低氧诱导因子-1功能调节及其机制

HIF-1a介导的糖酵解重编程糖酵解是一种重要的细胞能量代谢途径，通过将葡萄糖分解成乳酸或丙酮酸来产生ATP。

然而，在一些缺氧或低氧环境下，细胞必须依赖糖酵解来维持能量供应。

在这种情况下，HIF-1a（低氧诱导因子1α）被激活，并且可以通过多种方式来促进糖酵解的过程。

本文将就HIF-1a介导的糖酵解重编程进行探讨。

1. HIF-1a的结构和功能HIF-1a是一种转录因子，主要由两个亚基组成：HIF-1α和HIF-1β。

在正常氧分压条件下，HIF-1a的稳定性很低，会被氧依赖性蛋白质酶降解。

然而，在缺氧或低氧环境中，HIF-1a的降解被抑制，从而使其能够稳定存在并进入细胞核，结合到HIF-1β上形成活性的转录复合物，进而转录启动子区域上调糖酵解相关基因的表达。

2. HIF-1a介导的糖酵解增强在缺氧环境下，细胞需要快速产生能量以维持生存，而糖酵解是最快速产生能量的代谢途径之一。

HIF-1a通过多种途径来增强糖酵解的过程，包括但不限于以下几点：a. 促进糖酵解相关基因的转录：HIF-1a可以结合到糖酵解相关基因的启动子区域，直接促进其转录水平的提高，从而增加糖酵解的速率。

b. 促进乳酸产生：HIF-1a可以增加乳酸脱氢酶（LDH）的表达，提高乳酸的产生速率。

c. 抑制线粒体呼吸：HIF-1a可以通过抑制线粒体的结构和功能来降低氧化磷酸化的速率，从而迫使细胞更多地依赖糖酵解来产生能量。

3. HIF-1a介导的糖酵解在疾病中的作用HIF-1a介导的糖酵解在多种疾病中发挥着重要作用，例如肿瘤、心血管疾病和炎症相关疾病等。

在肿瘤中，缺氧微环境是肿瘤形成和发展过程中的常见特征，HIF-1a介导的糖酵解增强可以为肿瘤细胞提供充足的能量和生物合成原料，从而促进肿瘤生长和转移。

在心血管疾病中，缺血再灌注损伤导致组织缺氧，激活HIF-1a介导的糖酵解可以帮助组织恢复能量平衡和维持生理功能。

在炎症相关疾病中，组织缺氧和局部酸中毒导致细胞代谢紊乱，激活HIF-1a介导的糖酵解有助于细胞应对外界环境的变化。

针刺调控缺氧诱导因子-1α信号通路改善缺血性脑血管病的作
用机制
姜海伦;朱巍明;张超;孟祥刚;李姗姗;孟智宏
【期刊名称】《世界中医药》
【年(卷),期】2024(19)8
【摘要】缺血性脑血管疾病是常见的神经系统疾病之一,具有高致残率,高死亡率的特点,加剧了世界范围内的医疗卫生经济负担。

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是低氧响应的关键因子,在缺血性脑血管病发生和发展过程中发挥重要作用,而针刺在缺血性脑血管病的治疗中同样显示出显著优势。

针刺调控HIF-1α信号通路可能是针刺产生疗效的关键机制之一。

既往研究初步表明针刺对HIF-1α的调控作用可能不仅与疾病的损伤类型相关,还可能与HIF-1α的表达的时效效应以及针刺的介入时机相关。

【总页数】6页(P1192-1196)
【作者】姜海伦;朱巍明;张超;孟祥刚;李姗姗;孟智宏
【作者单位】天津中医药大学第一附属医院;天津中医药大学;国家中医针灸临床医学研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】R245
【相关文献】
1.针刺通过TLR4/NF-κB信号通路调控炎症反应治疗中枢神经系统疾病的作用机制研究进展
2.基于“ICAM-5/ERM/PI3K/AKT信号通路”探讨针刺治疗缺血性中风的作用机制
3.人参皂苷Rg1调控Epac1/Rap1信号通路对缺血性脑卒中大鼠神经保护作用机制研究
4.针刺调控MAPK信号通路治疗急性胰腺炎作用机制研究进展
5.针刺足三里通过调控ROCK1/AKT信号通路防治脓毒症致肌萎缩的作用机制
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

缺氧诱导因子-1的稳定性调节刘波【期刊名称】《遵义医学院学报》【年(卷),期】2012(035)006【总页数】5页(P548-552)【关键词】缺氧诱导因子-1;稳定性调节【作者】刘波【作者单位】遵义医学院药理学教研室暨贵州省基础药理重点实验室,贵州遵义563099【正文语种】中文【中图分类】R971缺氧诱导因子－1(hypoxia－inducible factor－1，HIF－1)是在研究缺氧诱导的红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的基因表达时发现的一种DNA结合蛋白，其分布和作用十分广泛，目前已确定的靶基因已有130多种，且这些基因编码的蛋白参与血管再生与重塑、促进神经再生、葡萄糖的运输及酵解、红细胞生成、氧化应激和炎性等多种病理生理过程。

本文结合国内外对HIF－1的研究报道，系统综述了HIF－1的结构及其稳定性调节。

1 HIF的结构和稳定性调节Semenza［1］等于1992 年最先确立了 HIF －1 的组成结构，并证明了其cDNA的编码顺序。

它属于PAS家族(PER－ARNT－SIM)，由120KD的氧依赖性β亚基和91/93/94KD的非氧依赖性β亚基组成的异二聚体转录因子，α和β亚单位均属于碱性螺旋－环－螺旋(basic helix－loop－helix，bHLH)家族。

HIF－β又称芳香烃受体核转运蛋白，在细胞内稳定表达，不受氧浓度的影响。

而HIF－α是决定HIF生物学活性的亚基，HIF－α表达对细胞内氧浓度高度敏感，被称为“缺氧基因表达的总开关”。

在常氧条件下，HIF－lα的表达与降解处于动态平衡，只有5 min的极短的半衰期，细胞内的HIF－1α表达后，脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase，PHD)立即加载到HIF－1α亚基氧依赖降解区(oxygen－dependent degradation domain，ODD区)Pro402或Pro564上，形成脯氨酰残基。

低氧诱导因子1（HIF—1）与动脉粥样硬化中炎症细胞关系的研究作者：刘敏郗爱旗来源：《医学信息》2016年第04期摘要：迄今为止，动脉粥样硬化（AS）是冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病最常见的潜在原因，其与这些疾病的高发病率和死亡率均有关。

缺氧地区的人都普遍存在动脉粥样硬化病变，并且病变的发展与载脂巨噬细胞的形成有关，该病变同时也增加局部炎症反应和血管再生。

低氧诱导因子1（HIF-1）是缺氧的主要调节因子，它通过启动和促进泡沫细胞的形成、内皮细胞功能障碍、细胞凋亡，增加炎症反应促进血管生成，在动脉粥样硬化的进展中起着关键性作用。

目前较为公认的观点认为，AS是一种炎症性疾病，越来越多的资料也表明炎症在AS中起重要作用。

本文的目的是总结HIF-1与动脉粥样硬化中炎症细胞的关系。

关键词：低氧诱导因子；动脉粥样硬化；血管生成；炎症细胞动脉粥样硬化是一种多因性疾病，近年来，AS的诊断与治疗有了长足进步，但人们对AS 病因学方面的认识仍存在不足[1]。

体内氧平衡的破坏可能会导致动脉粥样硬化。

随着动脉粥样硬化病变的发展，动脉壁会增厚，扩散进入内膜的氧气也会明显减少。

此外，HIF-1会导致动脉粥样硬化多个组成成分的功能障碍，，增加局部的炎症反应和血管生成。

现就炎症和AS 发生过程中炎症细胞及炎症介质作用的研究进展综述如下。

1 缺氧是动脉粥样硬化的重要特征在人类粥样硬化斑块中的巨噬细胞内存在缺氧情况，这证明粥样硬化斑块存在组织缺氧。

组织缺氧可能通过促进脂质堆积，增强炎症反映和血管生成从而促进病变进展。

动脉粥样硬化形成的早期，导致粥样硬化形成的脂蛋白巨噬细胞吞噬后从内膜清除，从而导致泡沫细胞的积聚。

组织缺氧使巨噬细胞中的脂滴形成增加，促进炎症介质的分泌，而脂滴可能发挥介导炎症反应的作用。

一些文章也已经提出，斑块深层的缺氧可以通过激活某些血管生成蛋白质从而诱导血管生成。

2 HIF-1的分子特征HIF-1是一种广泛表达的异质二聚体转录因子。

血红蛋白基因 hif通路
血红蛋白基因（HBB基因）编码了血红蛋白的β-链，它是人体
内氧气运输的关键蛋白质。

HIF通路是指低氧诱导因子（HIF）信号
通路，它在细胞对缺氧环境做出反应时发挥重要作用。

下面我会从
不同角度来解释这两个概念。

首先，让我们来谈谈血红蛋白基因。

血红蛋白基因位于人类染
色体11上，包含了5个外显子和4个内含子。

这个基因编码了β-链，它与α-链一起组成血红蛋白分子，负责运输氧气到人体各个
组织和器官。

HBB基因突变可能导致血红蛋白病，包括镰状细胞性
贫血等遗传性疾病。

接下来，让我们了解一下HIF通路。

低氧诱导因子（HIF）是一
种转录因子，它在细胞感知到低氧环境时被激活。

HIF由HIF-1α
和HIF-1β两个亚基组成，其中HIF-1α的稳定性和活性受氧气水
平的调节。

在低氧条件下，HIF-1α稳定并与HIF-1β形成复合物，进入细胞核调控一系列基因的转录，包括血管生成因子等。

血红蛋白基因和HIF通路在生理和疾病中都起着重要作用。

例如，在缺氧条件下，HIF通路的激活有助于调节血管生成和代谢适
应，而血红蛋白基因的突变可能影响血红蛋白分子的结构和功能，进而影响氧气的输送和释放。

总的来说，血红蛋白基因和HIF通路都是生物医学领域中备受关注的重要研究课题，它们的相关研究有助于我们更好地理解氧气运输和细胞对缺氧环境的应对机制。

希望这些信息能够对你有所帮助。

SIRT1对低氧诱导肺动脉内皮细胞损伤的保护作用及机制龚琦1，陈婷1，周芝文2，周文胜21 湖南师范大学附属第一医院 湖南省人民医院，长沙 410000；2 湖南省人民医院 湖南师范大学附属第一医院摘要：目的　探讨沉默信息调节因子1相关酶（SIRT1）对低氧诱导肺动脉内皮细胞损伤的保护作用及其机制。

