北京大学学报（医学版）ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＥＫＩＮＧｕＮＩＶＥＲｓｎＹ（ＨＥＡ删ＳＣＩＥＮＣＥＳ）Ｖ０１．４３Ｎｏ．４Ａｕｇ．２０１ｌ・４８５・
・专家笔谈・
干细胞治疗男性勃起功能障碍的进展与展望
张海洋１，林桂亭１，辛钟成２，ＴｏｍＦ．ＬＵＥｌ△
（Ｉ．Ｄｅｐａｎｍ朗ｔｏｆｕｍｌｏｇｙ，ｓｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｕｎｉｖｅ瑁ｉｔｙｏｆｃａｌｉｆｂｎＩｉａ，Ｓ锄Ｆ聊ｌｃｉｓｃｏ，ｃＡ，ｕｓＡ；２．北京大学第一医院男科中心，北京１０００３４）
【关键词］干细胞；勃起功能障碍；治疗应用【中圈分类号］Ｒ６９８．１［文献标志码］Ａ［文章编号］１６７ｌ—１６７ｘ（２０１１）０４Ｊ０４８５硝ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—１６７Ｘ．２０１１．０４．００１
干细胞的自我更新和定向分化的能力，使其在再生医学的研究中有广阔的运用前景。目前，干细胞可以
分为胚胎干细胞（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＥＳＣｓ）和成体干细胞（ａｄｕｌｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＡＳＣｓ）。一般认为，ＥＳＣｓ能够分化成人体内的所有细胞类型，ＡｓＣｓ只能分化为某一特定胚层的细胞类型，然而，越来越多的研究发现，ＡＳＣｓ还可以分化为其组织来源之外的细胞类型。到目前为止，在勃起功能障碍（ｅｒｅｃｔｉｌｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＥＤ）的
动物模型中，人们已经着手研究了包括骨髓间充质于细胞（ｂｏｎｅｍａｍｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＢＭＳＣｓ）、脂
肪组织来源干细胞（ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＡＤＳＣｓ）、肌肉来源干细胞（ｍｕｓｃｌｅｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＤＳＣｓ）等在内的大部分干细胞在修复神经、血管、内皮或是平滑肌中的作用。本文将总结干细胞在诊断和
治疗ＥＤ中的应用。
ｌ概述
干细胞可以根据它们接收的刺激或信号类型进行自我更新，分化为不同的细胞表型和修复受损组织。
根据分化类型的广度，干细胞可分为全能干细胞（ｔｏｔｉｐｏｔｅｎｔ）、多能干细胞（ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ）、专能干细胞（ｍｕｌｔｉｐｏ－ｔｅｎｔ）和单能干细胞（ｕｎｉｐｏｔｅｎｔ）¨］。全能干细胞（如受精卵和桑葚胚细胞）具有最大的分化潜能，可以分化为外胚层、中胚层和内胚层细胞［２］。多能干细胞可以分化为除胚外组织的所有３个胚层的细胞¨ｏ，其中源于
囊胚内细胞团的ＥＳＣｓ是研究最广泛、最深入的多能干细胞ＨＪ。专能干细胞，例如造血干细胞（ｈａｅＩＩｌａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ
ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＨＳｃｓ）和间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙＩｌｌａｌｓｔｅｍｃｅＵｓ，ＭＳＣｓ），也具备自我更新和分化为多种特定细胞
类型的能力。单能干细胞不具备或者是具备有限的自我更新或者分化为一种特定类型细胞的能力，例如上皮细胞【２，５］。分离ＥＳＣｓ需要破坏人类胚胎，因此ＥＳＣｓ的研究受到了伦理和法律的严格限制，这些限制促使
研究人员转而寻找干细胞的替代来源，如胎儿组织、单性生殖、羊水干细胞和ＡＳＣｓ”ｏ。由于发现ＡＳＣｓ具有
比预期更大的分化潜能，因此ＡＳＣｓ被更加广泛地应用于研究中ｐ。１。ＥＤ是指无法达到和维持勃起以达到令人满意的性交为主要表现的疾病旧Ｊ，与吸烟、老龄、高血脂、糖尿
病和高血压相关的血管疾病是导致ＥＤ的主要原因，诸如前列腺癌根治术中导致的海绵体神经损伤也是导致ＥＤ的重要原因［４］，其他的原因包括药物的副作用、生殖器外伤、内分泌功能障碍、阴茎血管和海绵体平滑
肌的纤维化以及阴茎肿瘤等【９】。尽管药物治疗效果明显，如磷酸二酯酶抑制剂（ＰＤＥ５ｉ），然而其疗效持续时间短暂并且费用相对昂贵，且虽然针对血管源性的ＥＤ疗效较好，但对伴随晚期糖尿病或者前列腺癌根治术
后的ＥＤ患者是无效的［１０。¨］。受损神经元和ｓｃｈｗａｎｎ细胞产生的凋亡往往会导致不可逆的功能损伤，这种情况用口服药物治疗是无效的［１２ｌ。干细胞移植以直接分化取代受损细胞或者旁分泌大量细胞因子的形式
使治疗过程简单化，这与药物只针对特定的分子或者信号通路不同¨３Ｊ，因此，干细胞移植一直被作为具有广阔研究和运用前景的替代治疗方式。
基金项目：北京市自然科学基金（ｚ０８０５ｃｒ７０３０８０８０１１）资助Ｓｕｐｐ嘣ｅｄｂｙｔｌｌｅＢ刨ｉＩｌｇＮａｔＩｌｒａｌｓｃｉ∞ｃｅＦｏｕｎｄａｔ－呻触ｎｔ（ｚ０８０５０７０３０８０８０ｌ１）△Ｃｏｒｒｃｓｐｏｎ（Ｉ；ｎｇａｕｔｈｏｒ’ｓｅ．ｍａｉｌ，ｔｌｕｅ＠ｕｒｏ】ｏｇｙ．ｕｃ８ｆｅｄｕ网络出版时间：２０１１．７一ｌ
１０：１１：”网络出版地址：ｈｎｐ：／／ｗｗ．ｃＩＩｋｉ．ｎ∥ｋｃｒＩｌ∥ｄｅｔａｄ／１１．４６９１．Ｒ．２０１１０７０１．１０１１．００２．ｈｔＩＩｌｌ
万方数据・４８６・北京大学学报（医学版）Ｊ０ｕＲＮＡＬＯＦＰＥＫＩＮＧＵＮⅣＥＲｓＩＴＹ（ＨＥＡ唧ｓｃＩＥＮＣＥＳ）Ｖ０１．４３Ｎｏ．４Ａｕｇ．２０ｌｌ
最近几年。利用干细胞治疗ＥＤ的研究已经取得了长足的发展，包括使用不同组织来源的干细胞、基因
转染的干细胞、干细胞裂解液以及组织工程等，目前共有９类干细胞被成功应用在ＥＤ的治疗中。
２干细胞在ＥＤ治疗中的应用
２．１ＥＳＣｓ如前所述，尽管ＥＳＣｓ具有强大的分化能力，但受制于伦理等方面的限制，ＥＳＣｓ的研究进展缓慢。２００４年，研究发现脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｍｐｈｉｃｆ如ｔｏｒ，ＢＤＮＦ）基因转染的Ｅｓｃｓ可以在大鼠体内促进受损的海绵体神经修复，并可改善勃起功能¨４｜，其原因可能是干细胞本身可在神经损伤部位分化成神经细胞，并且干细胞可分泌一系列的生长因子，例如ＢＤＮＦ、神经生长因子（ｎｅｒｖｅ驯ｈｆ如ｔｏｒ，ＮＧＦ）掣１５｜。２．２ＭＤＳＣｓＭＤＳｃｓ是存在于肌肉组织中的一种Ａｓｃｓ，容易获取，不存在伦理问题，很少存在免疫排斥并且致
瘤性较小，这使ＭＤＳＣｓ成为一种较为理想的干细胞治疗和组织工程材料。２００６年，有研究将ＭＤＳＣｓ首次注射入海绵体神经受损的大鼠来治疗ＥＤ，结果发现受损的神经修复加速。勃起功能也大幅改善，
其可能的机制包括阻止神经的萎缩以及分化成神经细胞¨引。２００８年，有研究发现ＭＤＳＣｓ注射入老年
大鼠的阴茎海绵体后可以分化成为平滑肌细胞，并且认为外源性的干细胞植入和内源性的干细胞调控都可以成为治疗老年性ＥＤ的可行方法Ⅲｊ。２００９年，有研究发现用ＣＤ３４抗体和磁珠细胞选择系统
（ｍａｇｎｅｔｉｃｄｙｎａｂｅａｄｓｃｅＵｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ）纯化的人ＭＤＳＣｓ可以表达大量的干细胞标记ＣＤ３４和成肌细胞标记ＣＤ５６，并且可用于治疗ＥＤ¨引。２０１０年，有研究者将有ＭＤＳＣｓ种植的海绵体脱细胞基质（ａｃｅｌ－
ｌｕｌａｒｃｏｒｐｏｒａｌｃｏｌｌａｇｅｎｍａｔｒｉｃｅｓ）移植入兔的阴茎白膜中，结果发现在手术部位所有的观测时间点中实验
组的细胞数目和排列方式都优于对照组，并且实验组内ｑ．平滑肌肌动蛋白（ｄ．ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｎ。ａ．ＳＭＡ）和ｅＮＯＳ阳性的细胞更多【ｌ９｜，这些证据说明ＭＤＳＣｓ种植的海绵体脱细胞基质可以在体内形成与
局部类似的组织结构。２．３ＡＤＳＣｓ
１９９９年，在脂肪组织的基质部分中首次发现了ＡＤＳＣｓ闭Ｊ。ＡＤＳＣｓ具备一切干细胞应有的特点，例如分化和自我更新的能力。由于脂肪组织易于获取，分离得到的ＡＤＳＣｓ相对较多，因此ＡＤＳｃｓ是一种非常具有
优势的干细胞治疗材料。２００６年，Ｎｉｎｇ等心１一圳首次发现ＡＤＳＣ８可以通过ＩＧＦ．１信号通路被异丁基甲基黄
嘌呤（ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ）诱导分化成为类神经元细胞，此研究最大的意义在于揭示了ＡＤｓｃｓ可用于治疗神经的退行性病变，包括神经源性ＥＤ。２００８年，在预实验中我们发现ＡＤＳｃｓ可以改善双侧海绵体神经受损
大鼠的勃起功能，可能的机制包括ＡＤＳＣｓ分化成为内皮细胞和平滑肌细胞，ＡＤＳＣｓ分泌的生长因子可以增
强局部干细胞的修复功能或促使其他部位的干细胞迁移至阴茎受损部位，ｌＧＦ一１促进局部细胞功能的修复，
以及生长分化因子－５（ｇｒｏｗｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｆ如ｔｏｒ－５，ＧＤＦ－５）可保护勃起功能∞一２４１。２００９年，ＡＤＳＣｓ被首次证实可通过成纤维细胞生长因子２（胁ｒｏｂｌａｓｔ驯ｈｆａｃｔｏｒ２，ＦＧＦ２）信号通路转化为内皮细胞ⅢＪ，此前的研
究都倾向于认为血管内皮生长因子（ｖ鹪ｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ伊州ｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）在此过程中扮演着主要角
