晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展夏云霞1，何方1，令晓玲21 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院肿瘤内科摘要：三阴型乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一个分子亚型，其病理组织学分级较差，恶性程度高，侵袭性强，易出现内脏转移和脑转移，复发率高，异质性强。
晚期TNBC（aTNBC）患者生存期短，整体生存率差，因缺乏相应的靶点，化疗是此病的主要治疗方法。
近年随着特殊靶点的发现及靶向、免疫和抗体偶联药物的发明，精准治疗药物被逐渐应用于aTNBC的治疗中，其有特异性、高效性、安全性等特点。
靶向治疗药物通过作用于特定的靶点发挥抗肿瘤作用，治疗精准，有效率高，不良反应较小，但适应人群有限。
免疫检查点抑制剂主要通过激活人体的免疫系统而发挥抗癌功能，作用持续时间长，相对于靶向治疗来说，适应人群更广，不良反应同样较轻，但会出现一些免疫相关性不良反应，且杀伤肿瘤细胞速度慢。
以单克隆抗体和细胞毒性药物为基础的抗体偶联药物，具有高特异性靶向能力和强效杀伤肿瘤细胞的作用，大幅度降低了传统化疗所造成的毒副反应，但同样有适宜人群的限制，且治疗费用昂贵。
尽管上述不同种类的药物用于aTNBC时已经显示出良好的抗肿瘤活性，但由于TNBC的异质性及多数患者缺乏持久的反应，联合药物治疗也可以取得较为明显的优势。
关键词：乳腺癌；三阴型乳腺癌；靶向疗法；靶向抗肿瘤药物；免疫检查点抑制剂；抗体偶联药物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.024中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0096-07三阴型乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌（BC），常见于年轻和肥胖女性，平均发病年龄为53岁［1］，占BC的15%～20%，多数患者在诊断后的1～2年内复发［2］。
TNBC具有侵袭性强、预后差、复发率高的特点，并具有很强的异质性，5年存活率仅约30%［2］。
CRISPR流程设计靶组分并使用CRISPR设计工具 1d1.输入目标基因组DNA序列我们提供在线CRISPR设计工具() 可以输入序列（例如，来自目的区域的一个1KB基因片段），识别和排列合适的靶位点，计算预测每个指定靶标的off-target位点。
或者，可以通过确认任何5’-NGG直接上游的20-bp序列手动选择引导序列。
2.用在线工具确定，订购需要的oligos和引物。
如果手动确定分裂位点，oligos或引物应该按照fig4b.c设计。
设计ssODN模板（任选） 1h3.设计和订购定做的ssODN。
购买直接来自IDT或首选供应商的正义或反义ssODN的其中一个。
我们推荐手动设计每侧至少40nt的同源臂，90nt可以得到最佳HDR效率。
PAGE纯化ssODN不是必要的。
4.重新溶解和稀释ssODN ultramers到终浓度10uM。
不要使正义和反义ssODNs结合或退火。
储存在-20°。
准备sgRNA表达结构5.为了构建sgRNA表达结构，使用PCR表达cassette（选项A）或以质粒为基础的步骤（选项B）（A）通过PCR扩增构建sgRNA表达结构 2h（i）准备稀释的U6 PCR模板。
我们推荐使用pSpCas9（BB）或pSpCas9n（BB）（spl.2）作为PCR模板，但任何包含U6的质粒都可以使用。
用ddH2O稀释模板到10ng/ul。
注意，如果一个质粒或cassette已经包含一个U6驱动的sgRNA作为模板，PCR之后就要进行一个凝胶回收（gel extraction）（step 5A iv），用QIAquick 胶回收试剂盒，来确保产物只含有目的sgRNA并且没有从模板来的任何sgRNA。
（ii）准备稀释的PCR引物。
ddH2O稀释U6-Fwd和U6-Rev（均用CRISPR设计工具或手动设计，对每个sgRNA是特异的。
step1）引物（table1）到终浓度为10uM：加10ul 100uM引物母液到90ul ddH2O。
综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８１４７３３５７㊁８２０７４１２８)ꎻ云南省吴春勇专家工作站(２０２３)作者简介:陈雯琳ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药物新剂型新工艺ꎬＥ－mail:152****5363＠１６３.ｃｏｍ通信作者:郭娜ꎬ女ꎬ主管药师ꎬ研究方向:药品检验ꎬTel:133****6739ꎬE －ｍａｉｌ:ｚｌｔａ＠１６３.ｃｏｍꎻ张峻颖ꎬ女ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ硕士生导师ꎬ研究方向:药物新剂型新工艺ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５９７３ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｐｕｚｊｙ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ水凝胶微针技术的应用进展陈雯琳１ꎬ马超２ꎬ张奕雯１ꎬ袁华３ꎬ郭娜４ꎬ张峻颖１(１.中国药科大学中药制药系ꎬ江苏南京２１１１９８ꎻ２.山东省食品药品检验研究院ꎬ山东济南２５０１０１ꎻ３.昆药集团股份有限公司ꎬ云南昆明６５０１０６ꎻ４.济南市食品药品检验检测中心ꎬ山东济南２５０１０２)摘要:水凝胶微针是一种新型聚合物微针ꎬ插入皮肤时ꎬ它会吸收皮肤组织液以形成连续和不可阻塞的微通道ꎬ从而使药物通过网状结构的间隙进入体内ꎮ水凝胶微针具有高载药能力㊁可调药物释放速率且不会在体内残留针体ꎬ是近年来的研究热点ꎮ本文就近年来水凝胶微针技术在皮肤间质液采样及生物标志物分析㊁伤口治疗㊁抗肿瘤㊁药物储库等方面的应用进行系统综述ꎬ并对其研究前景进行了展望ꎮ关键词:水凝胶微针ꎻ生物标志物分析ꎻ伤口治疗ꎻ抗肿瘤ꎻ药物储库中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３６６－０８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１０Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣＨＥＮＷｅｎｌｉｎ１ꎬＭＡＣｈａｏ２ꎬＺＨＡＮＧＹｉｗｅｎ１ꎬＹＵＡＮＨｕａ３ꎬＧＵＯＮａ４ꎬＺＨＡＮＧＪｕｎｙｉｎｇ１(１.