低氧诱导因子-1研究进展

低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。

因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。

关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。

在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。

在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。

而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。

随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。

本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。

1 HIF-1的调节机制转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。

在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。

在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。

研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。

低氧诱导因子1（HIF—1）与动脉粥样硬化中炎症细胞关系的研究作者：刘敏郗爱旗来源：《医学信息》2016年第04期摘要：迄今为止，动脉粥样硬化（AS）是冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病最常见的潜在原因，其与这些疾病的高发病率和死亡率均有关。

缺氧地区的人都普遍存在动脉粥样硬化病变，并且病变的发展与载脂巨噬细胞的形成有关，该病变同时也增加局部炎症反应和血管再生。

低氧诱导因子1（HIF-1）是缺氧的主要调节因子，它通过启动和促进泡沫细胞的形成、内皮细胞功能障碍、细胞凋亡，增加炎症反应促进血管生成，在动脉粥样硬化的进展中起着关键性作用。

目前较为公认的观点认为，AS是一种炎症性疾病，越来越多的资料也表明炎症在AS中起重要作用。

本文的目的是总结HIF-1与动脉粥样硬化中炎症细胞的关系。

关键词：低氧诱导因子；动脉粥样硬化；血管生成；炎症细胞动脉粥样硬化是一种多因性疾病，近年来，AS的诊断与治疗有了长足进步，但人们对AS 病因学方面的认识仍存在不足[1]。

体内氧平衡的破坏可能会导致动脉粥样硬化。

随着动脉粥样硬化病变的发展，动脉壁会增厚，扩散进入内膜的氧气也会明显减少。

此外，HIF-1会导致动脉粥样硬化多个组成成分的功能障碍，，增加局部的炎症反应和血管生成。

现就炎症和AS 发生过程中炎症细胞及炎症介质作用的研究进展综述如下。

1 缺氧是动脉粥样硬化的重要特征在人类粥样硬化斑块中的巨噬细胞内存在缺氧情况，这证明粥样硬化斑块存在组织缺氧。

组织缺氧可能通过促进脂质堆积，增强炎症反映和血管生成从而促进病变进展。

动脉粥样硬化形成的早期，导致粥样硬化形成的脂蛋白巨噬细胞吞噬后从内膜清除，从而导致泡沫细胞的积聚。

组织缺氧使巨噬细胞中的脂滴形成增加，促进炎症介质的分泌，而脂滴可能发挥介导炎症反应的作用。

一些文章也已经提出，斑块深层的缺氧可以通过激活某些血管生成蛋白质从而诱导血管生成。

2 HIF-1的分子特征HIF-1是一种广泛表达的异质二聚体转录因子。

低氧诱导因子HIF-1α在人体内是一种重要的生物活性蛋白质，它在缺氧情况下对能量代谢起着至关重要的调控作用。

本文将围绕HIF-1α在能量代谢中的作用进行文献解读，以期全面了解该蛋白对人体功能的影响。

1. HIF-1α的基本介绍HIF-1α是一种由基因HIF1A编码的蛋白质，其编码基因位于人类染色体14q23.2-q24.1上，由该基因转录、翻译得到的蛋白质主要分布在细胞的细胞质内。

HIF-1α的主要功能是在细胞缺氧时，通过调节多种基因的表达，以适应低氧环境。

其中，其对能量代谢的调控作用备受研究者的关注。

2. HIF-1α与能量代谢研究表明，HIF-1α在细胞缺氧时能够促进糖酵解途径的进行，增加葡萄糖转化为丙酮酸和乳酸的速率，从而增加ATP的产生。

HIF-1α还可以抑制线粒体的功能，减少线粒体呼吸链的活性，从而减少氧化磷酸化的过程，进一步节约细胞内氧气的利用。

通过这些方式，HIF-1α能够在细胞缺氧时维持细胞内的能量供应，保障细胞正常的生理功能。

3. HIF-1α与疾病的关系近年来的研究发现，HIF-1α在多种疾病的发生发展中发挥着重要的作用。

在肿瘤的发生过程中，肿瘤组织由于生长速度快、造血不足等原因，常常处于低氧状态，HIF-1α的异常活化对肿瘤的代谢、侵袭和转移等过程起着重要的调节作用。

另外，在心脏缺血再灌注损伤、糖尿病等多种疾病中，HIF-1α的异常表达也与疾病的发生发展密切相关。

4. HIF-1α的研究进展目前，针对HIF-1α的研究已经取得了许多重要的进展。

通过基因工程技术，研究者可以对HIF-1α基因进行敲除或过表达，从而揭示了该基因在细胞能量代谢中的重要作用。

另外，一些研究还发现了HIF-1α的调控机制，比如HIF-1α的翻译后修饰、HIF-1α与其他蛋白的相互作用等，这为进一步揭示HIF-1α的功能机制打下了重要的基础。

5. 未来的研究方向虽然HIF-1α在能量代谢中的作用已经得到了一定程度的解析，但其在细胞生理和病理过程中的复杂调控机制仍有待进一步研究。

基金项目：辽宁省自然科学基金（２０２２ ＭＳ ３２５）通信作者：丁彦春，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｄｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ·综述·低氧诱导因子 １在低氧性肺动脉高压中的研究进展金鸿锦　卢义　丁彦春（大连医科大学附属第二医院，辽宁大连１１６０２１）【摘要】低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

低氧诱导因子 １（ＨＩＦ １）是维持细胞氧稳态的核心转录因子，可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等，在ＨＰＨ的发生和发展中具有重要作用。

现对ＨＩＦ １及其下游信号分子在ＨＰＨ发生和发展中的作用机制进行综述，有助于为ＨＰＨ的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

【关键词】低氧性肺动脉高压；低氧诱导因子 １；低氧性肺血管重塑【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０１ ０１０ＨｙｐｏｘｉａＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ １ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＩＮＨｏｎｇｊｉｎ，ＬＵＹｉ，ＤＩＮＧＹａｎｃｈｕｎ（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０２１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＨＰＨ）ｉｓａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １（ＨＩＦ １）ｉｓａｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｏｘｙｇｅｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｔｅｒｎｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＩＦ １ａｎｄｉｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １；Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ 低氧性肺动脉高压（ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病理生理反Ｊ矗。

但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。

细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。

其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个蕈要的中介物质。

通过它进而对一系列的低氧反应基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细胞的能星代谢。

但低氧环境下，细胞是通过何种信号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。

本文就其可能的信号转导通路作一综述。

１缺氧诱导园子－ｌＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导通路中晌一个关键成分。

结构分析表明ＨＩＦ１丰要以异源二聚体形式存在。

由分子质量为１２０ｋｕ的ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。

在活性的ＨＩＦ一１中。

ＨＩＦ１以双亚基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转求调控。

ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞孩中存存。

常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转移至细胞核中，此过程称作核转位。

其可能机制是常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶ＬＩ标。