低新生儿的病死率以及童年和成年期的并发症,是研究者一直以来研究的难点问题㊂1 经典的生化检测指标众所周知,血清肌酐(S C r )和血尿素氮(B U N )是临床上检测肾损伤的经典指标㊂有关研究已经证实,新生儿的S C r 在生命的前两天反映的是母体的S C r 水平,足月健康新生儿S C r 水平随出生日龄逐渐下降,至生后2周稳定到正常水平[6]㊂然而,在早产儿中S C r 表现出与足月新生儿不同的情况,即其下降具有不稳定趋势㊂有报道表明,在胎龄低于26周的早产儿中,S C r 短暂增加,生后第3天达高峰,随后才逐渐下降[7-8]㊂另外,S C r 和B U N 只能体现肾脏受损的后果,这对于早期肾损伤的判断并不敏感㊂原因在于在肾功能下降的早期,难以检测到S C r 和B U N 水平的显著变化[9]㊂诸多非肾性因素,如年龄㊁性别㊁肌肉量㊁饮食情况㊁肝脏疾病㊁慢性器质性病变等影响S C r 的水平,此外,B U N 随尿素合成的增加而升高,随内㊁外源性蛋白负荷的改变而变化的事实,均成为早期肾损害评估的干扰因素[10-11]㊂因此,一些替代经典检测的生化指标正在被研究并报道㊂2 新兴的生化检测指标近年来,随着对肾损伤的深入研究,研究者们从动物模型中发现了至少20余种与早期肾损伤有关的血清学及尿液生化指标㊂半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (C y s -C ),中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L ),肾损伤分子1(K I M -1)和白细胞介素18(I L -18)等已被报道并在新生儿中进行了研究,且证实对于早期肾损伤有预测价值㊂2.1 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (C y s -C ) C y s -C 是由122个氨基酸组成的相对分子质量为13000的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂㊂C y s -C 由体内有核细胞以相对恒定的速率产生后,既能被肾小球分泌,又能被近端小管重吸收,故而用于评估肾功能㊂与经典检测指标相比,首先,C y s -C 水平不受年龄,性别,种族,感染,肝脏疾病或炎症等的影响[12];其次,不同于S C r ,C y s -C 以恒定的速度产生,不通过肾小管分泌,其血清浓度是通过肾小球滤过来衡量的;最㊃528㊃‘临床荟萃“ 2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s ,S e pt e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.后,C y s-C分布在细胞外液中,而S C r则分布在全身内环境中,因此,当肾小球滤过率降低时,血清C y s-C 比S C r升高更快[13]㊂E l m a s等[14]发现在发生早期肾损伤的新生儿中,C y s-C的水平明显增高,且其与早产儿窒息有一定的相关性㊂在另一项关于窒息后新生儿的研究中,方明俊等[15]发现血清C y s-C的水平比S C r和B U N更能及时反映窒息后新生儿肾损伤情况,较对照组,窒息组患儿C y s-C明显升高,且窒息程度越重升高越明显㊂此外,在一项大型临床研究[16]中,研究者发现,在心脏术后12小时,C y s-C 浓度在A K I患者中显着增加,并且在24小时时仍然升高㊂12小时的C y s-C浓度与A K I的严重程度和持续时间以及住院时间密切相关㊂因此,在新生儿A K I中,C y s-C也有较广泛的应用㊂2.2中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L) N G A L是由活化的嗜中性粒细胞分泌的脂质运载蛋白,其相对分子质量为25000㊂D e v a r a j a n[17]研究表明,N G A L是一种急性期蛋白质,在不同的炎症及癌症中表达上调㊂在诱导肾脏缺血再灌注损伤的实验研究过程中,研究者观察到N G A L能通过减少细胞凋亡和增加肾小管细胞增殖来减弱肾组织损伤程度[18]㊂而在肾组织中,N G A L则主要表达于远端小管,能被肾小球滤过,并通过近端小管重吸收[19]㊂有研究对早产儿尿液的N G A L进行检测,证明其对早期肾损伤有预测价值㊂同时,有报道表明N G A L能够预测早期肾损伤和评估肾损伤的严重程度,在评估的最低N G A L浓度截止值为0.05n g/m g时,未来48小时检测到A K I的灵敏度和特异度分别为85%和44%;在1.5n g/m g最高截断值时,特异度为97%,灵敏度为54%[20-21]㊂同样地,已有研究证实N G A L是A K I向C K D发展的关键预测分子[22]㊂此外,越来越多的研究表明,血清和尿液中N G A L在肾损伤后几分钟内快速增加㊂因此,基于在肾损伤评估中的独特优势,N G A L在临床研究中将作为重要的参考指标被广泛用于评估早期肾损伤㊂2.3肾损伤分子(K I M-1) K I M-1是肾小管上皮细胞上的磷脂酰丝氨酸受体㊂研究表明,当肾损伤发生时,m R N A K I M-1水平增加,进一步研究发现,在缺血性或中毒性损伤后,肾小管上皮细胞去分化, K I M-1从近端小管细胞脱落并分泌到尿液中,具有将正常近端小管细胞转化为吞噬细胞的功能,能识别和吞噬缺血后肾组织中的凋亡细胞,进而参与清除管腔内凋亡的细胞碎片[23-24]㊂有研究者对20例年龄为1月至17岁因肾盂输尿管连接部梗阻而引起严重先天性肾积水的儿童进行了一项前瞻性研究,并对受试者进行了肾盂成形术㊂其结果显示:梗阻肾的患者的尿K I M-1水平显著升高,术后3个月,尿K I M-1浓度明显下降[25]㊂最近,研究者对123例发生肾损伤的不同胎龄的早产儿尿液进行K I M-1检测,发现在胎龄(G A)ɤ26周的52例婴儿中,K I M-1的几何平均数和95%置信区间分别为226n g/L㊁184~277n g/L,而随着G A的增加,K I M-1逐渐下降,具体表现为在26~28周㊁28~30周和30~36周的婴儿中,几何平均数分别为158n g/L㊁155n g/L 和143n g/L[26]㊂2.4白细胞介素18(I L-18)近年来,尿液中的I L-18水平也被推荐作为早期肾损伤的评估指标㊂I L-18是一种炎症因子㊂当炎症反应发生时,I L-18最初以其相对分子量为24000无活性形式合成,随后通过半胱天冬酶1转化为活性形式相对分子量为18000全身性促炎细胞因子[27]㊂有报道指出,I L-18参与急性缺血性A K I,L i等[28]通过动物实验表明, I L-18在发生A K I小鼠的肾小管上皮细胞中高表达㊂有研究者比较了6月龄以下患儿心脏手术前㊁术后尿液I L-18的水平,结果显示,I L-18升高的患者发生A K I的概率增加了24倍[29]㊂L i等[30]研究证实,A K I新生儿的尿中的I L-18水平显著升高㊂在该项研究中,研究者即使在控制了诸如胎龄㊁性别㊁出生体重等因素之后,发现尿液中的I L-18水平也能较好的反映A K I的发生㊂为了探讨不同生化指标的敏感性,有研究者对新兴的生化指标进行了对比研究㊂其中在对窒息新生儿A K I研究中,A s k e n a z i等[31]对C y s-C㊁N G A L㊁K I M-1和I L-18等6种不同的新兴生化指标进行了综合检测,结果表明:A K I患者N G A L水平明显高于对照组,而C y s-C㊁K I M-1和I L-18的水平对预测A K I差异无统计学意义,且N G A L每增加100n g/ m L,A K I发生率增加20%㊂此外,该项研究还发现在生后7天,尿液中的K I M-1水平能预测病死率㊂又有研究表明,在心脏术后发生A K I患儿中,N G A L 和C y s-C水平在损伤开始12小时就可升高,且N G A L比C y s-C升高的更早[32]㊂有报道称在缺血性或肾毒性A K I中,K I M-1较N G A L更敏感,且K I M-1不受肾前氮质血症㊁尿路感染或C K D的显著影响[33]㊂这些研究提示,多种生化指标的联合检测较单一检测更能及早预测肾损伤㊂3潜在的生物代谢标志物随着高通量技术的发展,与临床医学相关的 组学 领域的进步明显加快㊂代谢组学是最新的 组学 技术之一,L i n d o n将代谢组学定义为 个体代谢㊃628㊃‘临床荟萃“2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2018,V o l33,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.状态的全面总体概述 ,换句话说,也就是 特定细胞过程留下的化学指纹快照 [34]㊂作为分析生物化学的一个新兴领域,代谢组学有可能在监测实时肾功能和检测肾脏不良事件方面发挥重要作用㊂在代谢组学的临床实践中,越来越多的应用似乎为新生儿A K I的早期诊断和治疗以及改善新生儿临床结局提供了新的极具吸引力的技术观点㊂C h u等[35]做的一项关于窒息后新生儿尿液代谢组学的研究中发现窒息后的新生儿戊二酸㊁乳酸等代谢指标水平增高,并且这些指标与神经系统发育障碍显著相关㊂2011年,有学者通过比较不同胎龄新生儿的尿液代谢谱,发现不同胎龄之间尿代谢物差异有统计学意义[36]㊂同时,有学者进一步采用代谢组学技术证实:与足月新生儿相比早产儿的尿代谢指标随时间的推移会有显著改变[37]㊂在H a n n a 等[38]研究中,他们对庆大霉素所致肾损伤的新生大鼠尿液进行了检测发现:肾损伤时,其尿液代谢模式有改变㊂特别地,在给予庆大霉素之后,主要表现为葡萄糖㊁半乳糖㊁N-乙酰氨基葡糖㊁肌醇㊁丁酸和3-羟基丁酸增高,随后瓜氨酸和假尿苷增加,而后又降低㊂最近的一项前瞻性研究发现丙二醇和乙二醇可以认为是早产儿A K I的胎龄预测指标[39]㊂该项研究还发现对于发生A K I的新生儿,其胎龄与代谢物相关,丙酮酸代谢可能参与调控孕龄;对于未发生A K I的新生儿而言,甘氨酸与胎龄呈一定的相关性㊂综上所述,新生儿肾损害是一个亟待探讨和研究的重点问题㊂目前,S C r和B U N仍被用作判断肾损伤,但这些经典的检测指标对于判断早期肾损伤不够敏感㊂新进的血清学和尿生化指标,如C y s-C㊁N G A L㊁K I M-1㊁I L-18等被进一步发现,已有研究报道表明,这些指标可以在S C r和B U N升高之前被检测到,并在数小时而不是数天内对A K I进行诊断㊂不过,也有报道质疑这些新兴生化指标在诊断早期肾损伤时准确性和可靠性,因而需要更多的研究来阐明它们的有效性㊂与此同时,找到新的指标来判断早期肾损伤同样不可忽略㊂已经在肾脏学领域得到实践的代谢组学便是相应研究的重大成果之一㊂在技术和分析工具创新的基础上,代谢组学能详细的反应肾脏发生损伤时病理生理过程,从而确定新的代谢物标志物㊂与成年人相比,新生儿㊁婴儿和儿童是 新兴 的有机体[40],对代谢模式的影响相对较小㊂由此,在不久的未来,随着代谢组学的发展与成熟,将可能为新生儿的早期肾损伤提供新的敏感指标㊂参考文献:[1] A m b a l a v a n a n N,B a i b e r g e n o v a A,C a r l o WA,e ta l.E a r l yp r e d i c t i o no f p o o r o u t c o m ei n e x t r e m e l y l o w b i r t h w e i g h ti n f a n t s b y c l a s s i f i c a t i o n t r e e a n a l y s i s[J].JP e d i a t r,2006,148(4):438-444.[2] D e J e s u sL C,P a p p a sA,S h a n k a r a nS,e t a l.R i s k f a c t o r s f o rp o s t-n e o n a t a l i n t e n s i v ec a r eu n i td i s c h a r g e m o r t a l i t y a m o n ge x t r e m e l y l o wb i r t hw e i g h t i nf a n t s[J].JP e d i a t r,2012,161(1):70-74.e1-2.[3]S a f i n aA I,D a m i n o v aMA,A b d u l l i n aG A.A c u t e k i d n e y i n j u r yi nn e o n a t a l i n t e n s i v ec a r e:m e d i c i n e s i n v o l v e d[J].I n t JR i s kS a fM e d,2015,27(S u p p l1):S9-S10.[4] C e r d a J.O l i g u r i a:a ne a r l i e ra n da c c u r a t eb i o m a r k e ro f a c u t ek i d n e y i n j u r y[J].K i d n e y I n t,2011,80(7):699-701. 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