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴＣＭｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｄｏｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌꎬＪｉｎａｎ２５０１０１ꎬＣｈｉｎａꎻ３.ＫＰＣＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓꎬＩｎｃꎬＫｕｎｍｉｎｇ６５０１０６ꎬＣｈｉｎａꎻ４.ＪｉｎａｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌꎬＪｉｎａｎ２５０１０２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｉｓａｎｏｖｅｌｔｙｐｅｏｆｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｔｈａｔｈａｓｇａｉｎｅｄｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎｌａｔｅｌｙ.Ｗｈｅｎｉｎｓｅｒｔｅｄｉｎｔｏｔｈｅｓｋｉｎꎬｉｔａｂｓｏｒｂｓｔｈｅｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｌｕｉｄｔｏｆｏｒｍｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓａｎｄｕｎｏｂｓｔｒｕｃｔｅｄｍｉｃｒｏｐｏｒｅｓｔｈａｔａｌｌｏｗｄｒｕｇｓｔｏｅｎｔｅｒｔｈｅｂｏｄｙｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｇａｐｓｉｎｔｈｅｎｅｔｗｏｒｋｓｔｒｕｃｔｕｒｅ.Ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｈａｓｈｉｇｈｄｒｕｇｌｏａｄｉｎｇｃａ￣ｐａｃｉｔｙꎬａｄｊｕｓｔａｂｌｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅꎬａｎｄｌａｃｋｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｎｅｅｄｌｅｓꎬｍａｋｉｎｇｉｔｂｅｃｏｍｅａｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ.Ｔｈｉｓｓｔｕｄｙａｉｍｓｔｏｐｒｅｓｅｎｔａｔｈｏｒｏｕｇｈｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎｓｋｉｎｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｌｕｉｄｓａｍｐｌｉｎｇａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒａｎａｌｙｓｉｓꎬｗｏｕｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬａｎｔｉｔｕｍｏｒꎬｄｒｕｇｒｅｓｅｒｖｏｉｒꎬａｎｄｏｔｈｅｒａｒｅａｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｗｈｉｌｅｏｆ￣ｆｅｒｉｎｇｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｉｔｓｆｕｔｕｒｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｓｐｅｃｔｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅꎻＢｉｏｍａｒｋｅｒａｎａｌｙｓｉｓꎻＷｏｕｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔꎻＡｎｔｉｔｕｍｏｒꎻＤｒｕｇｒｅｓｅｒｖｏｉｒ㊀㊀皮肤是人体最外层的器官ꎬ它由多个层次的组织构成ꎬ包括表皮㊁真皮和皮下组织[１－２]ꎮ表皮层是皮肤的最外层ꎬ由５个层次组成ꎬ依次向内分别为角质层㊁透明层㊁颗粒层㊁棘层和基底层[３]ꎮ角质层位于表皮最外层ꎬ约１５~２０μｍꎬ由成堆的死角质形成细胞(称为角质细胞)和细胞间脂质组成ꎮ角质细胞间紧密连接以起屏障的作用[４]ꎮ经皮给药系统(ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓꎬＴＤＤＳ)是使药物透过人体皮肤并以一定速度进入血液循环达到局部或全身治疗目的的一种给药途径[５]ꎮ然而ꎬ由于角质层致密的细胞结构和疏水特性ꎬ常规透皮给药系统并不适用于所有药物[６]ꎮ为此ꎬ微针技术被提出作为增强皮肤渗透的策略ꎮＧｅｒｓｔｅｌ等[７]于１９７６年首次提出了微针(ｍｉ￣ｃｒｏｎｅｅｄｌｅꎬＭＮ)阵列的概念ꎬ该技术使用长为５~１００μｍ的针体刺穿皮肤角质层ꎬ将药物置于中空针内ꎬ递送至角质层ꎬ用于经皮给药ꎮ使用微针进行药物输送最早是在１９７１年由ＡＬＺＡ公司专利(ＵＳ３９６４４８２)提出的ꎬ在美国加州授权ꎮ微针能突破皮肤组织屏障ꎬ而不会引起组织损伤和急性疼痛[８－９]ꎮ目前已开发出多种微针ꎬ如固体微针㊁涂层微针㊁空心微针㊁可溶性微针和水凝胶微针(见图１)[１０－１１]ꎮ㊀Ａ.固体微针ꎻＢ.涂层微针ꎻＣ.空心微针ꎻＤ.可溶性微针ꎻＥ.水凝胶微针图１㊀不同类型微针的药物递送１㊀水凝胶微针的概念及优势２０１２年水凝胶微针(ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅ￣ｄｌｅꎬＨＦＭＮ)作为微针的最新形式被首次报道[１２]ꎮＨＦＭＮ由亲水性的溶胀材料制成ꎮ刺入皮肤后ꎬ能够吸收大量皮肤间质液(ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｌｕｉｄꎬＩＳＦ)到其聚合物网络中ꎬ并引起ＨＦＭＮ膨胀ꎬ形成连续和不可阻塞的微通道ꎬ药物可通过网状结构的间隙进入体内[１３]ꎮ根据载药方式和应用不同ꎬ水凝胶微针可分为载药水凝胶微针㊁储库水凝胶微针和提取ＩＳＦ的水凝胶微针(见图２)ꎮ㊀㊀ＨＦＭＮ的聚合物网络具有多孔结构ꎬ具有可调的物理和化学性质ꎬ能协助治疗过程中药物的可控释放ꎮ交联在聚合物网络结构形成中起着至关重要的作用ꎮ物理交联和化学交联是构建网络结构的两种最基本方式ꎮ物理交联的水凝胶通常是由分子间可逆相互作用产生的ꎬ包括氢键㊁离子相互作用㊁静电相互作用㊁疏水缔合和主客体相互作用[１４]ꎮ相较于物理交联水凝胶ꎬ化学交联水凝胶表现出更稳定的性能ꎮ化学交联水凝胶是通过聚合物上官能团在催化剂或引发剂的作用下共价交联形成ꎮ最常用的共价交联方法包括自由基链聚合㊁点击化学和酚基氧化[１５－１６]ꎮ聚合物的改性程度ꎬ聚合物的浓度ꎬ以㊀Ａ.载药ＨＦＭＮꎻＢ.储库ＨＦＭＮꎻＣ.提取ＩＳＦ的ＨＦＭＮ图２㊀ＨＦＭＮ的药物递送或提取间质液及引入的交联基团的类型和催化剂或引发剂类型等因素影响聚合物的网络结构进而影响了水凝胶的机械性能和生物学性能ꎮ制备ＨＦＭＮ的材料需有良好的溶胀性能㊁生物相容性㊁一定的力学性能和药物释放能力ꎬ并且能完成从皮肤上取下ꎬ避免聚合物在皮肤中沉积ꎮ目前ꎬＨＦＭＮ常用的高分子材料为聚(甲基乙烯醚马来酸)共聚物㊁聚乙烯醇㊁透明质酸和明胶等ꎮ它们均是可发生交联反应构成聚合物分子链网络的大分子聚合物ꎮ水凝胶微针具有多种制备方法ꎬ随着水凝胶材料及交联机制的不同而发生变化ꎮ分子间可通过物理交联或者化学交联形成水凝胶ꎬ最后通过模板法制备得水凝胶微针ꎮ聚(甲基乙烯醚马来酸)共聚物溶液与聚乙二醇溶液混合均匀ꎬ其羧基和与聚乙二醇的羟基在加热条件下发生酯化反应ꎬ共价交联形成水凝胶微针ꎮ聚乙烯醇可经过相变交联形成水凝胶微针ꎮ将聚乙烯醇溶液注入微针模具上ꎬ通过反复冷冻及解冻ꎬ最后脱模并干燥ꎬ得到相变水凝胶微针ꎮ天然高分子可经过化学活性部分改性ꎬ在其主链上提供交联位点ꎬ如甲基丙烯酸基团对透明质酸和明胶的改性ꎬ在紫外光条件下自发形成水凝胶微针ꎮＨＦＭＮ克服了其他形式的微针所存在的一些局限性[１７－１８]ꎮ首先ꎬＨＦＭＮ不仅可用于药物输送ꎬ还能够吸收ＩＳＦ并提取ＩＳＦ以进行生物标志物检测分析ꎮ其次ꎬＨＦＭＮ可以和药物储库结合ꎬ从而构建高载药微针系统ꎮ再次ꎬＨＦＭＮ可通过调节聚合物交联率来调节药物释放速率ꎮ此外ꎬＨＦＭＮ还能克服使用金属材料制备的固体微针和涂层微针的生物相容性问题ꎮ由于ＨＦＭＮ易于从皮肤上移除ꎬ避免了可溶性微针溶解时高分子材料沉积在皮肤内的问题ꎮ２㊀水凝胶微针(ＨＦＭＮ)的应用ＨＦＭＮ应用于皮肤后在原位提取ＩＳＦ领域的探索和应用是微针技术的一项重大创新ꎬ并表现出巨大潜力[１９]ꎮ此外ꎬ药物输送是ＨＦＭＮ在应用中的主要领域之一ꎬ覆盖皮肤疾病㊁癌症㊁创伤等方面ꎮ２.１㊀ＨＦＭＮ在ＩＳＦ采样和生物标志物分析方面的应用㊀ＩＳＦ是通过毛细血管过滤血液而形成的ꎬ除不含大分子蛋白质外ꎬ其他成分基本与血浆相同[２０－２１]ꎮ作为细胞/癌细胞和循环系统之间的中间体ꎬＩＳＦ含有一些特定的生物标志物[２２]ꎮ本节描述了ＨＦＭＮ在ＩＳＦ采样㊁生物标志物分析及诊断治疗等方面的应用ꎮ２.１.１㊀ＩＳＦ采样㊀Ｒｏｍａｎｙｕｋ等[２３]制备了用于微创采样和定量分析的水凝胶微针列阵ꎬ该ＨＦＭＮ由１５％(ｗｔ％)甲基乙烯基醚/马来酸共聚物和７.５％(ｗｔ％)的聚乙二醇交联制备ꎮ将该ＨＦＭＮ施用于大鼠皮肤并在１ｈ后去除ꎬ实验结果表明ꎬＨＦＭＮ从皮肤中提取了(０.８４ʃ０.２４)ｍｇ的ＩＳＦꎮ在临床实践中ꎬ长时间的采样不但会增加患者的焦虑降低依从性ꎬ且样品代谢物也无法及时被分析ꎮ为了解决这个问题ꎬＣｈａｎｇ等[２４]开发了一种基于甲基丙烯酸化透明质酸的水凝胶微针ꎮ在透明质酸分子链上枝接的甲基丙烯基团可以在紫外线照射下通过自由基聚合进行交联ꎬ制备成ＨＦＭＮꎮ它可以快速且有效地提取ＩＳＦ进行代谢分析:拇指按压后可将贴片刺入皮肤中ꎬ在１ｍｉｎ内提取约４.１ｍｇ的ＩＳＦꎬ以便后续对其中的生物标志物进行分析ꎮ２.１.２㊀生物标志物的分析和诊断治疗㊀ＨＦＭＮ被用于ＩＳＦ提取和捕获生物标志物的研究ꎬ同时许多原位分析ＩＳＦ的方法也被开发出来ꎮ但由于密集的组织环境ꎬ目标生物分子向传感器表面(即ＨＦＭＮ表面)的扩散减慢ꎬ进一步降低分析物被捕获的概率和分析物的后续信号强度ꎮＹｉ等[２５]提出了一种新型的多孔ＨＦＭＮ阵列ꎬ采用适配体探针修饰ꎬ以实现超灵敏的测量的检测标志物ꎮ多孔结构增大了ＨＦＭＮ的比表面积ꎬ因此可以固定大量的探针ꎮ当ＨＦＭＮ应用于皮肤时ꎬ多孔结构会产生毛细管力使其吸附ＩＳＦꎮ适配体探针可以直接高效地从ＩＳＦ中捕获生物标志物以进行后续的定量分析ꎬ无须进行复杂的ＩＳＦ回收的后处理过程ꎮ实验结果表明ꎬ在尾静脉注射内毒素的大鼠模型中ꎬ该ＨＦＭＮ可捕获和检测０.０３４２~８.２０８２ＥＵ ｍＬ－１浓度范围内的内毒素ꎬ具有很高的可行性和效率ꎮ随着研究的不断深入ꎬ出现了可穿戴式皮肤原位分析生物标志物的装置ꎮ其中ꎬ电化学生物传感器和微针的顺利集成尤为引人注目[２６]ꎮ传感电极通常用不同的(生物)识别元素覆盖微针尖端ꎬ或制造具有选择性分析物－受体相互作用的针状电极ꎬ用于ＩＳＦ中的直接透皮测量ꎮ例如ꎬＨＦＭＮ作为电极ꎬ可以固定相关的酶在表面上ꎬ与目标分子相接触后ꎬ通过氧化还原反应将化学信号转化为依赖于目标分子浓度的电信号ꎬ从而实现原位实时监控与检测生物标志物ꎮＹａｎｇ等[２７]提出了一种用差分脉冲伏安法的电化学生物传感器微针系统ꎬ用于ＤＮＡ的超灵敏检测ꎮ该系统主要由ＨＦＭＮ㊁Ａｕ＠ＣＮＴ层和软膜组成ꎮＨＦＭＮ可以微创方式从表皮分离ＤＮＡ并在皮肤下吸收ＤＮＡꎬ通过氧化还原峰电流的变化ꎬ捕获的游离ＤＮＡ用于重组酶聚合酶扩增电化学微流体生物传感器进行ＩＳＦ中ＤＮＡ的定量检测ꎮ该平台能够快速原位捕获和检测Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ病毒游离ＤＮＡꎬ有望成为一种鼻咽癌筛查方法ꎮＨＦＭＮ也被应用于诊断治疗ꎮ微针介导的闭环诊断治疗系统采用诊断单元监测分析物ꎬ根据检测到的数据反馈ꎬ利用微针给药单元实时调整药物释放剂量[２８]ꎮ该系统可维持药物水平在预期的安全治疗范围ꎬ无须人工干预ꎮＺｈａｎｇ等[２９]开发了一种高度集成的丝素蛋白ＨＦＭＮ介导的诊断治疗贴片ꎬ用于实时监测和原位反应治疗癫痫ꎮ如图３所示ꎬＨＦＭＮ背衬上附有传感器ꎬ为加入碳纳米管的导电水凝胶可拉伸传感器ꎬ用于穿戴或植入体内ꎮ这些传感器可以通过感测其碳纳米管网络的力引起的电阻变化来实时监测各种简单和复杂的动作(如拉伸和弯曲)或其各种组合ꎬ因此它可用于区分不同的行为状态ꎬ一旦传感器监测癫痫症状(电化学工作站可观察到电阻变化)ꎬ就人为使用激光辐射触发基于水凝胶的传感器的快速降解来控制药物释放ꎬ然后输送到体内治疗癫痫ꎮ此外ꎬＨｕ等[３０]开发了闭环葡萄糖响应机制的交联透明质酸ＨＦＭＮꎬ并通过过氧化氢响应性聚合物囊泡实现智能给药ꎮ囊泡由嵌段共聚物自组装ꎬ其中包含葡萄糖氧化酶和胰岛素ꎮ在应用中ꎬＩＳＦ被摄取到ＨＦＭＮ中ꎬＩＳＦ中葡萄糖与葡萄糖氧化酶相互作用ꎬ葡萄糖氧化为葡萄糖酸并产生过氧化氢ꎬ导致共聚物溶解并释放预加载的胰岛素ꎬ实现智能调控胰岛素释放的功能ꎮ㊀(ａ)传感器加微针贴剂的可见光触发药物释放机制图ꎻ(ｂ)传感器微针示意图ꎮ插图视图显示了微针的代表性ＳＥＭ图像ꎻ(ｃ)通过贴片进行可见光触发治疗的流程图ꎻ(ｄ)激光加热５ｍｉｎ后裸鼠背面贴片的热图像ꎬ插图显示贴片的放大图像和相应的温度曲线ꎻ(ｅ)癫痫检测和治疗图３㊀可见光触发药物释放贴片的作用机制及治疗[２９]㊀注:注射青霉素Ｇ钠溶液约２０ｍｉｎ后ꎬ麻醉大鼠开始表现出强烈的惊厥症状ꎬ一旦检测到癫痫症状ꎬ贴片就被平均辐射功率为５３２ｍＷ的１００ｎｍ激光照射ꎬ以释放药物进行医疗ꎮ治疗１０ｍｉｎ后ꎬ实验组大鼠表现出有效的癫痫抑制作用ꎬ而对照组继续癫痫发作ꎮ２.２㊀ＨＦＭＮ在伤口治疗方面的应用㊀众多研究表明ꎬ水凝胶微针可通过机械力固定伤口以促进伤口愈合ꎮ此外ꎬ坏死组织和细菌生物膜的屏障限制了药物或促伤口愈合物质向伤口的输送ꎬ而水凝胶微针可吸收多余的渗出液ꎬ为伤口提供隔绝细菌的保护屏障ꎬ并可在伤口表面形成微孔通道ꎬ将药物输送到伤口床[３１－３２]ꎮＪｅｏｎ等[３３]模拟仿生学ꎬ开发了一种具有卓越伤口密封能力的双层黏性ＨＦＭＮꎮ其设计灵感来源于体内寄生虫ꎬ即通过长鼻膨胀来锚定宿主的肠道ꎮＨＦＭＮ由可膨胀的贻贝黏附蛋白外壳和丝素蛋白中心核组成ꎮ大鼠皮肤长切口闭合和愈合试验表明ꎬ此ＨＦＭＮ能在皮肤上形成紧密无缝的贴合ꎬ促进伤口愈合ꎮ同样ꎬＺｈａｎｇ等[３４]受鹰爪的启发ꎬ设计一种爪状结构的ＨＦＭＮꎬ由两个倾斜的ＨＦＭＮ结合形成ꎬ将液态金属导轨嵌入微针背衬并连接每个微针ꎬ电池线放在液态金属导轨上ꎬ制备了微针贴片ꎬ混合贴片在应用过程中可以产生空间电场ꎬ从而对伤口产生持续的电刺激ꎬ引导细胞行为ꎬ促进伤口愈合ꎮＭａ等[３５]提出了一种将氧化石墨烯和可释放ＮＯ的Ｓ－亚硝基谷胱甘肽相结合的ＨＦＭＮꎬ可促进细菌生物膜的破坏和ＮＯ的皮下释放ꎬ加速伤口的愈合ꎮＺｈａｎｇ等[３６]在ＨＦＭＮ里负载黑鳞和血红蛋白ꎬ利用黑鳞的光热效应和血红蛋白的可逆氧合特性ꎬ快速将氧气递送到伤口部位ꎬ在１型糖尿病大鼠模型中表现出很好的伤口愈合能力ꎮＣｈｉ等[３７]将血管内皮生长因子通过温敏水凝胶封装在抗菌壳聚糖水凝胶微针中ꎬ通过伤口部位的炎症反应引起温度升高ꎬ控制药物的智能释放ꎬ该ＨＦＭＮ可促进糖尿病小鼠伤口的炎症抑制㊁胶原沉积㊁血管生成和组织再生ꎮ２.３㊀ＨＦＭＮ在抗肿瘤方面的应用㊀近红外辐射可诱导金纳米棒产生高热ꎬ从而引发癌细胞死亡ꎬ达到治疗非黑色素瘤皮肤癌的目的ꎮＣáｒｃａｍｏ等[３８]在聚合物溶液中添加金纳米棒溶液制备出ＨＦＭＮꎮ热分析表明ꎬ金属纳米棒可以升温至４５ħꎬ以诱导细胞凋亡ꎬ但不会损伤周围组织ꎮ虽这些测试不是在ＨＦＭＮ中进行的ꎬ但该理论可用于将金纳米棒封装在ＨＦＭＮ中ꎬ用于皮肤癌治疗ꎮ贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体ꎬ主要的靶点是针对ＶＥＧＦ受体ꎬ能够抗肿瘤血管生成ꎬ使血管正常化ꎬ从而达到控制肿瘤生长的目的ꎮＣｏｕｒ￣ｔｅｎａｙ等[３９]制备了单独装载贝伐单抗的冻干药物储库ꎬ并与ＨＦＭＮ结合ꎬ构建一个高载药量的贝伐单抗水凝胶微针载药系统ꎮ给药７ｄ后ꎬ大鼠血清的贝伐单抗浓度为(２８.４ʃ６.１)μｇ ｍＬ－１ꎬ且在淋巴结处可检测到贝伐单抗的存在(约５ｎｇ ｍｇ－１)ꎬ结果表明ＨＦＭＮ技术可将生物大分子药物输送到淋巴系统ꎬ可能为癌症提供新的治疗选择ꎮＦｕ等[４０]利用甲基丙烯酰胺明胶制备了一种黏附力强的ＨＦＭＮꎬ并将抗癌药物吉西他滨包封在ＨＦＭＮ中ꎬ试验证明ꎬＨＦＭＮ贴片可以有效地穿透肿瘤组织ꎬ释放吉西他滨ꎬ并在体外和小鼠原位肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果ꎮ２.４㊀ＨＦＭＮ作为药物储库的应用㊀ＨＦＭＮ可与药物储库结合ꎬ构建具有高药物荷载能力的ＨＦＭＮꎮ该ＨＦＭＮ已被用于改善多种小分子药物的透皮给药ꎬ其中包括布洛芬㊁盐酸多奈哌齐㊁盐酸二甲双胍㊁艾氯胺酮㊁甲氨蝶呤和头孢唑林钠等ꎮＤｏｎｎｅｌｌｙ等[４１]首次描述了利用 超级溶胀 聚合物制备的ＨＦＭＮꎮ该研究采用２０％(ｗｔ％)ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７㊁７.５％(ｗｔ％)聚乙烯二醇和３％(ｗｔ％)碳酸钠的混合溶液制备ＨＦＭＮꎬ提高ＨＦＭＮ的溶胀能力ꎬ并采用了冻干的药物储库ꎮ体外透皮实验表明ꎬ２４ｈ内成功递送了约４４ｍｇ的布洛芬钠ꎮ将该ＨＦＭＮ应用于大鼠２４ｈ后ꎬ血浆浓度达到了(７１ʃ６.７)μｇ ｍＬ－１ꎮ盐酸多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂ꎮＫｅａｒｎｅｙ等[４２]利用１５％(ｗｔ％)甲基乙烯基醚/马来酸共聚物㊁７.５％(ｗｔ％)聚乙烯二醇和３％(ｗｔ％)碳酸钠制备了ＨＦＭＮꎬ用于递送盐酸多奈哌齐(载药量约１６０ｍｇ)ꎮＨＦＭＮ应用于小鼠模型后２４ｈꎬ血浆中盐酸多奈哌齐浓度达到(５１.８ʃ１７.６)ｎｇ ｍＬ－１ꎬ实验结果表明该递药系统具有改善阿尔茨海默病的潜力ꎮ口服盐酸二甲双胍会引起胃肠道副作用ꎬ透皮给药可减少这些副作用ꎮＭｉｇｄａｄｉ等[４３]构建了盐酸二甲双胍储库(载药量约７５ｍｇ)与ＨＦＭＮ结合的药物递送系统ꎮ体外透皮实验表明ꎬ盐酸二甲双胍的２４ｈ递送量可达(２８.１５ʃ２.３７)ｍｇꎮ大鼠体内试验表明ꎬ１ｈ内血浆中盐酸二甲双胍浓度为(０.６２ʃ０.５１)μｇ ｍＬ－１ꎬ并在２４ｈ达到(３.７７ʃ２.０９)μｇ ｍＬ－１ꎬ表明该药物递送系统可通过皮肤递送盐酸二甲双胍ꎮ艾氯胺酮是一种麻醉剂ꎬ已显示出具有抗抑郁作用ꎮＣｏｕｒｔｅｎａｙ等[４４]开发了一种用于经皮递送艾氯胺酮的ＨＦＭＮ贴片(载药量约１２０ｍｇ)ꎮ在大鼠体内试验中ꎬ２４ｈ内平均血浆浓度可达０.４９８μｇ ｍＬ－１ꎮ甲氨蝶呤是治疗类风湿性关节炎的主要药物之一ꎮＴｅｋｋｏ等[４５]开发了一种ＨＦＭＮ与甲氨蝶呤储库结合(载药量约１５０ｍｇ)ꎬ持续透皮递送甲氨蝶呤ꎮ大鼠体内研究显示ꎬ甲氨蝶呤血浓度逐渐升高ꎬ在２４ｈ达到峰值[Ｃｍａｘ＝(３５.１ʃ５.１)ｎｍｏｌ Ｌ－１]ꎮＨＦＭＮ也可用于治疗感染ꎮＳａｂｒｉ等[４６]开发一种由ＨＦＭＮ与头孢唑林钠储库组成的药物系统用于治疗感染性疾病ꎮ体外透皮实验表明ꎬＨＦＭＮ能够在２４ｈ内将高达１.８ｍｇ的药物输送到皮肤中ꎮ２.５㊀其他应用㊀ＤＴＡ是一种ＤＥＫ原癌基因(ＤＥＫｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ)阻断剂ꎮＣａｏ等[４７]利用水凝胶微针装载ＤＴＡ治疗类风湿性关节炎ꎮ结果显示ꎬＨＦＭＮ释放ＤＴＡ能够显著降低小鼠ＲＡＷ２６４.７细胞中ＤＥＫ的表达ꎬ保护小鼠关节骨免受关节炎的侵蚀ꎮＰａｎ等[４８]通过化学交联和物理交联聚乙烯醇制备了ＨＦＭＮꎬ用于透皮递送甘草黄酮以达到抗衰老的效果ꎮＣｈａｅ等[４９]利用微针注射原位形成水凝胶来扩大眼睛的脉络膜上腔ꎬ增加眼房水的排出ꎬ从而降低眼压以治疗青光眼ꎬ这种新型治疗方式有为青光眼的治疗开辟了新途径ꎮ在上述文献的基础上ꎬ本文将水凝胶微针递药系统的制备材料㊁组成㊁输送药物及应用进行归纳总结(见表１)ꎮ３㊀展望ＨＦＭＮ技术推动了生物液体采样及检测领域的发展ꎬ研究表明组织液和血液中的生物标记物具有相关性ꎬ然而组织液与血液在异常生理状态之间的详细关系仍需要通过广泛的临床验证来系统探索ꎮＨＦＭＮ可与药物储库结合进行递药ꎬ无痛且成本相对低廉ꎬ因此ＨＦＭＮ贴片在资源匮乏的地区递送抗生素或疫苗接种具有巨大潜力ꎻ结合监测和治疗功能的诊断治疗微针的兴起ꎬ开创了个体医疗保健管理的替代方向ꎬ虽说目前已有ＨＦＭＮ介导的诊断治表１㊀ＨＦＭＮ的应用材料系统组成递送药物应用文献甲基乙烯基醚/马来酸共聚物(ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７)和聚乙二醇ＨＦＭＮ无提取ＩＳＦꎬ生物样本采集[２３]甲基丙烯酸化透明质酸ＨＦＭＮ无提取ＩＳＦꎬ生物样本采集[２４]三羟甲基丙烷乙氧基三丙烯酸酯ＨＦＭＮ与探针无提取ＩＳＦꎬ原位定量分析内毒素[２５]ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７和聚乙二醇ＨＦＭＮ与电化学传感器无提取ＩＳＦꎬ原位检测ＥＢ病毒[２７]丝素蛋白ＨＦＭＮ与传感器苯巴比妥对癫痫实时监测和给药[２９]甲基丙烯酸化透明质酸ＨＦＭＮ胰岛素根据血糖水平调控胰岛素的释放[３０]贻贝蛋白和丝素蛋白ＨＦＭＮ无促进伤口愈合[３３]聚乙二醇二丙烯酸酯ＨＦＭＮ与电刺激无电刺激促进细胞迁移ꎬ促进伤口愈合[３４]聚乙二醇和透明质酸ＨＦＭＮＳ－亚硝基谷胱甘肽破坏细菌生物膜ꎬ促进伤口愈合[３５]甲基丙烯酰化明胶ＨＦＭＮ血红蛋白递送氧气ꎬ促进伤口愈合[３６]壳聚糖ＨＦＭＮ血管内皮生长因子促进伤口愈合[３７]ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７和聚乙二醇ＨＦＭＮ与金纳米棒无抗肿瘤[３８]ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７㊁聚乙二醇和碳酸钠ＨＦＭＮ贝伐单抗治疗淋巴瘤[３９]甲基丙烯酰化明胶ＨＦＭＮ吉西他滨抗肿瘤[４０]ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７㊁聚乙二醇和碳酸钠ＨＦＭＮ与药物储库布洛芬钠无[４１]ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７㊁聚乙二醇和碳酸钠ＨＦＭＮ与药物储库盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病[４２]ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７㊁聚乙二醇和碳酸钠ＨＦＭＮ与药物储库盐酸二甲双胍治疗糖尿病[４３]ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７㊁聚乙二醇和碳酸钠ＨＦＭＮ与药物储库艾氯胺酮麻醉剂[４４]聚乙烯吡咯烷酮ｋ３０和柠檬酸ＨＦＭＮ与药物储库甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎[４５]ＧａｎｔｒｅｚＳ－９７㊁聚乙二醇和碳酸钠ＨＦＭＮ与药物储库头孢唑林钠感染性疾病[４６]甲基丙烯酰化透明质酸ＨＦＭＮＤＴＡ６治疗类风湿性关节炎[４７]聚乙烯醇ＨＦＭＮ甘草黄铜抗衰老[４８]甲基丙烯酰化透明质酸ＨＦＭＮ无降低眼压ꎬ治疗青光眼[４９]疗系统的初步研究ꎬ但基于ＨＦＭＮ的检测和传感设备仍有很大的改进空间ꎮ随着医药与微机电加工行业的不断发展ꎬ相信ＨＦＭＮ技术能够早日应用于临床ꎮ参考文献:[１]㊀ＫＡＵＲＧꎬＮＡＲＡＹＡＮＡＮＧꎬＧＡＲＧＤꎬｅｔａｌ.Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ－ＢａｓｅｄＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＳｋｉｎＴｉｓｓｕｅＷｏｕｎｄＨｅａｌｉｎｇ[Ｊ].ＡＣＳＡｐｐｌＢｉｏＭａｔｅｒꎬ２０２２ꎬ５(５):２０６９－２１０６.[２]ＳＴＩＥＦＥＲＭＡＮＡＥꎬＭＡＺＩＰꎬＢＵＲＮＨＡＭＪＰ.ＳｅｖｅｒｅＳｋｉｎａｎｄＳｏｆｔ－ＴｉｓｓｕｅＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２０２２ꎬ４３(１):３－９.[３]ＳＡＢＢＡＧＨＦꎬＫＩＭＢＳ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｏｌｙｍｅｒｉｃｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２２(３４１):１３２－１４６.[４]ＫＡＢＡＳＨＩＭＡＫꎬＨＯＮＤＡＴꎬＧＩＮＨＯＵＸＦꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｍ￣ｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌａｎａｔｏｍｙｏｆｔｈｅｓｋｉｎ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１９(１):１９－３０.[５]ＰＲＡＵＳＮＩＴＺＭＲꎬＭＩＴＲＡＧＯＴＲＩＳꎬＬＡＮＧＥＲＲ.Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙꎬ２００４ꎬ３(２):１１５－１２４. [６]ＫＯＶＡＣＩＫＡꎬＫＯＰＥＣＮＡＭꎬＶＡＶＲＯＶＡＫ.Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓｉｎｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ:ｂｅｎｅｆｉｔｓａｎｄｌｉｍｉ￣ｔａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０２０ꎬ１７(２):１４５－１５６.[７]ＧＥＲＳＴＥＬＭＳꎬＰＬＡＣＥＶＡ.Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｄｅｖｉｃｅｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｐｕｎｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓｏｆｐｅｒｍｅａｂｌｅｍａｔｅｒｉａｌｄｉｆｆｕｓｉｎｇｄｒｕｇｆｒｏｍｒｅｓｅｒｖｏｉｒ:ＵＳ３９６４４８２－Ａ[Ｐ].１９７６－０６－２２.[８]ＣＨＥＮＢＺꎬＺＨＡＯＺＱꎬＳＨＡＨＢＡＺＩＭＡꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃｒｏｎｅｅ￣ｄｌｅ－ｂａｓｅｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｆｏｒｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙ:ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＮａｎｏｓｃａｌｅＨｏｒｉｚꎬ２０２２ꎬ７(７):７１５－７２８.[９]ＤＡＭＩＲＩＦꎬＫＯＭＭＩＮＥＮＩＮꎬＥＢＨＯＤＡＧＨＥＳＯꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ－ＢａｓｅｄＮａｔｕｒａｌＰｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｆｏｒＤｒｕｇＤｅ￣ｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ(ＤＤＳ):ＰｒｏｇｒｅｓｓａｎｄＣｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２２ꎬ１５(２):１９０.[１０]ＬＩＲꎬＺＨＡＮＧＬꎬＪＩＡＮＧＸꎬｅｔａｌ.３Ｄ－ｐｒｉｎｔｅｄｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅａｒｒａｙｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２２(３５０):９３３－９４８.[１１]ＮＧＵＹＥＮＨＸꎬＮＧＵＹＥＮＣＮ.Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ－ＭｅｄｉａｔｅｄＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ[Ｊ].ＰＨＡＲ￣ＭＡＣＥＵＴＩＣＳꎬ２０２３ꎬ１５(１):２７７.[１２]ＤＯＮＮＥＬＬＹＲＦꎬＳＩＮＧＨＴＲＲꎬＧＡＲＬＡＮＤＭＪꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ＦｏｒｍｉｎｇＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅＡｒｒａｙｓｆｏｒＥｎｈａｎｃｅｄＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＦｕｎｃｔＭａｔｅｒꎬ２０１２ꎬ２２(２３):４８７９－４８９０.[１３]ＨＵＴＴＯＮＡＲＪꎬＫＩＲＫＢＹＭꎬＬＡＲＲＡＮＥＴＡＥꎬｅｔａｌ.Ｄｅ￣ｓｉｇｎｉｎｇａｕｎｉｑｕｅｆｅｅｄｂａｃｋｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅａｒｒａｙｐａｔｃｈｅｓ:ａｃｏｎｃｅｐｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｌｉｖａｎｄＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０２２ꎬ１２(４):８３８－８５０. [１４]ＹＡＮＧＪꎬＣＨＥＮＹꎬＺＨＡＯＬꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＰｈｙｓｉｃａｌｌｙＣｒｏｓｓ－ＬｉｎｋｅｄＨｙｄｒｏｇｅｌｓＢａｓｅｄｏｎＮａｔｕｒａｌＰｏｌｙｍｅｒｓ[Ｊ].ＰｏｌｙｍＲｅｖꎬ２０２３ꎬ６３(３):５７４－６１２. [１５]ＱＵＡＮＧＶＩＮＨＮꎬＤＡＩＰＨＵＨꎬＰＡＲＫＪＨꎬｅｔａｌ.Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｐｏｌｙｍｅｒｉｃｈｙｄｒｏｇｅｌｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓ:Ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＥｕｒＰｏｌｙｍＪꎬ２０１５(７２):６０２－６１９.[１６]ＭＵＩＲＶＧꎬＢＵＲＤＩＣＫＪＡ.ＣｈｅｍｉｃａｌｌｙＭｏｄｉｆｉｅｄＢｉｏｐｏｌｙ￣ｍｅｒｓｆｏｒｔｈｅＦｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＨｙｄｒｏｇｅｌｓ[Ｊ].ＣｈｅｍＲｅｖꎬ２０２１ꎬ１２１(１８):１０９０８－１０９４９.[１７]ＴＵＲＮＥＲＪＧꎬＷＨＩＴＥＬＲꎬＥＳＴＲＥＬＡＰꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ＦｏｒｍｉｎｇＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ:ＣｕｒｒｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓａｎｄＦｕｔｕｒｅＴｒｅｎｄｓ[Ｊ].ＭａｃｒｏｍｏｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０２１ꎬ２１(２):ｅ２０００３０７. [１８]ＹＡＤＡＶＰＲꎬＮＡＳＩＲＩＭＩꎬＶＯＲＡＬＫꎬｅｔａｌ.Ｓｕｐｅｒ－ｓｗｅｌｌ￣ｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｂａｓｅｄｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ:Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌｍｏｄｅｌｌｉｎｇꎬｓｉｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｅｘｐｅｒｉ￣ｍｅｎｔａｌｖａｌｉｄａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２２(６２２):１２１８３５. [１９]ＫＡＳＨＡＮＩＮＥＪＡＤＮꎬＭＵＮＡＺＡꎬＭＯＧＨＡＤＡＳＨꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅＡｒｒａｙｓｆｏｒＳａｍｐｌｉｎｇａｎｄＳｅｎｓｉｎｇＳｋｉｎＩｎｔｅｒ￣ｓｔｉｔｉａｌＦｌｕｉｄ[Ｊ].Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｏｒｓꎬ２０２１ꎬ９(４):８３.[２０]ＳＪＯＢＯＭＵꎬＣＨＲＩＳＴＥＮＳＯＮＫꎬＨＥＬＬＳＴＲＯＭＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｏｒｙＭａｒｋｅｒｓｉｎＳｕｃｔｉｏｎＢｌｉｓｔｅｒＦｌｕｉｄ:ＡＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙＢｅｔｗｅｅｎＩｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＦｌｕｉｄａｎｄＰｌａｓｍａ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０２０(１１):５９７６３２.[２１]ＮＩＬＳＳＯＮＡＫꎬＳＪＯＢＯＭＵꎬＣＨＲＩＳＴＥＮＳＯＮＫꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｓｕｃｔｉｏｎｂｌｉｓｔｅｒｆｌｕｉｄ:ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｌｉｐｉｄｓｉｎｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｌｕｉｄａｎｄｐｌａｓｍａ[Ｊ].ＬｉｐｉｄｓＨｅａｌｔｈＤｉｓꎬ２０１９ꎬ１８(１):１６４.[２２]ＲＡＺＺＡＧＨＩＭꎬＳＥＹＦＯＯＲＩＡꎬＰＡＧＡＮＥꎬｅｔａｌ.３ＤＰｒｉｎｔｅｄＨｙｄｒｏｇｅｌＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅＡｒｒａｙｓｆｏｒＩｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＦｌｕｉｄＢｉｏｍａｒｋｅｒＥｘｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄＣｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃＤｅｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｐｏｌｙ￣ｍｅｒｓꎬ２０２３ꎬ１５(６):１３８９.[２３]ＲＯＭＡＮＹＵＫＡＶꎬＺＶＥＺＤＩＮＶＮꎬＳＡＭＡＮＴＰꎬｅｔａｌ.Ｃｏｌ￣ｌｅｃｔｉｏｎｏｆＡｎａｌｙｔｅｓｆｒｏｍＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅＰａｔｃｈｅｓ[Ｊ].ＡｎａｌＣｈｅｍꎬ２０１４ꎬ８６(２１):１０５２０－１０５２３.[２４]ＣＨＡＮＧＨꎬＺＨＥＮＧＭꎬＹＵＸꎬｅｔａｌ.ＡＳｗｅｌｌａｂｌｅＭｉ￣ｃｒｏｎｅｅｄｌｅＰａｔｃｈｔｏＲａｐｉｄｌｙＥｘｔｒａｃｔＳｋｉｎＩｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＦｌｕｉｄｆｏｒＴｉｍｅｌｙＭｅｔａｂｏｌｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＡｄｖＭａｔｅｒꎬ２０１７ꎬ２９(３７):１７０２２４３.[２５]ＹＩＫꎬＷＡＮＧＹꎬＳＨＩＫꎬｅｔａｌ.Ａｐｔａｍｅｒ－ｄｅｃｏｒａｔｅｄｐｏｒｏｕｓｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓａｒｒａｙｓｆｏｒｅｘｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｋｉｎｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｌｕｉｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｓｅｎｓＢｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎꎬ２０２１(１９０):１１３４０４.[２６]ＹＡＮＧＪꎬＬＩＵＸꎬＦＵＹꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｏｆｍｉ￣ｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓｆｏｒｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ:ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｂｅｙｏｎｄ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａＢꎬ２０１９ꎬ９(３):４６９－４８３.[２７]ＹＡＮＧＢꎬＦＡＮＧＸꎬＫＯＮＧＪ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓｆｏｒＩｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＦｌｕｉｄＣｅｌｌ－ＦｒｅｅＤＮＡＣａｐｔｕｒｅａｎｄＳｅｎｓｉｎｇＵ￣ｓｉｎｇＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃＤｕａｌ－ＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＷｅａｒａｂｌｅＰａｔｃｈ[Ｊ].ＡｄｖＦｕｎｃｔＭａｔｅｒꎬ２０２０ꎬ３０(２４):２０００５９１.[２８]ＭＡＳꎬＬＩＪꎬＰＥＩＬꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ－ｂａｓｅｄｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｌｕｉｄｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｆｏｒｄｒｕｇａｎａｌｙｓｉｓ:Ａｄｖａｎｃｅｓꎬｃｈａｌｌｅｎｇｅｓꎬａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＡｎａｌꎬ２０２３ꎬ１３(２):１１１－１２６. [２９]ＺＨＡＮＧＳꎬＺＨＯＵＺꎬＺＨＯＮＧＪꎬｅｔａｌ.Ｂｏｄｙ－ＩｎｔｅｇｒａｔｅｄꎬＥｎｚｙｍｅ－ＴｒｉｇｇｅｒｅｄＤｅｇｒａｄａｂｌｅꎬＳｉｌｋ－ＢａｓｅｄＭｅｃｈａｎｉｃａｌＳｅｎｓｏｒｓｆｏｒＣｕｓｔｏｍｉｚｅｄＨｅａｌｔｈ/ＦｉｔｎｅｓｓＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇａｎｄＩｎＳｉｔｕＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｄｖＳｃｉꎬ２０２０ꎬ７(１３):１９０３８０２. [３０]ＨＵＸꎬＹＵＪꎬＱＩＡＮＣꎬｅｔａｌ.Ｈ２Ｏ２－ＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅＶｅｓｉｃｌｅｓＩｎｔｅｇｒａｔｅｄｗｉｔｈＴｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓＰａｔｃｈｅｓｆｏｒＧｌｕｃｏｓｅ－Ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄＩｎｓｕｌｉｎＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０１７ꎬ１１(１):６１３－６２０.