4 五味子甲素、乙素对CYP3A和P-gp活性的影响及机制研究

五味子乙素和γ-分泌酶抑制剂GSI联用对脑胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响及其机制研究

赵亮;彭洪兴;张丽;卞婉莹;梁永

【期刊名称】《肿瘤药学》

【年(卷),期】2017(007)003

【摘 要】目的 探讨五味子乙素和γ-分泌酶抑制剂GSI联用对人脑胶质瘤SHG-44细胞增殖和凋亡的影响及其可能机制.方法 采用CCK8实验检测25、50、100、200 mg·L-1五味子乙素及2.5、5、10、20μmol·L-1的GSI分别作用于人脑胶质瘤SHG-44细胞24、48、72 h后细胞的增殖情况,计算IC50值;根据IC50值选择最佳的五味子乙素及GSI的作用浓度,将细胞分为对照组、五味子乙素组、GSI组、五味子乙素+GSI组,通过CCK8试验检测细胞的增殖情况,流式细胞术检测细胞的凋亡情况,Western blot检测Cleaved caspase3、Notch1、Hes1蛋白的表达.结果 不同浓度的五味子乙素及GSI处理细胞24、48、72 h后均能显著降低人脑胶质瘤SHG-44细胞的存活率,并呈浓度和时间依赖性,选择60 mg·L-1五味子乙素和10μmol·L-1的GSI进行后续研究.五味子乙素组、GSI组、五味子乙素+GSI组细胞存活率及Notch1、Hes1蛋白表达均显著低于对照组,细胞凋亡率及Cleaved

caspase3蛋白表达均显著高于对照组(P<0.01);五味子乙素+GSI组细胞存活率及Notch1、Hes1蛋白表达均显著低于五味子乙素组和GSI组,细胞凋亡率及Cleaved caspase3蛋白表达均显著高于五味子乙素组和GSI组(P<0.01).结论 不同浓度五味子乙素和GSI均能显著抑制人脑胶质瘤SHG-44细胞增殖并促进其凋亡,而五味子乙素和GSI联用对人脑胶质瘤SHG-44细胞增殖和凋亡的影响大于单独使用五味子乙素和GSI,可能与其显著下调Notch1、Hes1蛋白表达有关. 【总页数】6页(P290-295)

CYP3A4活性、CYP3A5基因型和红细胞比容影响他克莫司剂量需求和体内清除

佚 名

【期刊名称】《今日药学》

【年(卷),期】2012(22)9

【摘 要】他克莫司在体内由CYP3A4和CYP3A5代谢，以治疗指数窄和药动学高度可变为特征。这项在59例肾移植的患者中开展的横断面研究，探讨了体内CYP3A4的活性（使用咪达唑仑为探针药物）、PCY3A5基因型和他克莫司的药动学之间的相关性，也将影响他莫克司代谢的决定因素考虑在内。

【总页数】1页(PI0003-I0003)

【关键词】CYP3A4;CYP3A5;体内清除;他克莫司;基因型;红细胞比容;活性;剂量

【正文语种】中 文

【中图分类】R969.2

【相关文献】

1.CYP3A4、CYP3A5和CYP2D6基因单核苷酸多态性对肾移植术后稳定期患者他克莫司代谢的影响 [J], 周逸雯;周琰;吴炯;鞠颖慧;郭玮

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3.肺移植患者术后使用他克莫司1年CYP3A5、CYP3A4、ABCB1、POR*28基因多态性与他克莫司个体化用药的关系研究 [J], 杜雯雯; 王晓星; 张丹; 李朋梅

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5.CYP3A4^＊ 1G、CYP3A5^＊ 3基因多态性对肾移植后高血压患者他克莫司血药浓度/剂量比的影响 [J], 席兰艳;袁洪;明英姿;朱利军;阳国平;谢和宾;黄志军

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五味子乙素对CYP450药物代谢酶诱导作用的体外研究

王卓;王湛博;程亚楠;尤淋君;杨勇;王广基

【摘 要】目的 研究五味子乙素对细胞色素P450(CYP450)酶活性和mRNA表达是否有诱导作用.方法 采用底物法测定人肝原代细胞CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶的活性,荧光定量PCR检测mRNA的表达.结果 五味子乙素对CYP1A2和CYP3A4的酶活性均低于阳性对照的40%,高浓度的五味子乙素对CYP2B6的酶活性均高于阳性对照的40%;五味子乙素对CYP1A2的mRNA表达小于阴性对照的4倍,高浓度的五味子乙素对CYP2B6和CYP3A4的mRNA表达大于阴性对照的4倍.结论 五味子乙素对CYP1A2和CYP3A4的酶活性没有诱导作用,对CYP2B6的酶活性有潜在诱导作用;五味子乙素对CYP1A2的mRNA表达没有诱导作用,对CYP2B6和CYP3A4的mRNA表达有潜在诱导作用.