色【拍Ｊ。值得注意的是，有研究认为维生素Ｃ同样起着重要的作用，其机制应该是保护内皮细胞免于过量氧
自由基的损伤【２７Ｊ。２０１０年发表了大量关于ＡＤＳＣｓ的研究，首先，ＡＤｓＣｓ被注射入大鼠阴茎海绵体来观察其
对高血脂导致的ＥＤ的治疗作用ⅢＪ，结果发现实验组的勃起功能明显优于对照组，在实验组大鼠阴茎组织中发现了更多的内皮细胞和神经型一氧化氮合酶（ｎｅｕｍｎａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｌｌｔｌｌａｓｅ，ｎＮＯｓ）阳性的神经纤维，在
此治疗过程中，ＡＤＳＣｓ的分化功能和旁分泌功能被认为是可能的机制；其次，ＡＤＳＣｓ在被注射入Ｚｕｃｋｅｒ糖尿
病肥胖大鼠（Ｚｕｃｋｅｒｄｉａｂｅｔｉｃｆａｔｔｙ，ＺＤＦ）的阴茎海绵体后，勃起功能改善明显，实验组大鼠阴茎海绵体组织的凋亡过程被抑制，并且保留了更多的内皮细胞旧Ｊ，尽管在实验组大鼠阴茎组织内发现了事先标记的ＡＤＳＣｓ，
但研究人员依旧认为旁分泌是ＡＤＳＣｓ发挥作用的主要途径，将ＡＤＳＣｓ裂解液注入双侧海绵体神经受损的大
万方数据张海洋，等于细胞治疗男性勃起功能障碍的进展与展望・４８７・
鼠阴茎海绵体后，勃起功能较对照组有明显改善，ｎＮＯＳ阳性的神经及平滑肌被大量修复，纤维化被抑制ⅢＪ。
最后，有研究发现ＡＤＳＣｓ分泌的ＣｘＣ趋化因子配体－５（ＣｘＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ－５，ＣｘｃＬ５）是对照细胞的若干倍【３¨，并且发现ｃｘＣＬ５可以促进ＡＤｓＣｓ的趋化并促进血管的形成旧引，促进大鼠盆神经节（ｍａｊｏｒｐｅｌｖｉｃｇ蛐一
出ａ，ＭＰＧ）神经纤维的生长，激活Ｓｃｈｗａｎｎ细胞内的Ｊａｎｕｓ激酶／信号转导子和转录激活子（ＪａＩｌｕｓｋｉｎａｓｅ／ｓｉｇ—Ｊ１ａ１ｔ啪ｓｄｕｃｅｒａＪｌｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒ锄ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）信号通路ｐ１‘。因此，ＣＸＣＬ５可能是ＡＤＳＣｓ可改善海绵
体神经损伤大鼠勃起功能的关键因子。２．４ＢＭＳＣｓ基于ＢＭｓｃｓ具备向受损组织动员、分化以及可基因改造的能力，它们已经被大量用于ＥＤ的临床前期
治疗［４＇３３１。２００３年，通过腺病毒转染，内皮型ｅＮＯＳ基因被首次转移到体外培养的大鼠ＢＭＳＣｓ中Ⅲ】，此后的
２１天中，转染后的ＢＭＳＣｓ持续大量表达ｅＮＯＳ并且仍保持分化的能力，将这些ＢＭＳＣｓ注射入老年大鼠的阴茎海绵体后，阴茎中ｅＮＯＳ的表达显著增加，勃起功能也显著改善。２００７年，有研究发现无论是否经过ｅＮＯＳ基因转染，ＢＭＳＣｓ都可以改善老年大鼠的勃起功能【３５Ｊ，其机制包括增加ｅＮＯＳ表达、改善ｅＮＯｓ／ｃＧＭＰ信号通路转导以及分化成内皮细胞和阴茎平滑肌细胞，另外，注射入大鼠阴茎中的ＢＭＳＣｓ可以使用ＭＲＩ来跟踪
监测协】。在ＥＤ患者的阴茎中，ＢＭｓＣｓ同样可以分化成内皮细胞和平滑肌细胞口７ｆ，这些新细胞与成熟的内
皮细胞和平滑肌细胞是否完全一样尚不明了，但是体内内皮细胞和平滑肌细胞的损伤会加速ＢＭＳＣｓ的分
化【３８Ｉ。２０１０年，有研究发现经由ｐ７５神经生长因子受体分离的ＢＭＳＣｓ在注射入海绵体神经受损的大鼠后，
通过分泌大量的ＦＧＦ、ＮＧＦ、ＶＥＧＦ、ＢＤＮＦ以及胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｇｍ眦ｈ疋地ｔｏｒｌ，ＩＧＦ—１）可以显
著改善勃起功能旧】。ＢＭＳｃｓ也可以通过修复阴茎中的内皮和平滑肌改善糖尿病大鼠的勃起功能［帅Ｊ。在用ＢＭｓｃｓ治疗老年大鼠ＥＤ的过程中发现，长期随访组的治疗效果要优于短期随访组，其机制可能包括ＢＭｓｃｓ
改善ｅＮＯｓ／ｃＧＭＰ信号通路，并且分化为内皮细胞和平滑肌细胞卜１｜。２叭１年，有研究发现ＶＥＧＦ基因修饰
的ＢＭＳＣｓ同样可以通过修复内皮细胞和平滑肌细胞来改善糖尿病大鼠的勃起功能【４２Ｊ。以上研究报道均认为ＢＭＳＣｓ治疗ＥＤ的机制包括分化成受损细胞或者经旁分泌途径，虽然对于哪条途
径为主仍存在争议，然而有越来越多的证据支持后者为主要的机制。有研究发现ＢＭＳＣｓ的治疗效果在注射
第３天后就已经显现，而３天还不足以让注射的ＢＭＳＣｓ迁移至受损部位并分化旧Ｊ，且更令人信服的证据是
ＢＭＳＣｓ的裂解液和条件培养基同样具有治疗效果【４３州Ｊ。２．５内皮祖细胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓｔｅｍｃｅＵｓ，ＥＰＣｓ）
尽管如上所述，ＥＰＣｓ已经被用来预测血管源性ＥＤ，但是利用ＥＰＣｓ来治疗ＥＤ的研究却很少。２０１０年，
有研究首次尝试向阴茎中注射ＶＥＧＦ基因转染的ＥＰＣｓⅢＪ，结果显示糖尿病大鼠的勃起功能明显改善，其可
能的机制包括ＶＥＧＦ表达增多、促进血管形成以及分化为血管内皮细胞。２．６脑干细胞（ｂｍｉｎｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｍｃｅＵｓ，ＢＤＳＣｓ）
已经有相关的研究涉及中枢神经系统来源的干细胞，有证据显示其可分化为平滑肌细胞蛳Ｊ，因此也可
以作为治疗ＥＤ的一种新型的干细胞材料。２００９年，ｓｏｎｇ等∽刊的研究小组将用绿色荧光蛋白标记的大鼠胎儿ＢＤＳＣｓ注射入大鼠阴茎中，６周后，发现注射入的ＢＤＳＣｓ已经分化成为阴茎平滑肌细胞，并且大约有
３０％～４０％的新生细胞表达平滑肌细胞的标记。尽管ＢＤＳＣｓ的来源有限，但仍不失为一种值得继续探索的
阴茎平滑肌组织修复的干细胞材料。２．７神经嵴干细胞（ｎｅｕｒａｌｃｒ；ｅｓｔｓｔｅｍｃｅＵｓ，ＮＣＳＣｓ）
ＮＣＳＣｓ是周围神经系统细胞（包括神经元、Ｓｃｈｗ锄ｎ细胞、肾上腺嗜铬细胞、平滑肌细胞等）的前体细胞。已经有相当数量的研究表明ＮＣＳＣｓ可诱导结缔组织、平滑肌细胞、骨骼肌细胞和内皮细胞的再生旧Ｊ。２００８
年，有研究尝试利用人ＮＣＳＣｓ修复阴茎海绵体ⅢＪ，组织染色结果显示ＮＣＳＣｓ可分化为内皮细胞和平滑肌细胞，即新生的细胞可表达上述两种细胞的标记。
２．８脐带血干细胞（ｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄｂｌｏｏｄｓｔｅｍｃｅＵｓ，ＵＣＢＳＣｓ）
ＵｃＢｓｃｓ较易获得，是一种很有吸引力的ＡＳｃｓ。２０ｌｏ年，有研究显示ｕｃＢｓｃｓ可显著改善糖尿病患者的
万方数据
