低氧诱导因子-1研究进展

低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。

因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。

关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。

在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。

在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。

而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。

随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。

本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。

1 HIF-1的调节机制转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。

在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。

在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。

研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。

低氧诱导因子1（HIF—1）与动脉粥样硬化中炎症细胞关系的研究作者：刘敏郗爱旗来源：《医学信息》2016年第04期摘要：迄今为止，动脉粥样硬化（AS）是冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病最常见的潜在原因，其与这些疾病的高发病率和死亡率均有关。

缺氧地区的人都普遍存在动脉粥样硬化病变，并且病变的发展与载脂巨噬细胞的形成有关，该病变同时也增加局部炎症反应和血管再生。

低氧诱导因子1（HIF-1）是缺氧的主要调节因子，它通过启动和促进泡沫细胞的形成、内皮细胞功能障碍、细胞凋亡，增加炎症反应促进血管生成，在动脉粥样硬化的进展中起着关键性作用。

目前较为公认的观点认为，AS是一种炎症性疾病，越来越多的资料也表明炎症在AS中起重要作用。

本文的目的是总结HIF-1与动脉粥样硬化中炎症细胞的关系。

关键词：低氧诱导因子；动脉粥样硬化；血管生成；炎症细胞动脉粥样硬化是一种多因性疾病，近年来，AS的诊断与治疗有了长足进步，但人们对AS 病因学方面的认识仍存在不足[1]。

体内氧平衡的破坏可能会导致动脉粥样硬化。

随着动脉粥样硬化病变的发展，动脉壁会增厚，扩散进入内膜的氧气也会明显减少。

此外，HIF-1会导致动脉粥样硬化多个组成成分的功能障碍，，增加局部的炎症反应和血管生成。

现就炎症和AS 发生过程中炎症细胞及炎症介质作用的研究进展综述如下。

1 缺氧是动脉粥样硬化的重要特征在人类粥样硬化斑块中的巨噬细胞内存在缺氧情况，这证明粥样硬化斑块存在组织缺氧。

组织缺氧可能通过促进脂质堆积，增强炎症反映和血管生成从而促进病变进展。

动脉粥样硬化形成的早期，导致粥样硬化形成的脂蛋白巨噬细胞吞噬后从内膜清除，从而导致泡沫细胞的积聚。

组织缺氧使巨噬细胞中的脂滴形成增加，促进炎症介质的分泌，而脂滴可能发挥介导炎症反应的作用。

一些文章也已经提出，斑块深层的缺氧可以通过激活某些血管生成蛋白质从而诱导血管生成。

2 HIF-1的分子特征HIF-1是一种广泛表达的异质二聚体转录因子。

低氧诱导因子HIF-1α在人体内是一种重要的生物活性蛋白质，它在缺氧情况下对能量代谢起着至关重要的调控作用。

本文将围绕HIF-1α在能量代谢中的作用进行文献解读，以期全面了解该蛋白对人体功能的影响。

1. HIF-1α的基本介绍HIF-1α是一种由基因HIF1A编码的蛋白质，其编码基因位于人类染色体14q23.2-q24.1上，由该基因转录、翻译得到的蛋白质主要分布在细胞的细胞质内。

HIF-1α的主要功能是在细胞缺氧时，通过调节多种基因的表达，以适应低氧环境。

其中，其对能量代谢的调控作用备受研究者的关注。

2. HIF-1α与能量代谢研究表明，HIF-1α在细胞缺氧时能够促进糖酵解途径的进行，增加葡萄糖转化为丙酮酸和乳酸的速率，从而增加ATP的产生。

HIF-1α还可以抑制线粒体的功能，减少线粒体呼吸链的活性，从而减少氧化磷酸化的过程，进一步节约细胞内氧气的利用。

通过这些方式，HIF-1α能够在细胞缺氧时维持细胞内的能量供应，保障细胞正常的生理功能。

3. HIF-1α与疾病的关系近年来的研究发现，HIF-1α在多种疾病的发生发展中发挥着重要的作用。

在肿瘤的发生过程中，肿瘤组织由于生长速度快、造血不足等原因，常常处于低氧状态，HIF-1α的异常活化对肿瘤的代谢、侵袭和转移等过程起着重要的调节作用。

另外，在心脏缺血再灌注损伤、糖尿病等多种疾病中，HIF-1α的异常表达也与疾病的发生发展密切相关。

4. HIF-1α的研究进展目前，针对HIF-1α的研究已经取得了许多重要的进展。

通过基因工程技术，研究者可以对HIF-1α基因进行敲除或过表达，从而揭示了该基因在细胞能量代谢中的重要作用。

另外，一些研究还发现了HIF-1α的调控机制，比如HIF-1α的翻译后修饰、HIF-1α与其他蛋白的相互作用等，这为进一步揭示HIF-1α的功能机制打下了重要的基础。