【期刊名称】《药学研究》

【年(卷),期】2017(036)010

【总页数】7页(P559-564,574)

【关键词】五味子乙素;诱导;细胞色素P450

【作 者】王卓;王湛博;程亚楠;尤淋君;杨勇;王广基

【作者单位】中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,江苏 南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏 南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏 南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏 南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏 南京211198;中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,江苏 南京211198 【正文语种】中 文

【中图分类】R285.5

五味子为木兰科多年生落叶植物，因果实具有甘、酸、辛、苦、咸五味而得名，具有敛肺生津、益胃养心、收敛固涩、滋补、强壮等功效，是常用中药之一，五味子乙素为其最主要的成分之一[1－4]。临床上中西药物联合已十分普遍，在许多疾病的治疗中发挥着日益重要的作用，如五味子乙素能预防阿霉素诱导大鼠的急性心脏毒性等[5－6]。但是中西药联合的不良反应报告逐年增加，主要是由于药物相互作用引起的，因此研究中药和西药相互作用机理，对于中西药合用不良反应的发生有重要意义[7－9]。

DOI：10.3969/j.issn.1672-7878.2012.04-004网络出版时间：2012-11-510:27:53网络出版地址：/kcms/detail/32.1726.R.20121105.1027.201204.257_004.html影响CYP450和P-gp活性的抗菌药物联合用药探讨胡晓波*，谭蓉贵阳医学院附属医院，贵阳550004【摘要】抗菌药物通过抑制或诱导CYP450酶系和P-gp对底物药物的代谢作用，可以导致与其联用的CYP450及P-gp底物药物产生代谢性药物相互作用，同时CYP450及P-gp抑制剂、诱导剂也可影响作为CYP450及P-gp底物的抗菌药物的体内过程，导致ADR或药源性疾病的发生。掌握CYP450及P-gp与抗菌药物的相关知识，可提高临床合理用药水平，有效保证患者的用药安全。综述影响CYP450和P-gp活性的抗菌药物以及与CYP450和P-gp活性有关的药物的相互作用，为促进临床合理用药提供参考。【关键词】抗菌药物；细胞色素P450；P-糖蛋白；药物相互作用；ADR【中图分类号】R969.3【文献标志码】A【文章编号】1672-7878(2012)04-0257-004已知细胞色素P450(以下简称CYP450)和P-糖蛋白（以下简称P-gp）在药物相互作用中起着重要作用，随着对药物体内过程研究的深入，发现一些抗菌药物可抑制或诱导CYP450和P-gp的表达，或是CYP450和P-gp的底物。当与其底物药物或对CYP450和P-gp有抑制或诱导作用的药物联合使用时，将影响这些底物药物的体内过程，产生药物相互作用，导致ADR增加、治疗失败。为提高临床合理的联合用药水平，笔者综述了影响抗菌药物联合用药时可能存在的因诱导或抑制CYP450和P-gp而发生的药物相互作用、ADR文献，并对其合理用药进行了分析，供临床参考。1影响CYP450和P-gp活性的抗菌药物1.1青霉素类2006年Huwvler等报道[1]氟氯青霉素可诱导CYP3A4和P-gp表达，降低环孢素的血药浓度。由于CYP3A4和P-gp的诱导作用，氟氯青霉素与CYP3A4和P-gp的底物药物（见文中2.1，2.2）联合使用时，可能会降低底物药物的吸收，增加代谢，使血药浓度下降而导致临床治疗失败。1.2酰胺醇类1987年曲春华等曾报道[2]酰胺醇类药物——氯霉素为CYP2C19抑制剂，可干扰茶碱在肝脏的代谢，延缓其在体内的清除。实验结果表明，两药联用后，茶碱的t1/2延长、AUC增大、血药浓度增加，易导致ADR发生。因氯霉素对CYP2C19具有抑制作用，当其与CYP2C19底物药物（见文中2.4）联用存有潜在风险。1.3大环内酯类红霉素等大环内酯类抗菌药物是CYP3A4的抑制剂，其中红霉素、克拉霉素的作用较强；罗红霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素次之；阿奇霉素的抑制作用较弱。王仁云曾报道[3]红霉素与洛伐他汀合用可使洛伐他汀的血药浓度增高，增加了骨骼肌毒性和横纹肌溶解的风险；红霉素与其他能延长Q-T间期的药物（如西沙必利、异搏定、奎尼丁）等同服，由于CYP3A4被红霉素抑制使这些药物代谢受阻，血药浓度增加，引起Q-T间期延长、尖端扭转性室性心动过速或室性心率不齐；红霉素可使CYP3A4底物药物（如卡马西平、茶碱、氯氮平、三唑仑、咪哒唑仑、丙戊酸）的代谢降低，血药浓度增大。红霉素还是P-gp的抑制剂，Schwarz等经体内试验证实[4]红霉素能增加P-gp的底物药物（如地高辛和环孢素）的生物利用度，可使他林洛尔AUC0~24和Cmax明显升高，tmax和t1/2明显缩短，而肾脏清除率无变化。因此，大环内酯类抗菌药物与CYP3A4和P-gp的底物药物（见文中2.1，2.2）联用时，可使联用药物的血药浓度升高，导致ADR的发生。本类药物又是CYP3A4和P-gp的底物药物，对CYP3A4和P-gp有抑制作用的药物（见文中2.8，2.9）也可影响其代谢，导致本类药物血药浓度升高，导致ADR的发生；而诱导CYP3A4（见文中2.10）和P-gp的底物药物（如利福平及部分抗抑郁药）可【作者简介】：*1胡晓波(1964－)，女，主任药师【联系电话】：0851-6771374E-mail:huxiaobo64@抗感染药学AntiInfectPharm2012December;9(4)胡晓波，等.影响CYP450和P-gp活性的抗菌药物联合用药探讨··257加快该类药物的代谢，使血药浓度降低，导致临床抗菌治疗失败。1.4抗结核类利福平对CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2B6等均存在诱导作用，其对CYP3A4诱导作用最强[5]；同时，利福平还是P-gp的诱导剂，当口服给药后，经十二指肠活检示P-gp水平高于正常值的3.5倍；当其与P-gp底物药物（地高辛）合用可显著降低地高辛的血药浓度[6]。利福喷汀对CYP3A4也存在诱导作用。当利福平类药物与CYP3A4，P-gp，CYP2C9，CYP2C19，CYP2B6的底物药物（见文中2.1，2.2，2.3，2.4，2.5）联用时，均可使联用药物的代谢增加，血药浓度下降导致临床治疗失败。异烟肼是CYP3A4，CYP2C19和CYP1A2的抑制剂。据报道(/view5667f73167ec102de2bd8945.html)，7名正常受试者口服异烟肼10d后，茶碱t1/2延长15%和AUC增加31%。异烟肼与CYP3A4，CYP2C19或CYP1A2的底物药物（见文中2.1，2.4，2.6）联用时，可使联用药物的血药浓度升高，导致ADR的发生。1.5氟喹诺酮类氟喹诺酮类是临床上常用的抗菌药物，如依诺沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等对CYP1A2均有抑制作用。依诺沙星的抑制作用最强，加替沙星则基本无抑制作用。当氟喹诺酮类药物和CYP1A2的底物药物联合应用时，可抑制CYP1A2底物药物（如氨茶碱、咖啡因、对乙酰氨基酚等）的体内代谢过程，产生ADR；依诺沙星可使茶碱的清除率下降76.8%，血药浓度升高2倍；环丙沙星可使茶碱的清除率下降41.3%，引起严重ADR的发生[7]。已知左氧氟沙星是P-gp的底物药物，与同是P-gp的底物药物联用可产生竞争性抑制作用，P-gp抑制药物也会降低其代谢，而P-gp诱导药物可使其代谢增加。因此，本类药物与P-gp，CYP1A2的底物药物及P-gp抑制药物（见文中2.2，2.6，2.9）及利福平、部分抗抑郁药联用时应注意血药浓度变化。1.6唑类抗真菌药物酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、克霉唑等结构中的杂环氮原子与CYP血红蛋白中的铁原子结合，从而非选择性抑制酶的活性，它们几乎对所有CYP450都有影响，主要是抑制CYP3A4，其次是CYP2C9和CYP2C19。酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑等CYP3A4抑制剂可减少华法林的代谢，使其血药浓度升高，抗凝作用增强，致凝血时间延长，出现青紫、出血等症状[8]。合用可减少CYP3A4的底物药物（如钙离子拮抗剂、许多抗心率失常药、洛伐他汀等）的代谢。酮康唑、伊曲康唑还是P-gp的抑制剂，可抑制P-gp的底物药物（如地高辛）的消除，导致这些药物血药浓度升高，引起严重的ADR发生。本类药物又主要经CYP3A4代谢，CYP3A4的底物药物和CYP3A4抑制剂可降低其代谢，使血药浓度升高，导致ADR的发生；而CYP3A4诱导药物可使其代谢加快，血药浓度降低，导致临床抗菌治疗失败。