方法　体外培养人肺动脉内皮细胞，将细胞分为8组：对照组、低氧组、SRT1720（SIRT1激动剂）组、EX -527（SIRT1抑制剂）组、低氧+ SRT1720组、低氧+ EX -527组、低氧+ TEMPOL （mitoROS 抑制剂）组和低氧+ NAC （ROS 抑制剂）组。

正常组细胞置于正常细胞培养箱中培养，低氧模型细胞置于3% O 2，5% CO 2低氧舱中处理24 h ，其余组分别予SRT1720、EX -527、TEMPOL 和NAC 处理24 h 后低氧处理。

DHE 和MitoSOX 染色法检测细胞内及线粒体活性氧水平，试剂盒检测细胞MDA 水平，免疫荧光法检测细胞沉默信息调节因子相关酶1（SIRT1）、核苷酸结合寡聚化片段结构域样受体蛋白3（NLRP3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶1（Caspase -1）、发动蛋白相关GTP 酶(Drp1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)水平，JC -1染色法检测细胞线粒体膜电位水平，ELISA 法检测细胞炎症因子IL -1β和IL -18水平，免疫印迹法检测细胞Gasdermin D （GSDMD ）蛋白水平。

结果　与对照组相比，低氧组肺动脉内皮细胞的SIRT1蛋白表达降低（P <0.01），胞内ROS 、mitoROS 、MDA 、NLRP3、Caspase -1、GSDMD 、Drp1蛋白表达和炎症因子IL -18和IL -1β水平均升高（P 均<0.01），线粒体膜电位（MMP ）水平、Mfn2蛋白表达均降低（P 均<0.01）。