5. 未来的研究方向虽然HIF-1α在能量代谢中的作用已经得到了一定程度的解析，但其在细胞生理和病理过程中的复杂调控机制仍有待进一步研究。

基金项目：辽宁省自然科学基金（２０２２ ＭＳ ３２５）通信作者：丁彦春，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｄｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ·综述·低氧诱导因子 １在低氧性肺动脉高压中的研究进展金鸿锦　卢义　丁彦春（大连医科大学附属第二医院，辽宁大连１１６０２１）【摘要】低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

低氧诱导因子 １（ＨＩＦ １）是维持细胞氧稳态的核心转录因子，可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等，在ＨＰＨ的发生和发展中具有重要作用。

现对ＨＩＦ １及其下游信号分子在ＨＰＨ发生和发展中的作用机制进行综述，有助于为ＨＰＨ的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

【关键词】低氧性肺动脉高压；低氧诱导因子 １；低氧性肺血管重塑【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０１ ０１０ＨｙｐｏｘｉａＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ １ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＩＮＨｏｎｇｊｉｎ，ＬＵＹｉ，ＤＩＮＧＹａｎｃｈｕｎ（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０２１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＨＰＨ）ｉｓａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １（ＨＩＦ １）ｉｓａｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｏｘｙｇｅｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｔｅｒｎｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＩＦ １ａｎｄｉｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １；Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ 低氧性肺动脉高压（ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病理生理反Ｊ矗。

但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。

细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。

其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个蕈要的中介物质。

通过它进而对一系列的低氧反应基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细胞的能星代谢。

但低氧环境下，细胞是通过何种信号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。

本文就其可能的信号转导通路作一综述。

１缺氧诱导园子－ｌＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导通路中晌一个关键成分。

结构分析表明ＨＩＦ１丰要以异源二聚体形式存在。

由分子质量为１２０ｋｕ的ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。

在活性的ＨＩＦ一１中。

ＨＩＦ１以双亚基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转求调控。

ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞孩中存存。

常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转移至细胞核中，此过程称作核转位。

其可能机制是常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶ＬＩ标。

HIF-1在肿瘤治疗中的研究与应用肿瘤是一种常见的严重疾病，其发展和进展受到多种因素的影响。

近年来，人们对于调控肿瘤发展的分子机制进行了广泛的探讨和研究。

其中，一种被广泛关注的调节分子——低氧诱导因子-1 (HIF-1) 在肿瘤治疗中具有重要作用。

本文将介绍HIF-1在肿瘤治疗中的功能以及其在临床应用中的潜力。

一、HIF-1的功能机制低氧诱导因子-1 (HIF-1) 是一种在低氧环境下被激活的转录因子，它可以调节多个基因的表达从而对细胞功能产生影响。

HIF-1主要由两个亚单位组成：HIF-1α和HIF-β。

其中，HIF-β在正常情况下持续稳定表达，而HIF-1α则主要受到氧气水平的调节。

当细胞处于低氧状态时，HIF-1α蛋白得以稳定并转位到细胞核内结合HIF-β，从而形成活性的HIF-1转录复合物。

这个复合物可以与DNA结合并调节特定基因的转录水平。

HIF-1通过调节一系列重要的靶基因如血管生成相关因子、糖代谢相关基因和细胞凋亡调控基因等，影响肿瘤的生长、侵袭和治疗敏感性。

二、肿瘤发展中的HIF-1表达在正常情况下，HIF-1α蛋白会被迅速降解。

然而，在大多数肿瘤细胞中，HIF-1α经常出现稳定过度表达的情况。

这主要归因于两方面原因：一是由于缺氧导致HIF-1α稳定超常；另外则是由于许多促肿瘤信号通路对其有激活作用。

高水平的HIF-1α蛋白在许多类型的恶性肿瘤中都得到了证实，如乳腺癌、食管癌、卵巢癌等。

HIF-1α通常与恶性程度和预后不良紧密相关，并且与化放疗敏感性下降以及药物耐药性发展有关。

因此，对于HIF-1α在肿瘤细胞中的抑制或干预成为了一个重要的治疗策略。

三、HIF-1在肿瘤治疗中的研究进展1. HIF-1作为治疗靶点的探索由于其在肿瘤发展中的关键作用，HIF-1已成为许多科学家致力于开发的药物靶点。

目前已有一些药物被设计并测试，旨在通过抑制HIF-1α蛋白稳定性来干预肿瘤生长。

这类药物包括小分子抑制剂、表观遗传调控剂以及siRNA等。

ＨＩＦ １活性调控机制的研究进展周文婷１，２（１遵义师范学院，遵义５６３００６；２哈尔滨体育学院，哈尔滨１５０００１）摘要　低氧是癌症等多种疾病发生与发展的重要诱因，低氧诱导因子１则是低氧条件下最重要的转录调节因子，对其下游基因的转录与表达发挥关键作用，故阐明其活性的分子调节机制对探索新的抗癌方案，提高癌症诊疗水平有重要意义。

低氧诱导因子１的活性受多水平、多机制的共同调节。

本文从传统的氧依赖机制、蛋白水解依赖机制、最新的癌相关遗传因子及功能改变调节机制等角度出发，综述了迄今为止低氧诱导因子１活性调节研究领域的最新成果，以期为其更好应用于癌症诊疗提供参考。

关键词　基因表达；低氧诱导因子 １；调控；分子机制中图分类号　Ｇ８０４ 众所周知，特定的Ｏ２水平是机体维持内稳态的前提条件，而低Ｏ２水平对癌症、局部缺血性心脏病、晚期动脉粥样硬化及慢性肺病等多种重大疾病的发生和发展至关重要［１］。

特别在癌症防治中，自５０年代Ｔｈｏｍｌｉｎｓｏｎ等首次在癌细胞周围发现散在的低氧细胞以来，低氧已成为癌细胞及其微环境的显著标志，并对癌细胞的生长、发育和代谢等生理进程发挥正向效应［２］。

目前已知，低氧诱导因子 １（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １，ＨＩＦ １）是最重要的转录反应调节因子［３］，可作用于低氧环境下的细胞与系统稳态反应［４］，通过诱导其下游千余个基因的转录，提高肿瘤组织的氧适应性［５］（血管新生），并辅助癌细胞对低氧微环境的适应［６］（代谢重编程）及逃逸［５］（癌细胞的侵袭和转移），从而被广泛认为是未来癌症治疗的潜在靶位，阐明其活性分子调控机制的意义不言自明［３～６］。

业已证实，ＨＩＦ １活性受多重基因及细胞水平调节，一系列信号通路及效应因子在其中发挥正向或负向调节作用。

本文综述了迄今为止上述领域的最新研究成果，旨在为更深入理解其作用机制提供参考，为未来的癌症防治提供新的思路。

一、ＨＩＦ １概述ＨＩＦ １是介导低氧适应性反应的核转录因子，于１９９１年由Ｓｅｍｅｎｚａ等（１９９１）发现，于１９９５年被成功分离和纯化（Ｗａｎｇ等．１９９５）。

缺氧诱导因子(HIF-1)与炎症关系的研究进展机体的生长发育与代谢活动需要体内氧气的稳定和平衡，当机体受到低氧刺激的时候，体内大量基因参与缺氧过程在转录水平的协调性调节。

缺氧诱导因子(HIF-1)是在缺氧条件下表达的一种转录调节因子。

它是感受氧浓度相关的转录因子。

随着研究的进展，对其结构、功能及上下游信号通路的有了进一步认识，目前有观点认为它是炎症反应的“开关”。

本文就缺氧诱导因子与其在炎症反应的作用，简要综述。

1.HIF-1的概述缺氧诱导因子的发现及结构，在20世纪90年代，由Semenza和Wang等人[1]从促红细胞生成素基因表达时发现。

随后确立了HIF-1的结及其cDNA的编码序列。

HIF-1是由HIF-1а和HIF-1β两个亚基所构成的异源二聚体.HIF-1а是其活性域,由4个功能结构域组成，分别是bHLH结构域、PAS(Per-aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-Sim)结构域、ODD(oxygen-dependent degradation domain)结构域、TAD(transactivation domains, N-TAD, C-TAD)结构域。

bHLH区与PAS区负责参与蛋白二聚体的形成及DNA结合。

ODD是氧依赖结构降解域，是HIF-1降解的必须物，对其活性起重要作用。

TAD为两个转录活化所需的反式激活结构域，相对独立存在HIF-1а的羧基端，分别为N-TAD和C-TAD，其在常氧条件下，抑制HIF-1 a的转录激活。

在常氧情况下，HIF-la在特殊的脯氨酸羟化酶(PHD)的羟化作用以及与肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，被泛素化并降解。

在缺氧的环境中，PHD的活化受到限制，由于没有被脯氨酸残基羟基化，pVHL不能识别HIF-la，使蛋白水解率降低。

HIF-la蓄积，表达增强。

激活其下游的信号通路，从而参与HIF信号通路的调节[2].目前研究表明，HIF-1a能够控制下游100多种基因的表达，这些基因表达后参与血管形成和红细胞生成，与能量代谢和细胞存活、凋亡等活动，以维持组织、细胞在缺氧条件下内环境的稳定[3]。