因此，本类药物与CYP3A4，P-gp，CYP2C9，CYP2C19的底物药物、CYP3A4抑制药物、CYP3A4诱导药物（见文中2.1，2.2，2.3，2.4，2.8，2.10）联用时应考虑药物相互作用。1.7抗病毒类临床抗病毒药物常与抗菌药物联合用于病毒性感染，抗病毒药——利托那韦、茚地那韦是较强的CYP3A4和P-gp抑制剂，对CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6也有抑制作用。实验表明其可显著增加一些联用药物的浓度；同时，利巴韦林、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、沙奎那韦还是P-gp的底物药物，当与P-gp抑制或诱导作用的药物或P-gp的底物药物联用时可改变其体内过程。因此，本类药物与CYP3A4，P-gp，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6的底物药物以及P-gp抑制药物（见文中2.1，2.2，2.3，2.4，2.7，2.9）及P-gp诱导剂联用时应考虑药物相互作用。1.8其他林可霉素和克林霉素可抑制CYP450，降低茶碱的清除率，使茶碱血药浓度升高，引起ADR反应。四环素为CYP450抑制剂，可抑制茶碱的代谢，使其药理作用和ADR增强，急性心肌梗死伴低血压患者应禁与两药联用[9]。人体内试验表明[10]甲氧苄氨嘧啶(TMP)和磺胺甲噁唑（SMZ）分别选择性的抑制CYP2C8和CYP2C9。磺胺类药物对CYP酶的抑制作用可使联用时卡马西平的血药浓度升高，导致ADR发生。因此，磺胺类药物与CYP2C9底物药物（见文中2.3）和瑞格列奈、紫杉醇等CYP2C8底物药物联用均可能存在风险。甲硝唑是CYP3A4的抑制剂和底物药物，与CYP3A4底物药物联用可产生竞争性抑制，减少二者代谢，同时CYP3A4抑制和诱导药物也可改变甲硝唑的代谢，使其血药浓度发生变化。故甲硝唑与CYP3A4的底物药物、抑制药物、诱导药物（见文中2.1，2.8，2.10）联用应关注血药浓度的变化。ISSN1672-7878/CN32-1726/RAntiInfectPharm抗感染药学2012December;9(4)E-mail:kgryx@Tel:86-512-65180291Fax:86-512-66607096··2582与CYP450和P-gp活性有关的药物2.1CYP3A4的底物药物CYP3A4的底物药物的代表品种有：阿普唑仑、阿米替林、阿立哌唑、阿司咪唑、丁螺环酮、卡马西平、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、地西泮、艾司唑仑、佐匹克隆、氟西汀、氟哌啶醇、咪达唑仑、三唑仑、萘法唑酮、匹莫齐特、喹硫平、利培酮、舍曲林、曲唑酮、扎来普隆、苄普地尔、齐拉西酮、唑吡坦、丁丙诺非、可卡因、芬太尼、阿芬太尼、氯胺酮、美沙酮、羟考酮、苯环利定、红霉素、罗红霉素、地红霉素、交沙霉素、克拉霉素、泰利霉素、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、卡马西平、乙琥胺、氯雷他定、非索那定、氟替卡松、沙美特罗、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平、左氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、依拉地平、皮质激素类、去氧孕烯、炔雌醇、孕激素、长春新碱及其类似药、阿瑞匹坦(aprepitant)、西那卡塞(cinacalcet)、埃索美拉唑、伊立替康、格拉司琼、那格列奈、奥美拉唑、吡格列酮、奎尼丁、西地那非、沙奎那韦、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、昔多芬、伐地那非、布地奈德、依普利酮、依拉曲普坦、托特罗定、西沙比利、环孢素A、西罗莫司、他克莫司、麦角胺、特酚伪麻片。2.2P-gp的底物药物P-gp的底物药物的代表品种有：长春新碱、米托蒽醌、放线菌素D、依托泊苷、紫杉醇、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、表柔比星、布尼洛尔、他林洛尔、塞利洛尔、地高辛、环孢素、他克莫司、西罗莫司、利巴韦林、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、沙奎那韦、红霉素、利福平、左氧氟沙星、托伐他汀、洛伐他汀、吗啡、多潘立酮、西米替丁、苯妥英、地塞米松、奎尼丁。