·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病理生理反Ｊ矗。

但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。

细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。

其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个蕈要的中介物质。

通过它进而对一系列的低氧反应基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细胞的能星代谢。

但低氧环境下，细胞是通过何种信号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。

本文就其可能的信号转导通路作一综述。

１缺氧诱导园子－ｌＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导通路中晌一个关键成分。

结构分析表明ＨＩＦ１丰要以异源二聚体形式存在。

由分子质量为１２０ｋｕ的ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。

在活性的ＨＩＦ一１中。

ＨＩＦ１以双亚基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转求调控。

ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞孩中存存。

常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转移至细胞核中，此过程称作核转位。

其可能机制是常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶ＬＩ标。

生物技术进展２０１９年㊀第９卷㊀第４期㊀３３２~３４０ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０１９￣０３￣１８ꎻ接受日期:２０１９￣０４￣２４㊀作者简介:闫东科ꎬ助教ꎬ研究方向为生物化学与分子生物学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:９８３０６９５２５＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ∗通信作者:闫东科与吕平为共同通信作者ꎮ吕平ꎬ教授ꎬ研究方向为生物技术ꎮＥ￣ｍａｉｌ:Ｂｅｓｔｍａｎ＿０４２９＠１６３.ｃｏｍ低氧诱导因子及其抑制剂研究进展闫东科∗ꎬ㊀吕㊀平∗天津职业大学生物与环境工程学院食品生物技术系ꎬ天津３００３５０摘㊀要:低氧(ｈｙｐｏｘｉａ)是生物体内常见的生理和病理现象ꎬ也是常见的实体肿瘤微环境ꎮ人和其他哺乳动物体内存在一系列应对缺氧胁迫的调节机制ꎬ而低氧诱导因子(ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓꎬＨＩＦｓ)是这些调节机制中的关键调控因子ꎬ是一类参与细胞缺氧应答反应的转录因子家族ꎮ大量研究表明ꎬＨＩＦｓ与生物体的生长㊁发育㊁血管生成㊁红细胞生成㊁细胞代谢和自噬以及肿瘤的发生㊁发展㊁转移侵袭㊁放化疗抗性和癌症患者的不良预后等密切相关ꎮ因此ꎬ进一步加强ＨＩＦｓ及其抑制剂的相关研究对于肿瘤的认识与治疗具有重要意义ꎮ从ＨＩＦｓ的蛋白质结构㊁稳定性调控㊁转录激活调控及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述ꎬ以期为靶向ＨＩＦｓ的肿瘤治疗提供新线索ꎬ为新型ＨＩＦｓ抑制剂的研究与开发提供参考ꎮ关键词:低氧诱导因子ꎻ稳定性调控ꎻ转录活性ꎻ靶向抑制剂ꎻ肿瘤治疗ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０１９.００２７ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＨｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒａｎｄｉｔｓＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＹＡＮＤｏｎｇｋｅ∗ꎬＬＹＵＰｉｎｇ∗ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＦｏｏｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＴｉａｎｊｉｎＶｏｃａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅꎬＴｉａｎｊｉｎ３００３５０ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｈｙｐｏｘｉａｉｓａｃｏｍｍｏｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｉｎｖｉｖｏａｎｄａｃｏｍｍｏｎｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ.Ｔｈｅｒｅａｒｅａｓｅｒｉｅｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｈｕｍａｎｓａｎｄｏｔｈｅｒｍａｍｍａｌｓｔｏｄｅａｌｗｉｔｈｈｙｐｏｘｉａｓｔｒｅｓｓ.Ａｎｄｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ(ＨＩＦｓ)ａｒｅｔｈｅｋｅｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｔｈｅｓｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬａｎｄｔｈｅｙａｒｅａｆａｍｉｌｙｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅ.ＥｘｔｅｎｓｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＨＩＦｓａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎｉｓｍｓꎬａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓꎬｃｅｌｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙꎬａｎｄｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎꎬｒａｄｉｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒａｓｗｅｌｌａｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｆｕｒｔｈｅｒｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＨＩＦｓａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓ.ＴｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＨＩＦｓｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎＨＩＦｓｔａｒｇｅｔｅｄｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙａｎｄｏｆｆｅｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗＨＩＦｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＨＩＦｓꎻｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎻｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙꎻｔａｒｇｅｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎻｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀低氧是生物体内常见的生理和病理现象ꎬ常发生于早期胚胎发育㊁肿瘤形成㊁急慢性血管疾病和慢性阻塞性肺病等ꎮ为了应对低氧胁迫ꎬ生物体内存在一系列调节机制ꎬ而在这些调节途径中ꎬＨＩＦｓ是最主要的一类介导低氧适应性应答反应的转录因子家族ꎮＨＩＦｓ调控的靶基因产物涉及红细胞生成㊁血管生成以及细胞的增殖㊁代谢和凋亡等多个方面ꎬ因而在人和哺乳动物的低氧适应生理性应答反应中发挥着重要作用ꎻ而ＨＩＦｓ在机体的低氧适应病理性应答反应中的作用更值得关注ꎬ如ＨＩＦｓ可调控肿瘤细胞的代谢重编程㊁抑制肿瘤细胞凋亡㊁诱导自噬促进肿瘤细胞存活ꎬ并与新生血管生成㊁上皮间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)㊁转移侵袭㊁放化疗抗性㊁ｐＨ稳态㊁自分泌㊁肿瘤干细胞(ｔｕｍｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌꎬＣＳＣ)维持和肿瘤预后等密切相关ꎬ从而起到促进肿瘤发生发展的作用[１~４]ꎮ因此ꎬ加强ＨＩＦｓ生物学功能与特性及其. All Rights Reserved.作用调控机制的研究ꎬ是开发新型抗癌药物的关键ꎮ本文将从ＨＩＦｓ的蛋白质结构㊁稳定性调控㊁转录激活调控及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述ꎬ以期为靶向ＨＩＦｓ的肿瘤治疗提供新线索ꎬ为新型ＨＩＦｓ抑制剂的研究与开发提供参考ꎮ１㊀ＨＩＦｓ蛋白质结构人和其他哺乳动物体内共存在３种ＨＩＦｓ家族成员ꎬ即ＨＩＦ￣１㊁ＨＩＦ￣２和ＨＩＦ￣３ꎬ三者均为由受氧气浓度调控的ＨＩＦ￣α亚基(ＨＩＦ￣１α㊁ＨＩＦ￣２α和ＨＩＦ￣３α)和组成型表达的ＨＩＦ￣１β亚基(又称芳香烃受体核转运蛋白ꎬａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒꎬＡＲＮＴ)组成的异源二聚体ꎮ３种ＨＩＦ￣α亚基(ＨＩＦ￣αｓ)和ＨＩＦ￣１β亚基的Ｎ端均含有碱性螺旋－环－螺旋(ｂａｓｉｃｈｅｌｉｘ￣ｌｏｏｐ￣ｈｅｌｉｘꎬｂＨＬＨ)结构域㊁ＰＡＳ(Ｐｅｒ/ＡＲＮＴ/Ｓｉｍ)￣Ａ和ＰＡＳ￣Ｂ结构域(图１)ꎬ其中ꎬｂＨＬＨ￣ＰＡＳ结构域介导ＨＩＦｓ的异源二聚化以及ＨＩＦｓ与靶基因增强子或启动子上的低氧应答元件(ｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅ￣ｍｅｎｔꎬＨＲＥꎬ５ᶄ￣Ａ/ＧＣＧＴＧ￣３ᶄ)结合[５]ꎮＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的Ｃ端含有氧依赖的降解结构域(ｏｘｙｇｅｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎꎬＯＤＤ)和２个转录激活结构域Ｎ￣ＴＡＤ和Ｃ￣ＴＡＤ(Ｎ/Ｃ￣ｔｅｒｍｉｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ)ꎮＨＩＦ￣３α亚基的Ｃ端含有ＯＤＤ结构域和Ｎ￣ＴＡＤ结构域ꎬ但缺少Ｃ￣ＴＡＤ结构域(图１)ꎮＯＤＤ结构域中的ＬＡＰＹＩＸＭＤ基序在ＨＩＦ￣αｓ与肿瘤抑制蛋白ＶＨＬ(ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ￣ＬｉｎｄａｕｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎꎬｐＶＨＬ)的结合中起关键作用[６]ꎻＮ￣ＴＡＤ结构域在ＨＩＦ￣αｓ的靶基因调控特异性中起主导作用ꎻＣ￣ＴＡＤ结构域具有富集辅助因子ｐ３００/ＣＢＰ形成转录激活复合物的作用[７]ꎮ此外ꎬＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的Ｃ端存在双向核定位信号(ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌꎬＮＬＳ)ꎬ以确保二者定位于细胞核[８]ꎻＨＩＦ￣３α亚基的Ｃ端存在２段功能上冗余的ＮＬＳꎬ且第一段ＮＬＳ的核定位功能强于第二段[９]ꎮＨＩＦ￣３α亚基由于选择性剪接㊁转录启动子不同和翻译起始密码子位点不同等原因ꎬ存在多种剪接变异体[１０]ꎮ如人源ＨＩＦ￣３α(ｈＨＩＦ￣３α)有８种剪接变异体[１１]ꎬ其中全长的ｈＨＩＦ￣３α１含有亮氨酸拉链(ｌｅｕｃｉｎｅｚｉｐｐｅｒꎬＬＺＩＰ)基序和存在ＬＡ￣ＰＹＩＸＭＤ基序的ＯＤＤ结构域(图１)ꎻ而ｈＨＩＦ￣３α４剪接体仅含有ｂＨＬＨ￣ＰＡＳ结构域(图１)ꎬ且对ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α具有负调控作用[１２]ꎮＨＩＦｓ除了通过与靶基因上的ＨＲＥ直接结合激活转录ꎬ还可通过干扰其他转录因子(如Ｍｙｃ㊁ｐ５３和Ｎｏｔｃｈ等)的活性间接影响基因表达[１３]ꎮ如ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２竞争性地与Ｎｏｔｃｈ受体的胞内结构域(ＮｏｔｃｈｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎꎬＮＩＣＤ)相互作用ꎬ当ＨＩＦ￣２α与ＮＩＣＤ相互作用时ꎬ将抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路的活性ꎬ而低氧对胶质瘤干细胞(ｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＧＳＣ)的增殖和自我更新等的促进作用是通过激活Ｎｏｔｃｈ信号通路实现的ꎻ与此相反ꎬ当ＨＩＦ￣１α与ＮＩＣＤ相互作用时ꎬ将活化Ｎｏｔｃｈ信号通路ꎬ增加低氧时Ｎｏｔｃｈ靶基因的表达ꎬ促进ＧＳＣ的增殖[１４]ꎮ２㊀ＨＩＦｓ的稳定性调控２.１㊀氧依赖稳定性调控机制ＨＩＦｓ作为细胞内氧动态平衡的感受器ꎬＨＩＦ￣αｓ亚基的稳定性受到氧浓度的严格监控ꎬ氧浓度图１㊀ＨＩＦ￣αｓ㊁ＨＩＦ￣１β㊁ｈＨＩＦ￣３α１和ｈＨＩＦ￣３α４的结构Ｆｉｇ.１㊀ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆＨＩＦ￣αｓꎬＨＩＦ￣１βꎬｈＨＩＦ￣３α１ａｎｄｈＨＩＦ￣３α４.注:ＩＤ:抑制结构域(ｉｎｈｉｂｉｔｏｔｙｄｏｍａｉｎ)ꎮ３３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.的变化可引起ＨＩＦ￣αｓ亚基蛋白质水平的改变ꎬ这种氧依赖的稳定性调控机制以Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径较为经典ꎮ常氧时ꎬ由ｐＶＨＬ㊁延伸蛋白ＥｌｏｎｇｉｎＢ和ＥｌｏｎｇｉｎＣ等组成的Ｅ３泛素连接酶复合物催化ＨＩＦ￣１/２α亚基中的Ｌｙｓ残基发生多聚泛素化修饰ꎬ而后由２６Ｓ蛋白酶体降解ꎬ其中ｐＶＨＬ直接与ＨＩＦ￣１/２α亚基结合ꎮ在多聚泛素化修饰发生前ꎬＨＩＦ￣１/２α亚基ＯＤＤ结构域中特异的Ｐｒｏ残基[１５] (如ＨＩＦ￣１α中的Ｐ４０２和Ｐ５６４残基ꎬＨＩＦ￣２α中的Ｐ４０５和Ｐ５３１残基)被以Ｏ２㊁α￣酮戊二酸为底物ꎬ以Ｆｅ２＋㊁抗坏血酸盐为辅酶的脯氨酸羟化酶(ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＰＨＤｓ)羟基化ꎮ羟基化修饰作用促进ＨＩＦ￣１/２α亚基与ｐＶＨＬ的结合ꎮ该降解途径称为Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径(图２)ꎮＰＨＤ是该途径的关键限速酶ꎬ在哺乳动物体内存在４种ＰＨＤꎬ即ＰＨＤ１~４ꎬ其中ＰＨＤ２主要负责调节ＨＩＦ￣１α的降解ꎬＰＨＤ１和ＰＨＤ３主要负责调节ＨＩＦ￣２α的降解[１６]ꎮＤｕａｎ[６]在对脊椎动物中ＨＩＦ￣αｓ亚基的氨基酸序列同源性进行分析时发现ꎬｈＨＩＦ￣３α１中的Ｐ４０６/Ｐ４９２/Ｌ５０２残基和斑马鱼ＨＩＦ￣３α１中的Ｐ３９３/Ｐ４９３/Ｌ５０３残基均对应于ｈＨＩＦ￣１α亚基中被ＰＨＤ羟基化的氨基酸位点和与ｐＶＨＬ结合的氨基酸位点ꎮ上述氨基酸残基突变后可提高相应ＨＩＦ￣３α１蛋白的稳定性ꎮ推测全长ＨＩＦ￣３α亚基及包含有ＯＤＤ结构域的ＨＩＦ￣３α剪接体也可经Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径降解ꎮ图２㊀ＨＩＦ￣α亚基的Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径Ｆｉｇ.２㊀ＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｏｆＨＩＦ￣αｂｙＯ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ.㊀㊀低氧时ꎬ细胞内琥珀酸㊁延胡索酸㊁活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)等的积累以及ＣｏＣｌ２㊁二甲基乙二酰基甘氨酸(ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｘａｌｙｌｇ￣ｌｙｃｉｎｅꎬＤＭＯＧ)㊁铁离子螯合剂等化学物质均可抑制ＰＨＤ的羟基化活性ꎬ从而阻断Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径ꎬ使ＨＩＦｓ得以稳定ꎮ其中ꎬＤＭＯＧ为α￣酮戊二酸的结构类似物ꎬ是ＰＨＤ的竞争性抑制剂[１７]ꎻ而ＰＨＤ的催化中心含有Ｆｅ２＋ꎬ所以铁离子螯合剂也可抑制其活性ꎮ２.２㊀非氧依赖稳定性调控机制近年来的研究表明ꎬＨＩＦ￣α亚基的稳定性除受上述经典氧依赖降解途径的调控外ꎬ还受到非氧依赖机制的调控ꎮＨＩＦ￣αｓ亚基的非氧依赖稳定性调控机制以分子伴侣介导的自噬(ｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈ￣ａｇｙꎬＣＭＡ)使ＨＩＦ￣１α亚基在溶酶体中被降解为代表ꎮＣＭＡ是一种选择性自噬ꎬ负责降解胞质中近３０％的因氧化损伤的可溶性蛋白质ꎬ这些蛋白质均含有ＫＦＥＲＱ样五肽基序[１８]ꎮ在ＣＭＡ介导的溶酶体降解ＨＩＦ￣１α亚基的途径中ꎬ分子伴侣ＨＳＰＡ８/ＨＳＣ７０通过识别ＨＩＦ￣１α中的ＫＦＥＲＱ样基序与其结合ꎬ在使ＨＩＦ￣１α亚基肽链伸展后将其转运至ＣＭＡ受体－溶酶体相关膜蛋白２Ａ(ｌｙｓｏｓｏ￣ｍａｌ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ２ＡꎬＬＡＭＰ２Ａ)处ꎬ４３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ＬＡＭＰ２Ａ介导ＨＩＦ￣１α亚基转位进入溶酶体腔ꎬ最终被溶酶体中的酸性蛋白酶系降解[１９](图３)ꎮＨＩＦ￣１α亚基的这种稳定性调控机制是非氧依赖的ꎬ其中组成型热休克蛋白７０(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｃｏｇｎａｔｅ７０ꎬＨＳＣ７０)和ＬＡＭＰ２Ａ是该机制中的核心组分ꎮ当利用质子泵抑制剂巴伐洛霉素抑制溶酶体膜上的质子泵Ｖ￣ＡＴＰａｓｅ或利用弱碱化合物氯喹中和溶酶体中的酸性环境时ꎬ均可升高ＨＩＦ￣１α亚基的活性和蛋白质水平ꎮ而当过表达促进溶酶体发生的转录因子ＴＦＥＢ或利用强心苷类化合物地高辛激活ＣＭＡ以及血清饥饿或葡萄糖饥饿时ꎬ均导致ＨＩＦ￣１α亚基的活性和蛋白质水平降低[１９] (图３)ꎮ图３㊀由ＣＭＡ介导的溶酶体途径降解ＨＩＦ￣１αＦｉｇ.３㊀ＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１αｔｈｒｏｕｇｈｌｙｓｏｓｏｍａｌｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＣＭＡ.ＣＨＩＰ/ＳＴＵＢ１(ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＨｓｐ７０ｉｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ)是ＨＩＦ￣１α亚基与ＨＳＣ７０㊁ＬＡＭＰ２Ａ结合所必需的ꎮＳＴＵＢ１既具有分子伴侣结合活性又具有Ｅ３泛素连接酶活性ꎬ其Ｎ端含有３个三十四肽重复(ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅｒｅｐｅａｔꎬＴＰＲ)结构域ꎬＣ端含有Ｕ￣ｂｏｘ结构域ꎬＴＰＲ结构域通过与胞质中的分子伴侣(ＨＳＰＡ８和ＨＳＰＡ４)相互作用使ＳＴＵＢ１起到辅助分子伴侣活性ꎬＵ￣ｂｏｘ结构域起到的是Ｅ３泛素连接酶活性ꎬ这２种活性均为ＨＩＦ￣１α和ＬＡＭＰ２Ａ结合所必需的[２０]ꎮ另外ꎬ在长期低氧情况下ꎬ热休克蛋白７０(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ７０ꎬＨＳＰ７０)也可通过招募ＳＴＵＢ１选择性促进ＨＩＦ￣１α亚基被多聚泛素化修饰后由蛋白酶体降解ꎬ这说明ＳＴＵＢ１在ＨＩＦ￣１α亚基的降解机制选择(ＣＭＡ介导的溶酶体降解ꎬ多聚泛素化修饰后蛋白酶体降解)中起到关键作用ꎮ值得注意的是ꎬ虽然ＨＳＰ７０和ＨＳＣ７０在氨基酸序列上具有８６％的相似性[２１]ꎬ但二者与ＨＩＦ￣１α相互作用时的分子机制不同ꎬ事实上ꎬＨＩＦ￣１α的Ｎ端与ＨＳＣ７０的Ｃ端结合ꎬ而ＨＩＦ￣１α的Ｃ端与ＨＳＰ７０的Ｎ端结合[１９]ꎮＨＩＦ￣１α亚基还受到其他非氧依赖机制的调控ꎮ如Ａｄａｍ等[２２]在乳腺癌细胞系ＭＣＦ￣７中发现一种Ｅ３泛素连接酶ＳＩＡＨ１/２(ｓｅｖｅｎ￣ｉｎ￣ａｂｓｅｎｔｉａｈｏｍｏｌｏｇ１/２)以不受Ｏ２水平影响的方式通过降低自身底物ＰＨＤ３的稳定性ꎬ维持ＨＩＦ￣１α亚基的水平ꎬ促进乳腺癌细胞的转移和侵袭ꎮ研究人员在人脑胶质瘤细胞系Ｕ２５１中也观察到ꎬ低氧时ＳＩ￣ＡＨ１使ＰＨＤ３稳定性下降ꎬＨＩＦ￣１α不被降解ꎬ从而促进胶质瘤细胞的转移㊁侵袭[２３]ꎮ此外ꎬ活化的蛋白激酶Ｃ１受体ＲＡＣＫ１㊁精脒/精胺Ｎ１￣乙酰转移酶ＳＳＡＴ１㊁钙调磷酸酶(ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ)㊁低氧相关因子(ｈｙｐｏｘｉａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒꎬＨＡＦ)㊁分化型胚胎软骨发育基因ＳＨＡＲＰ１和ＨＳＰ７０/ＣＨＩＰ(ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＨｓｐ７０ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ)也以非氧依赖的方式调节ＨＩＦ￣１α亚基的蛋白酶体降解[１９]ꎮ３㊀ＨＩＦｓ的转录激活调控ＨＩＦｓ作为转录因子调控人和哺乳动物体内数百种靶基因的表达ꎬ涉及红细胞生成㊁血管生成以及细胞的代谢㊁凋亡㊁迁移和自噬等众多生理过程ꎬ而这些生理过程与肿瘤的发生发展联系紧密ꎮ如自噬在肿瘤发展中具有维持癌变的作用ꎬ而ＨＩＦ￣１α可通过诱导ＢＮＩＰ３表达介导肿瘤细胞的自噬过程[７]ꎻＨＩＦ￣１α还能激活多药耐药基因ＭＤＲ１(ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｅｎｅ１)的表达ꎬＭＤＲ１编码一种跨膜Ｐ￣糖蛋白(Ｐ￣ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＰｇｐ)ꎬ从而将化疗药物泵出肿瘤细胞ꎬ使肿瘤细胞具有化疗抗性ꎻＨＩＦ￣２α可通过减少放疗产生的ＲＯＳ促进肿瘤细胞存活ꎮＨＩＦ￣αｓ亚基转录活性的调控常通过羟基化㊁磷酸化㊁去乙酰化修饰等来实现ꎬ这些修饰作用通过５３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.影响ＨＩＦ￣αｓ亚基对ｐ３００/ＣＢＰ的亲和力㊁与ＨＩＦ￣１β亚基的二聚化㊁与ｐＶＨＬ的相互作用ꎬ对ＨＩＦｓ的转录激活功能起到正向或负向的调控作用ꎮ３.１㊀羟基化ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的转录活性受到一种天冬氨酸羟化酶(又称ＨＩＦ￣１α抑制因子ꎬｆａｃｔｏｒ￣ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＨＩＦ￣１αꎬＦＩＨ￣１)的调控ꎬＦＩＨ￣１的催化功能与ＰＨＤｓ类似ꎬ是Ｏ２㊁α￣酮戊二酸和Ｆｅ２＋依赖的ꎮ常氧时ꎬＦＩＨ￣１可分别羟基化ｈＨＩＦ￣１α亚基Ｃ￣ＴＡＤ结构域中的Ａｓｎ８０３残基和ｈＨＩＦ￣２α亚基Ｃ￣ＴＡＤ结构域中的Ａｓｎ８５１残基[７](图４Ａ)ꎬ阻断ＨＩＦ￣１/２α与ｐ３００/ＣＢＰ的结合ꎬ从而抑制ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２的转录激活功能ꎻ而ＨＩＦ￣３α亚基由于缺少Ｃ￣ＴＡＤ结构域ꎬＦＩＨ￣１无法通过羟基化修饰调节其转录活性ꎮ缺氧或有ＣｏＣｌ２㊁ＤＭＯＧ㊁铁离子螯合剂等存在时ꎬＦＩＨ￣１活性被抑制ꎬ未发生羟基化修饰的ＨＩＦ￣１/２α和ＨＩＦ￣１β亚基成功富集ｐ３００/ＣＢＰꎬ从而激活靶基因转录(图４Ｂ)ꎮ图４㊀ＨＩＦ￣１/２的转录激活调控Ｆｉｇ.４㊀ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１/２.３.２㊀磷酸化促分裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)途径中的有丝分裂原蛋白激酶ｐ４２/ｐ４４对ＨＩＦ￣１α亚基Ｔｈｒ７９６残基和ＨＩＦ￣２α亚基Ｔｈｒ８４４残基的磷酸化可增强Ｃ￣ＴＡＤ结构域与ＣＢＰ/ｐ３００的相互作用ꎬ使ＨＩＦ￣１和ＨＩＦ￣２的转录活性明显上调ꎮｐ４２/ｐ４４还可通过磷酸化ＨＩＦ￣１α亚基Ｓ６４１和Ｓ６４３残基抑制ＨＩＦ￣１α与出核蛋白ＣＲＭ１的相互作用ꎬ促进ＨＩＦ￣１α在细胞核中的积累[２４]ꎬ从而提高ＨＩＦ￣１的蛋白质水平ꎮ而酪蛋白激酶１(ｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ꎬＣＫ１)对ＨＩＦ￣１α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域中的Ｓｅｒ２４７残基的磷酸化作用可抑制ＨＩＦ￣１α与ＨＩＦ￣１β亚基的结合ꎬ减少ＨＩＦ￣１α靶基因的表达[７]ꎮ３.３㊀去乙酰化目前ꎬＮＡＤ＋依赖的组蛋白去乙酰化酶Ｓｉｒｔｕｉｎｓ１(Ｓｉｒｔ１)对ＨＩＦ￣１α亚基活性的调控尚无定论[２５]ꎮ起初ꎬ研究发现Ｓｉｒｔ１特异性对ＨＩＦ￣２α亚基起到去乙酰化作用ꎬ从而增强其转录活性ꎬ而对ＨＩＦ￣１α亚基没有作用ꎮ后来ꎬ有研究表明ꎬ常氧时ꎬＳｉｒｔ１通过去除ＨＩＦ￣１α亚基Ｌｙｓ６７４残基上的乙酰基阻碍其对ｐ３００的富集ꎬ从而抑制ＨＩＦ￣１α亚基的转录活性[２６]ꎻ低氧时ꎬ细胞内氧化还原反应产生的ＮＡＤ＋减少ꎬＳｉｒｔ１去乙酰化酶活性降低ꎬ解除了对ＨＩＦ￣１α的抑制作用ꎬ而ＨＩＦ￣１α亚基Ｌｙｓ６７４残基上的乙酰化修饰由ｐ３００/ＣＢＰ相关因子(ｐ３００/ＣＢＰ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒꎬＰＣＡＦ)负责催化ꎬＰＣＡＦ具有拮抗Ｓｉｒｔ１去乙酰化酶活性的能力[２７]ꎮ再后来研究发现ꎬ肝癌细胞系(ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ￣ｃｉｎｏｍａꎬＨＣＣ)中的Ｓｉｒｔ１可促进ＨＩＦ￣１α亚基的积累并对其转录活性起到正向调控作用[２８]ꎮ此外ꎬ低氧环境对Ｓｉｒｔ１活性的影响也不明确ꎮ一种机制认为ꎬ低氧时ꎬ细胞内的ＮＡＤ＋减少ꎬ抑制了Ｓｉｒｔ１的活性ꎻ另一种机制认为ꎬ低氧使Ｓｉｒｔ１的表达以一种低氧诱导因子依赖性的方式上升ꎮ３.４㊀其他调控机制除上述３种修饰作用可调控ＨＩＦ￣αｓ亚基转录活性外ꎬ还有其他机制也可调控ＨＩＦｓ的转录活６３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.性ꎮ如哺乳动物Ｓｉｒｔ家族(Ｓｉｒｔ１~７)中的另一成员Ｓｉｒｔ７通过分别与ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基间的相互作用(这种相互作用被认为是直接的物理作用)ꎬ可在蛋白质水平上对二者起到非氧依赖的负调控作用[２９]ꎮＳｉｒｔ７起到的这种使ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α降解的调控作用ꎬ具体机制尚不清楚ꎬ但这一过程不需要Ｓｉｒｔ７发挥去乙酰化酶活性ꎬ也不需要Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ降解途径中的Ｐｒｏ残基被羟基化修饰ꎬ同时也没有蛋白酶体和溶酶体的参与ꎮ抑癌基因ｐ５３对ＨＩＦ￣１α亚基活性也具有调控作用ꎬ主要取决于缺氧的程度和持续时间[３０]ꎮ常氧时ꎬｐ５３和ＨＩＦ￣１α的蛋白质水平较低ꎻ轻度缺氧时ꎬｐ５３处于失活状态ꎬ而ＨＩＦ￣１α开始积累并保持在一定水平ꎬ同时激活抑癌基因ｐ２１的表达ꎬ从而引发短暂的细胞周期停滞和细胞低氧适应ꎻ中度缺氧时ꎬＨＩＦ￣１α亚基的表达水平进一步升高ꎬ使ｐ２１持续表达引发细胞衰老ꎻ严重缺氧时ꎬｐ５３开始逐渐积累并和ＨＩＦ￣１α竞争性地与ｐ３００结合ꎬ从而减弱ＨＩＦ￣１的转录活性ꎬ同时ｐ５３减轻抗凋亡基因(如ｍｉＲ￣１７￣９２)对促凋亡基因(如ＢＩＭ)的抑制作用ꎬ引发细胞凋亡ꎻ极端缺氧时ꎬｐ５３导致ＨＩＦ￣１α经Ｏ２/ＰＨＤｓ/ｐＶＨＬ途径降解ꎬ同时促进细胞凋亡ꎮ此外ꎬＣＳＣ中的ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基活性还受到磷脂酰肌醇３￣激酶信号途径(ＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ途径)的调节ꎮ该途径通过对ＨＩＦ￣１α亚基的正向调控激活ＣＳＣ存活相关基因(如糖酵解酶类基因)ꎬ同时抑制抑癌基因ｐ５３的活性ꎬ从而促进ＣＳＣ的存活ꎻ该途径还可通过激活ＨＩＦ￣２α亚基提高其下游ＣＳＣ干性相关基因Ｏｃｔ￣４㊁Ｓｏｘ￣２等的表达水平ꎬ促进ＣＳＣ的干性维持[３１]ꎮ４㊀ＨＩＦｓ抑制剂目前ꎬ已将ＨＩＦｓ抑制剂作为靶向抗癌药物的重要研究内容ꎬ大多数ＨＩＦｓ抑制剂的靶向目标为ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２αꎬ尚未开发出针对ＨＩＦ￣３α的特异性抑制剂[６]ꎮ４.１㊀影响ＨＩＦ￣αｍＲＮＡ或ＨＩＦ￣α蛋白合成的抑制剂人工合成的反义寡脱氧核苷酸ＥＺＮ￣２９６８含有１６个与ｈＨＩＦ￣１αｍＲＮＡ１００％互补的核苷酸残基ꎬ其可以剂量依赖性方式下调ｈＨＩＦ￣１α亚基的表达ꎬ且在浓度为５ｎｍｏｌ/Ｌ时具有完全抑制活性ꎮＥＺＮ￣２９６８与ＨＩＦ￣２αｍＲＮＡ具有３个碱基对错配ꎬ故对ＨＩＦ￣２α亚基的抑制作用较弱ꎮ针对ＥＺＮ￣２９６８的Ⅰ期临床试验肿瘤活检结果表明ꎬＥＺＮ￣２９６８降低了ＨＩＦ￣１α亚基和靶基因的ｍＲＮＡ水平[３２]ꎮｍｉｃｒｏＲＮＡｓ(ｍｉＲＮＡｓ)可通过与ＨＩＦ￣αｍＲＮＡ的相互作用来调控ＨＩＦ￣α的合成ꎮ如ｍｉＲ￣１４５[３３]和ｍｉＲ￣５５８[３４]通过碱基互补配对原则分别与ＨＩＦ￣２αｍＲＮＡ的３ᶄ端非编码区和５ᶄ端非编码区结合来抑制其转录翻译过程ꎮＨｕｔｔ等[３５]在ＨＣＣ细胞中发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂(ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬＨＤＡＣｉｓ)伏立诺他能通过抑制ＨＤＡＣ９以一种ｅＩＦ３Ｇ(真核翻译起始因子ꎬｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ)依赖的翻译机制降低ＨＩＦ￣１α亚基的蛋白质水平ꎮ伏立诺他和另一种ＨＤＡＣｉｓ罗米地辛已被美国ＦＤＡ批准用于治疗皮肤Ｔ细胞淋巴癌ꎮ喜树碱的半合成类似物拓扑替康(ｔｏｐｏｔｅｃａｎꎬＴＰＴ)是拓扑异构酶Ⅰ(ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩꎬＴｏｐＩ)的抑制剂ꎬ可在翻译水平上抑制ＨＩＦ￣１α亚基的产生ꎬ喜树碱类药物可用于小细胞肺癌和卵巢癌等的临床治疗[３６]ꎮ雌激素代谢物２￣甲氧基雌二醇(２￣Ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌꎬ２ＭＥ２)可通过抑制ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α亚基的翻译合成过程以及二者的核易位过程来阻碍肿瘤生长和血管生成[３７]ꎮ此外ꎬＳｈｕｋｌａ等[３８]发现ＨＩＦ￣１α通过上调胞苷三磷酸合成(ｃｙｔｉｄｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＣＴＰＳ１)和转酮醇酶(ｔｒａｎｓｋｅｔｏｌａｓｅꎬＴＫＴ)的表达介导胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性ꎬ而当利用地高辛抑制ＨＩＦ￣１α亚基的翻译过程后ꎬ胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性增强ꎮ４.２㊀影响ＨＩＦ￣α亚基稳定性或二聚化的抑制剂格尔德霉素(ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎꎬＧＤＭ)及其合成衍生物１７￣烯丙基氨基格尔德霉素(１７￣ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ￣１７￣ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎꎬ１７￣ＡＡＧ)可通过抑制热休克蛋白９０(ｈｅａｔ￣ｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ９０ꎬＨＳＰ９０)的活性使ＨＩＦ￣α亚基因无法正确折叠和定位ꎬ从而以不依赖ｐＶＨＬ的方式降解ꎮ另一种小分子ＨＳＰ９０抑制剂ＥＣ１５４相较于１７￣ＡＡＧ具有更强的７３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.抑制ＨＳＰ９０活性的能力[３９]ꎮＨＩＦ￣αｓ和ＨＩＦ￣１β亚基中的ＰＡＳ结构域参与了ＨＩＦｓ异源二聚体的组装ꎮ因此ꎬ靶向ＰＡＳ结构域的小分子可影响ＨＩＦ￣αｓ与ＨＩＦ￣１β的二聚化ꎮ消毒灭菌剂吖啶黄素(ａｃｒｉｆｌａｖｉｎｅ)通过结合至ＨＩＦ￣αｓ亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域和ＨＩＦ￣１β亚基ＰＡＳ￣Ａ结构域相结合的界面处ꎬ破坏ＨＩＦｓ异源二聚体的稳定性[４０]ꎮ环肽抑制剂(环￣ＣＬＬＦＶＹ)选择性作用于ＨＩＦ￣１α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域ꎬ从而破坏ＨＩＦ￣１的二聚化过程ꎬ而对ＨＩＦ￣２的二聚化过程没有影响[４１]ꎻ化合物ＰＴ２３８５选择性作用于ＨＩＦ￣２α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域ꎬ而对ＨＩＦ￣１没有影响[４２]ꎻ双环化合物ＯＸ３可结合至ＨＩＦ￣２α亚基ＰＡＳ￣Ｂ结构域的疏水口袋内ꎬ影响ＨＩＦ￣２的构象稳定和ＨＲＥ序列结合活性ꎬ但对ＨＩＦ￣１几乎没有影响[５]ꎮ４.３㊀影响ＨＩＦｓ与ＤＮＡ结合的抑制剂ＨＩＦｓ主要是通过与靶基因中的ＨＲＥ序列结合发挥转录激活作用ꎮ利用染色质免疫共沉淀技术(ＣｈＩＰａｓｓａｙ)对人脑胶质瘤细胞系Ｕ２５１进行体外研究证实ꎬ棘霉素(ｅｃｈｉｎｏｍｙｃｉｎ)可特异性抑制ＨＩＦ￣１与ＶＥＧＦ启动子区的ＨＲＥ序列(５ᶄ￣ＴＡＣＧＴＧ￣３ᶄ)结合ꎬ从而抑制缺氧诱导的ＶＥＧＦ的表达[４３]ꎬ但棘霉素的临床试验效果欠佳ꎮ此外ꎬ靶向ＨＲＥ序列的ＨＩＦ￣１抑制剂还有聚酰胺类化合物㊁多柔比星和柔红霉素[４４]ꎮ４.４㊀影响ＨＩＦｓ转录复合物形成的抑制剂来自真菌黑毛菌属毛壳菌的毛壳菌素(ｃｈｅｔ￣ｏｍｉｎ)可通过作用于ｐ３００ＣＨ１结构域中的锌结合位点使Ｚｎ２＋外排ꎬ改变ＣＨ１结构域的构象ꎬ从而破坏ｐ３００与ＨＩＦ￣１α的相互作用[４５]ꎮＲｅｅｃｅ等[４６]证实毛壳菌素以剂量依赖性方式使分泌型ＶＥＧＦ㊁乳酸脱氢酶Ａ(ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅＡꎬＬＤＨＡ)和烯醇酶１(ｅｎｏｌａｓｅ１ꎬＥＮＯ１)的表达下降ꎬ最终导致鼠前列腺癌异种移植细胞的生长受到明显抑制ꎮ硼替佐米的抗肿瘤活性是通过增强天冬氨酸羟化酶ＦＩＨ与ＨＩＦ￣１α的结合ꎬ破坏ＨＩＦ￣１α对ｐ３００的富集作用[４７]ꎮ此外ꎬ抗血小板凝集剂ＹＣ￣１和噻唑烷酮化合物也都是通过破坏ＨＩＦ￣αｓ与ｐ３００间的相互作用ꎬ来抑制ＨＩＦｓ对靶基因的转录激活活性ꎬ而根据ＹＣ￣１的结构设计合成出的化合物ＣＪ￣３ｋ也可高效抑制ＨＩＦ￣１α的活性[４８]ꎮ５㊀展望目前ꎬ大多数靶向特异性生长因子及其受体或通路的药物在应用于癌症治疗的临床试验后ꎬ最终会使癌症产生相应抗性ꎬ而实体肿瘤内部的异质性和克隆进化也可能使肿瘤获得相应抗性ꎮ相比较而言ꎬ因为ＨＩＦｓ参与了肿瘤细胞分化㊁肿瘤细胞代谢重编程㊁肿瘤血管生成并促进了肿瘤转移和治疗抗性ꎬ所以靶向肿瘤组织的缺氧表型被认为是治疗癌症的更为有效的方法ꎮ如前所述ꎬＨＩＦ￣１α㊁ＨＩＦ￣２α和ＨＩＦ￣３α在蛋白质结构㊁稳定性调控和转录激活调控上均有相似之处ꎬ但三者在不同类型肿瘤的发生㊁发展中表现出功能关系上的复杂性ꎮ如Ｊｉａｎｇ等[４９]发现ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α在宫颈癌细胞系ＣａＳｋｉ的存活㊁凋亡和细胞周期中具有类似的作用ꎬ在单一抑制ＨＩＦ￣１α或ＨＩＦ￣２α的表达时ꎬ均可将ＣａＳｋｉ的细胞周期阻断在Ｇ１期ꎮ再如ꎬ对膀胱癌Ｔ２４细胞系的体外研究表明ꎬ长时间低氧情况下ꎬＨＡＦ表达水平升高并起到Ｅ３泛素连接酶的作用ꎬ同时激活ＮＦ￣κＢ途径ꎬ使ＨＩＦ￣１α以非氧依赖的方式经多聚泛素化蛋白酶体途径降解ꎻ而此时ＨＩＦ￣２α的表达补偿性增加ꎬ从而使Ｔ２４细胞加速恶化并有利于Ｔ２４干细胞标志物的维持[５０]ꎮ这表明ＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α之间存在代偿性机制ꎮ另外ꎬ过表达ＨＩＦ￣１α亚基可减慢ｐＶＨＬ缺陷型肾细胞癌(ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＲＣＣ)异种移植细胞的生长ꎬ而过表达ＨＩＦ￣２α亚基可促进ＲＣＣ移植细胞的生长ꎮ这表明在一些肿瘤中ꎬＨＩＦ￣１α和ＨＩＦ￣２α起相反作用[５１]ꎮ因此ꎬ根据不同肿瘤研发出针对不同ＨＩＦｓ家族成员的特异性靶向抑制剂药物应是今后的一个主攻方向ꎮ同时ꎬ为了提高临床治疗效果ꎬＨＩＦｓ抑制剂应与放疗㊁化疗和免疫治疗等联合应用于临床试验ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＰｉｎｈｅｉｒｏＣꎬＭｉｒａｎｄａ￣ＧｏｎｃａｌｖｅｓＶꎬＬｏｎｇａｔｔｏ￣ＦｉｌｈｏＡꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｍｅｌａｎｏｍａｓ:ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆＭＣＴ１ａｎｄＭＣＴ４[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１６ꎬ１５(１１):１４６２－１４７０.[２]㊀ＳｅｒｏｃｋｉＭꎬＢａｒｔｏｓｚｅｗｓｋａＳꎬＪａｎａｓｚａｋ￣ＪａｓｉｅｃｋａＡꎬｅｔａｌ..ｍｉＲ￣８３３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ＮＡｓｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅＨＩＦｓｗｉｔｃｈｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ:Ａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬ２０１８ꎬ２１(２):１８３－２０２. [３]㊀ＫｌａｕｓＡꎬＦａｔｈｉＯꎬＴａｔｊａｎａＴＷꎬｅｔａｌ..Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＨＩＦ￣１αｉｎｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｉｓａｓｓｏｃｉ￣ａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓ[Ｊ].Ｐａｔｈｏｌ.Ｏｎｃｏｌ.Ｒｅｓ.ꎬ２０１８ꎬ２４(２):２８９－２９６.[４]㊀ＺｈｕＧＨꎬＨｕａｎｇＣꎬＦｅｎｇＺＺꎬｅｔａｌ..Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｎａｉｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｄｉｇｅｓｔ.Ｄｉｓ.Ｓｃｉ.ꎬ２０１３ꎬ５８(１２):３５０３－３５１５.[５]㊀ＷｉｌｋｉｎｓＳＥꎬＡｂｂｏｕｄＭＩꎬＨａｎｃｏｃｋＲＬꎬｅｔａｌ..Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＨＩＦｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄ￣Ｃｈｅｍꎬ２０１６ꎬ１１(８):７７３－７８６.[６]㊀ＤｕａｎＣ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ３ｂｉｏｌｏｇｙ:Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓａｎｄｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｍｅｓ[Ｊ].Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.ＣｅｌｌＰｈ.ꎬ２０１６ꎬ３１０(４):Ｃ２６０－Ｃ２６９.[７]㊀Ｓａｉｎｔ￣ＭａｒｔｉｎＡꎬＣａｓｔａñｅｄａ￣ＰａｔｌáｎＭꎬＲｏｂｌｅｓ￣ＦｌｏｒｅｓＭ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].Ｊ.ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌ.ꎬ２０１７ꎬ２:１５４.[８]㊀ＫａｌｌｉｏＰＪ.Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｉｎｈｙｐｏｘｉｃｃｅｌｌｓ:Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｎｕ￣ｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎａｎｄｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅＣＢＰ/ｐ３００ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｂｙｔｈｅｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ[Ｊ].ＥＭＢＯＪ.ꎬ２０１４ꎬ１７(２２):６５７３－６５８６.[９]㊀ＹａｏＱꎬＺｈａｎｇＰꎬＬｕＬꎬｅｔａｌ..ＮｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨｉｆ￣３ａｌｐｈａｒｅｑｕｉｒｅｓｔｗｏｒｅｄｕｎｄａｎｔＮＬＳｍｏｔｉｆｓｉｎｉｔｓｕｎｉｑｕｅＣ￣ｔｅｒ￣ｍｉｎａｌｒｅｇｉｏｎ[Ｊ].ＦＥＢＳＬｅｔｔ.ꎬ２０１８ꎬ５９２(１６):２７６９－２７７５. [１０]㊀ＸｉａｎｇＸꎬＫｙｌｉｅＪꎬＧｕｎｓｅｌｉＯꎬｅｔａｌ..ＨＩＦ￣３α１ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｏｌｏｒ￣ｅｃｔａｌｔｕｍｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＪＡＫ￣ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(１０):１１５６７－１１５７９.[１１]㊀ＰｅｎｇＺꎬＹａｎＢꎬＬｉｎｇＬꎬｅｔａｌ..Ａｎｏｘｙｇｅｎ￣ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅＨｉｆ￣３αｉｓｏｆｏｒｍｉｎｈｉｂｉｔｓＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｂ￣ｃａｔｅｎｉｎｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ｅＬｉｆｅꎬ２０１６ꎬ１４(５):ｅ０８９９６. [１２]㊀ＹａｎｇＳＬꎬＷｕＣꎬＸｉｏｎｇＺＦꎬｅｔａｌ..Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣３:Ｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｍｅｄ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ１２(２):２４１１－２４１６. [１３]㊀ＷｉｇｅｒｕｐＣꎬＰåｈｌｍａｎＳꎬＢｅｘｅｌｌＤ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｈｙ￣ｐｏｘｉａａｎｄｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ.ꎬ２０１６ꎬ１６４(１):１５２－１６９.[１４]㊀ＨｕＹＹꎬＦｕＬＡꎬＬｉＳＺꎬｅｔａｌ..Ｈｉｆ￣１αａｎｄＨｉｆ￣２αｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ￣ａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎｏｆＮｏｔｃｈｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１４ꎬ３４９(１):６７－７６.[１５]㊀ＺｈａｏＪꎬＤｕＦꎬＳｈｅｎＧꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣２ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ.ꎬ２０１５ꎬ６:ｅ１６００.[１６]㊀ＷｉｅｌｏｃｋｘＢꎬＧｒｉｎｅｎｋｏＴꎬＭｉｒｔｓｃｈｉｎｋＰꎬｅｔａｌ..Ｈｙｐｏｘｉａｐａｔｈｗａｙｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０１９ꎬ８(２):１５５－１６５.[１７]㊀ＳｅｍｅｎｚａＧＬ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｅｔｉｓｓｕｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｉｎｖｅｓｔ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１６ꎬ６４(２):３６１－３６３.[１８]㊀ＸｉｌｏｕｒｉＭꎬＳｔｅｆａｎｉｓＬ.Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｇｉｎｇ:Ｓｔａｒｖｅｔｏｐｒｏｓｐｅｒ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓ.Ｒｅｖ.ꎬ２０１６ꎬ３２:１３－２１. [１９]㊀ＨｕｂｂｉＭＥꎬＨｕＨꎬＫｓｈｉｔｉｚꎬｅｔａｌ..Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏ￣ｐｈａｇｙｔａｒｇｅｔｓｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ｆｏｒｌｙｓｏｓｏｍａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１３ꎬ２８８(１５):１０７０３－１０７１４.[２０]㊀ＦｅｒｒｅｉｒａＪＶꎬＦｏｆｏＨꎬＢｅｊａｒａｎｏＥꎬｅｔａｌ..ＳＴＵＢ１/ＣＨＩＰｉｓｒｅ￣ｑｕｉｒｅｄｆｏｒＨＩＦ１Ａｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１３ꎬ９(９):１３４９－１３６６.[２１]㊀ＳｏｓｓＳＥꎬＲｏｓｅＫＬꎬＨｉｌｌＳꎬｅｔａｌ..ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｏｆＨｓｃ７０ａｎｄＨｓｐ７０ｂｙｔｈｅＥ３ｌｉｇａｓｅＣＨＩＰ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１５ꎬ１０(５):ｅ０１２８２４０.[２２]㊀ＡｄａｍＭＧꎬＭａｔｔＳꎬＣｈｒｉｓｔｉａｎＳꎬｅｔａｌ..ＳＩＡＨｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅｓｒｅｇｕｌａｔｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｔｈｅｏｘｙｇｅｎｓｔａｔｕｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１５ꎬ１４(２３):３７３４－３７４７.[２３]㊀ＳｈｉＨꎬＺｈｅｎｇＢꎬＷｕＹꎬｅｔａｌ..ＵｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅＳｉａｈ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＨＩＦ￣１αｓｉｇｎａｌｉｎｇｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ３３(３):１１８５－１１９０.[２４]㊀ＫｉｅｔｚｍａｎｎＴꎬＭｅｎｎｅｒｉｃｈＤꎬＤｉｍｏｖａＥＹ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ(ＨＩＦｓ)ａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ:Ｉｍｐａｃｔｏｎｓｔａｂｉｌｉｔｙꎬｌｏｃａｌ￣ｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｒａｎｓａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.ＣｅｌｌＤｅｖ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ４:１１.[２５]㊀ＪｏｏＨＹꎬＹｕｎＭꎬＪｅｏｎｇＪꎬｅｔａｌ..ＳＩＲＴ１ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｓａｎｄｓｔａ￣ｂｉｌｉｚｅｓｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ｖｉａｄｉｒｅｃｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈ.Ｒｅｓ.Ｃｏ.ꎬ２０１５ꎬ４６２(４):２９４－３００.[２６]㊀ＬｅｅＳＤꎬＫｉｍＷꎬＪｅｏｎｇＪＷꎬｅｔａｌ..ＡＫ￣１ꎬａＳＩＲＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｓＨＩＦ￣１ａｌｐｈａａｎｄｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓｉｔｓｔｒａｎｓｃｒｉｐ￣ｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１６ꎬ３７３(１):１３８－１４５.[２７]㊀ＳｕｂｂａｒａｍａｉａｈＫꎬＩｙｅｎｇａｒＮＭꎬＭｏｒｒｏｗＭꎬｅｔａｌ..ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｉｒｔｕｉｎ１(ＳＩＲＴ１)ꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｅｌｅｖａｔｅｄｌｅｖｅｌｓｏｆａｒｏｍａｔａｓｅꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｏｂｅｓｉｔｙ￣ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１９ꎬ２９４(１):３６１－３７１.[２８]㊀ＣａｌｇａｎｉＡꎬＤｅｌｌｅＭｏｎａｃｈｅＳꎬＣｅｓａｒｅＰꎬｅｔａｌ..Ｌｅｐｔｉｎｃｏｎｔｒｉｂ￣ｕｔｅｓｔｏｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｏｘｙｇｅｎｌｉｍｉｔｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１６ꎬ３７６(１):１－９.[２９]㊀ＨｕｂｂｉＭＥꎬＨｕＨꎬＫｓｈｉｔｉｚꎬｅｔａｌ..Ｓｉｒｔｕｉｎ￣７ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅａｃｔｉｖ￣ｉｔｙｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１３ꎬ２８８(２９):２０７６８－２０７７５.[３０]㊀ＺｈｏｕＣＨꎬＺｈａｎｇＸＰꎬＬｉｕＦꎬｅｔａｌ..ＭｏｄｅｌｉｎｇｔｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＨＩＦ￣１ａｎｄｐ５３ｐａｔｈｗａｙｓｉｎｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１５ꎬ５(１):１３８３４－１３８４３.[３１]㊀ＳｃｈｏｎｉｎｇＪＰꎬＭｏｎｔｅｉｒｏＭꎬＧｕＷ.Ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ:Ｔｈｅｓｈａｒｅｄｂｕｔｄｉｓｔｉｎｃｔｒｏｌｅｓｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓＨＩＦ１ａｌｐｈａａｎｄＨＩＦ２ａｌｐｈａ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.ꎬ２０１７ꎬ４４(２):１５３－１６１.[３２]㊀ＪｅｏｎｇＷꎬＲａｐｉｓａｒｄａＡꎬＰａｒｋＳＲꎬｅｔａｌ..ＰｉｌｏｔｔｒｉａｌｏｆＥＺＮ￣２９６８ꎬａｎａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｌｐｈａ(ＨＩＦ￣１ａｌｐｈａ)ꎬｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃ￣ｔｏｒｙｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈ.Ｐｈａｒｍ.ꎬ２０１４ꎬ７３(２):３４３－３４８.[３３]㊀ＺｈａｎｇＨꎬＰｕＪꎬＱｉＴꎬｅｔａｌ..ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣１４５ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈꎬｉｎｖａｓｉｏｎꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ２ａｌｐｈａ[Ｊ].９３３闫东科ꎬ等:低氧诱导因子及其抑制剂研究进展. All Rights Reserved.Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１４ꎬ３３(３):３８７－３９７.[３４]㊀ＱｕＨꎬＺｈｅｎｇＬꎬＳｏｎｇＨꎬｅｔａｌ..ｍｉｃｒｏＲＮＡ￣５５８ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ２ａｌｐｈａｔｈｒｏｕｇｈｂｉｎｄｉｎｇｔｏ５ᶄ￣ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎｉｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(２６):４０６５７－４０６７３.[３５]㊀ＨｕｔｔＤＭꎬＲｏｔｈＤＭꎬＶｉｇｎａｕｄＨꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙ￣ｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｖｏｒｉｎｏｓｔａｔꎬｒｅｐｒｅｓｓｅｓｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ａｌｐｈａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０６２２４.[３６]㊀ＣｏｌｔｅｌｌａＮꎬＶａｌｓｅｃｃｈｉＲꎬＰｏｎｅｎｔｅＭꎬｅｔａｌ..Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｌｅｕｋｅ￣ｍｉａｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎｂｙｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄａｎｄＨＩＦｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙＥＺＮ￣２２０８(ＰＥＧ￣ＳＮ３８)ｉｎｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆＰＭＬ￣ＲＡＲαａｎｄＰＬＺＦ￣ＲＡＲα￣ｄｒｉｖｅｎｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.ＣａｎｃｅｒＲｅｓ.ꎬ２０１６ꎬ２１(１６):３６８５－３６９４.[３７]㊀ＭａＬꎬＬｉＧꎬＺｈｕＨꎬｅｔａｌ..２￣Ｍｅｔｈｏｘｙｅｓｔｒａｄｉｏｌｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｓｏｒａｆｅｎｉｂｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ａｎｄ￣２[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ.ꎬ２０１４ꎬ３５５(１):９６－１０５.[３８]㊀ＳｈｕｋｌａＳＫꎬＰｕｒｏｈｉｔＶꎬＭｅｈｌａＫꎬｅｔａｌ..ＭＵＣ１ａｎｄＨＩＦ￣１ａｌｐｈａｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｒｏｓｓｔａｌｋｉｎｄｕｃｅｓａｎａｂｏｌｉｃｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｉｍｐａｒｔｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１７ꎬ３２(１):７１－８７.[３９]㊀ＹｕＴꎬＴａｎｇＢꎬＳｕｎＸ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｙ￣ｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ａｎｄ２ｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＹｏｎｓｅｉＭｅｄ.Ｊ.ꎬ２０１７ꎬ５８(３):４８９－４９６.[４０]㊀ＷｕＤꎬＰｏｔｌｕｒｉＮꎬＬｕＪꎬｅｔａｌ..Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２４(７５６５):３０３－３０８.[４１]㊀ＭｉｒａｎｄａＥꎬＮｏｒｄｇｒｅｎＩＫꎬＭａｌｅＡＬꎬｅｔａｌ..ＡｃｙｃｌｉｃｐｅｐｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＨＩＦ￣１ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｔｈａｔｉｎｈｉｂｉｔｓｈｙｐｏｘｉａｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.ꎬ２０１３ꎬ１３５(２８):１０４１８－１０４２５.[４２]㊀ＳｃｈｅｕｅｒｍａｎｎＴＨꎬＬｉＱꎬＭａＨＷꎬｅｔａｌ..Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣２ｗｉｔｈｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｃｈｅｍ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１３ꎬ９(４):２７１－２７６.[４３]㊀ＳｒｉＬＭꎬＳｕｄｈａｎａＳＭ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｂａｓｅｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆａｓｉｍｕｌａｔｅｄＨＩＦ￣１ｐｒｏｔｅｉｎｍｏｄｅｌｆｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬ２０１７ꎬ１３(１１):３８８－３９３.[４４]㊀ＰｏｒｔｕｇａｌＪ.ＣｈａｌｌｅｎｇｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｂｙＤＮＡ￣ｂｉｎｄｉｎｇａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ１５５:３３６－４５. [４５]㊀ＪａｙａｔｕｎｇａＭＫꎬＴｈｏｍｐｓｏｎＳꎬＭｃｋｅｅＴＣꎬｅｔａｌ..ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨＩＦ１ａｌｐｈａ￣ｐ３００ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｙｑｕｉｎｏｎｅ￣ａｎｄｉｎｄａｎｄｉｏｎｅｄ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒａｌＺｎ(ＩＩ)[Ｊ].Ｅｕｒ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.ꎬ２０１５ꎬ９４:５０９－５１６.[４６]㊀ＲｅｅｃｅＫＭꎬＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＥＤꎬＣｏｏｋＫＭꎬｅｔａｌ..Ｅｐｉｄｉｔｈｉｏ￣ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ(ＥＴＰｓ)ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｖｉｔｒｏａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃａｎｄｉｎｖｉｖｏａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇｔｈｅＨＩＦ￣１α/ｐ３００ｃｏｍｐｌｅｘｉｎａｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ１３(１):９１－１０３.[４７]㊀ＺｉｍｎａＡꎬＫｕｒｐｉｓｚＭ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ:Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍｅｄ.Ｒｅｓ.Ｉｎｔ.ꎬ２０１５:５４９４１２. [４８]㊀ＭａｓｏｕｄＧＮꎬＷａｎｇＪꎬＣｈｅｎＪꎬｅｔａｌ..ＤｅｓｉｇｎꎬｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌＨＩＦ１αｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ.ꎬ２０１５ꎬ３５(７):３８４９－３８５９.[４９]㊀ＪｉａｎｇＬꎬＳｈｉＳꎬＳｈｉＱꎬｅｔａｌ..ＳｉｍｉｌａｒｉｔｙｉｎｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＨＩＦ￣１ａｌｐｈａａｎｄＨＩＦ￣２ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌ.Ｌｅｔｔ.ꎬ２０１７ꎬ１４(５):５６４３－５６５１.[５０]㊀ＧｕａｎＺꎬＤｉｎｇＣꎬＤｕＹꎬｅｔａｌ..ＨＡＦｄｒｉｖｅｓｔｈｅｓｗｉｔｃｈｏｆＨＩＦ￣１αｔｏＨＩＦ￣２αｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＮＦ￣κＢｐａｔｈｗａｙꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｍａ￣ｌｉｇｎａｎｔｂｅｈａｖｉｏｒｏｆＴ２４ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｏｎｃｏｌ.ꎬ２０１４ꎬ４４(２):３９３－４０２.[５１]㊀Ｍａｒｔíｎｅｚ￣ＳáｅｚＯꎬＢｏｒａｕＰＧꎬＡｌｏｎｓｏ￣ＧｏｒｄｏａＴꎬｅｔａｌ..Ｔａｒｇｅ￣ｔｉｎｇＨＩＦ￣２αｉｎｃｌｅａｒｃｅｌｌｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ:Ａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙ[Ｊ].Ｃｒｉｔ.Ｒｅｖ.Ｏｎｃｏｌ.Ｈｅｍａｔ.ꎬ２０１７ꎬ１１１:１１７－１２３.０４３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.。

• 604 •中华肺部疾病杂志(电子版）2017 年 10 月第 10 卷第 5 期 ChinJLmisDKElectonicEditirai), Ontober2：)17, VollO,•综述•脑钠肽、低氧诱导因子-la、心肌型脂肪酸结合蛋白 在高原肺动脉高压中的研究进展

张欢华毛冯喜英马维秀李玉红【关键词】高原肺动脉高压；B型脑钠肽；低氧诱导分子-la;心肌型脂肪酸结合蛋白 中图法分类号：R563 文献标识码：A

高原肺动脉高压（high altitude pulmonary hj’pertension， HPH)是指生活在海拔2 500 m以上地区的人群，因对高原 环境适应不全引起的肺小血管功能性及器质性改变，从而导 致低氧肺动脉高压及相关临床表现[1-3]。青海省为高海拔地 区，有许多不利于人类的因素，以低氧为著，高原肺动脉高压 发病率高，病情危害严重，而显著的肺动脉高压又是各型高 原病（高原肺水肿、高原红细胞增多症和高原心脏病）的发病 机制，是高原病的早期表现，且程度越严重，肺动脉高压越明 显。其发病率约占慢性高原病的80%左右。根据《慢性高原 病青海诊断标准》，高原肺动脉高压表现为平均肺动脉压>30 mmHg或肺动脉收缩压>50 mmHg，肺动脉压可米用超声心 动图测定[1]。研究表明，高原肺动脉高压大多为慢性持续性 发展而成，患者发病缓慢，早期临床症状不典型，无特异性， 临床诊断意识不足常发生误诊、漏诊，海拔越高，发病率越 高，病死率越高，严重影响着患者的生活质量及威胁着患者 的生命[2]。相关研究指出其可能发病机制为起始刺激因子 (如低氧低压等）引起肺血管收缩、重构，肺动脉中膜继发性 增厚，肺血管阻力增加，从而导致肺动脉压升高和右室衰 竭[3]。此外，血液黏稠度增加、血管内血栓形成、血容量和肺 血流量相应增加也参与其形成。多种因素参与了肺动脉高压的发生发展过程，包括5-羟 色胺（5-hydiTKytry ptamine)、内皮素（endothelin)、血管内皮生 长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF)、前列环素 (prostaglandin，PG)等。血液黏稠度增局也参与肺动脉局压 的形成[4]。低氧诱导因子不仅可诱导内皮素及血管内皮生 长因子的合成，相关研究发现低氧诱导因子-1a( hypoxic inducible factor-la，HIF-la)所调控的目标基因之一■可能是 脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP)，通过对 BNP 启动子 的功能性HRE-466序列的特殊影响，使BNP的转录增强，提 升BNP血液含量[5]。HIF-la介导的炎性反应亦可促进BNP 的表达。其他新近相关研究指出，BNP和心肌型脂肪酸结合 蛋白（heart-tyrpe fatty，acid binding protein，H-FABP)均可反应 早期心功能障碍、心肌缺血。肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH)会引起不同程度的心功能不全，与心功能KOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.029 作者单位：810001西宁,青海大学附属医院呼吸内科 通信作者：冯喜英，Email: xiying.feng@ aliyun.com分级呈负相关。因此，H-FABP也可作为判断PH的严重程 度的指标。下面将围绕BNP、HIF及H-FABP展开论述。一、BNP