2.3CYP2C9的底物药物CYP2C9的底物药物的代表品种有：氟西汀、舍曲林、丙戊酸、塞来昔布、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、氯诺昔康、萘普生、吡罗昔康、舒洛芬、替诺昔康、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列美脲、格列苯脲、那格列奈、罗格列酮、甲苯磺丁脲、波生坦、坎地沙坦、氟伐他汀、厄贝沙坦、氯沙坦、苯巴比妥、苯妥英、他莫昔芬、华法林、四氢大麻酚、托塞米。2.4CYP2C19的底物药物CYP2C19的底物药物的代表品种有：阿米替林、西酞普兰、氯米帕明、地西泮、艾司西酞普兰、氟硝西泮、丙咪嗪、氟西汀、吗氯贝胺、舍曲林、曲米帕明、美芬妥英、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、卡立普多、环磷酰胺、异环磷酰胺、奈非那韦、氯胍、华法林、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、伏立康唑、依曲韦林、苯妥英、地西泮、多虑平、美沙酮、奋乃静、雷尼替丁、他莫昔芬。2.5CYP2B6的底物药物CYP2B6的底物药物的代表品种有：安非他酮、环磷酰胺、依非韦伦、异环磷酰胺、氯胺酮、哌替啶、美沙酮、丙泊酚、舍曲林、司来吉兰、他莫昔芬、睾酮。2.6CYP1A2的底物药物CYP1A2的底物药物的代表品种有：阿米替林、氯丙嗪、氯米帕明、氯氮平、度洛西汀、氟奋乃静、氟伏沙明、丙咪嗪、米拉托林、奋乃静、普罗帕酮、雷美替胺(ramelteon)、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、咖啡因、西那卡塞(cinacalcet)、环苯扎林、达卡巴嗪、埃罗替尼、氟他胺夫罗曲汀(frovatriptin)、利多卡因、美西律、萘普生、阿洛司琼、华法林、普萘洛尔、罗哌卡因、他克林、茶碱、替扎尼定、佐米曲普坦、奥氮平。2.7CYP2D6的底物CYP2D6的底物药物的代表品种有：苯丙胺、阿米替林、阿立哌唑、托莫西汀、苯扎托品、氯丙嗪、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、氟哌啶醇、丙咪嗪、去甲替林、帕罗西汀、奋乃静、利培酮、舍曲林、硫利达嗪、文拉法辛、氯苯那敏、羟嗪、卡维地洛、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、可待因、氢可酮、羟考酮、曲马多、多拉司琼、多柔比星、恩卡尼、甲氧氯普胺、美西律、普罗帕酮、雷尼替丁、他莫昔芬、托特罗定、托烷司琼、氯噻醇、右美沙芬。2.8CYP3A4抑制药物CYP3A4抑制药物的代表品种有：胺碘酮、氨普那韦(amprenavir)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿扎那韦、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、地拉韦啶、地尔硫卓、多西环素、依诺沙星、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、萄葡柚汁、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、萘法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙喹那韦、泰利霉素、维拉帕米、酸橙汁、伏立康唑、异烟肼、吴茱萸、苏木、羌活、五味子、牛蒡子、白芷、大黄、肉桂、黄柏、丹皮、白胡椒、丁香、淫羊藿、呋喃香豆素、川芎。2.9P-gp抑制药物P-gp抑制药物的代表品种有：胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、伊曲康唑、酮康唑、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼群地平、维拉帕米、环孢素、他克莫司、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、红霉素、米非司酮、特非那定、呋喃香豆素。ISSN1672-7878/CN32-1726/RAntiInfectPharm抗感染药学2012December;9(4)E-mail:kgryx@Tel:86-512-65180291Fax:86-512-66607096··259