[３１]ＰＡＮＰꎬＬＩＵＱꎬＷＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＭｕｌ￣ｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅＰａｔｃｈｅｓｆｏｒＷｏｕｎｄＨｅａｌｉｎｇａｎｄＨｅａｌｔｈＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ[Ｊ].ＡｄｖＮａｎｏＢｉｏｍｅｄＲｅｓꎬ２０２３ꎬ３(２):２８３０－２８５１.[３２]ＢＡＲＮＵＭＬꎬＳＡＭＡＮＤＡＲＩＭꎬＳＣＨＭＩＤＴＴＡꎬｅｔａｌ.Ｍｉ￣ｃｒｏｎｅｅｄｌｅａｒｒａｙｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｗｏｕｎｄｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０２０ꎬ１７(１２):１７６７－１７８０. [３３]ＪＥＯＮＥＹꎬＬＥＥＪꎬＫＩＭＢＪꎬｅｔａｌ.Ｂｉｏ－ｉｎｓｐｉｒｅｄｓｗｅｌｌａｂｌｅｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｄｏｕｂｌｅ－ｌａｙｅｒｅｄａｄｈｅｓｉｖｅｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｐｒｏｔｅｉｎｐａｔｃｈｆｏｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｉｎｔｅｒｎａｌ/ｅｘｔｅｒｎａｌｓｕｒｇｉｃａｌｃｌｏｓｕｒｅ[Ｊ].Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０１９(２２２):１１９４３９.[３４]ＺＨＡＮＧＸꎬＣＨＥＮＧꎬＳＵＮＬꎬｅｔａｌ.Ｃｌａｗ－ｉｎｓｐｉｒｅｄｍｉ￣ｃｒｏｎｅｅｄｌｅｐａｔｃｈｅｓｗｉｔｈｌｉｑｕｉｄｍｅｔａｌｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｆｏｒａｃ￣ｃｅｌｅｒａｔｉｎｇｉｎｃｉｓｉｏｎａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ[Ｊ].ＣｈｅｍＥｎｇＪꎬ２０２１(４０６):１２６７４１.[３５]ＭＡＣＪꎬＨＥＹꎬＪＩＮＸꎬｅｔａｌ.Ｌｉｇｈｔ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｗｉｔｈｇｒａｐｈｅｎｅｏｘｉｄｅｆｏｒｂｉｏｆｉｌｍ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ－ｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ[Ｊ].ＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓＡｄｖａｎｃｅｓꎬ２０２２(１３４):１１２５５５.[３６]ＺＨＡＮＧＸꎬＣＨＥＮＧꎬＬＩＵＹꎬｅｔａｌ.ＢｌａｃｋＰｈｏｓｐｈｏｒｕｓ－ＬｏａｄｅｄＳｅｐａｒａｂｌｅＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓａｓＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅＯｘｙｇｅｎＤｅｌｉｖｅｒｙＣａｒｒｉｅｒｓｆｏｒＷｏｕｎｄＨｅａｌｉｎｇ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０２０ꎬ１４(５):５９０１－５９０８.[３７]ＣＨＩＪꎬＺＨＡＮＧＸꎬＣＨＥＮＣꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｎｄａｎｇｉｏ￣ｇｅｎｉｃｃｈｉｔｏｓａｎｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅａｒｒａｙｐａｔｃｈｆｏｒｐｒｏｍｏｔｉｎｇｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ[Ｊ].ＢｉｏａｃｔＭａｔｅｒꎬ２０２０ꎬ５(２):２５３－２５９. [３８]ＣÁＲＣＡＭＯ－ＭＡＲＴÍＮＥＺÁꎬＤＯＭÍＮＧＵＥＺ－ＲＯＢＬＥＳＪꎬＭＡＬＬＯＮＢꎬｅｔａｌ.ＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＰｏｌｙｍｅｒｉｃＦｉｌｍｓＬｏａｄｅｄｗｉｔｈＧｏｌｄＮａｎｏｒｏｄｓｆｏｒＬｏｃａｌＨｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２０ꎬ１０(３):５８２.[３９]ＣＯＵＲＴＥＮＡＹＡＪꎬＭＣＣＲＵＤＤＥＮＭＴＣꎬＭＣＡＶＯＹＫＪꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ－ＭｅｄｉａｔｅｄＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＢｅｖ￣ａｃｉｚｕｍａｂ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０１８ꎬ１５(８):３５４５－３５５６.(下转第４１３页)ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｐｈｒｏｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓꎬ２０１９ꎬ２８(３):２６７－２７７.[２０]马强ꎬ王刚石.幽门螺杆菌根除治疗中应重视阿莫西林的肾脏损伤作用[Ｊ].中华肾病研究电子杂志ꎬ２０２１ꎬ１０(５):２８４－２８７.[２１]ＫＬＥＰＰＥＤＭꎬＰＡＴＥＬＡＤꎬＧＯＯＤＩＮＪꎬｅｔａｌ.Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ－ＩｎｄｕｃｅｄＣｒｙｓｔａｌｌｉｎｅＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＰｒｅｓｅｎｔｉｎｇａｓＵｒｅｔｅｒａｌＯｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＰｅｄｉａｔｒꎬ２０２０ꎬ５９(６):６１４－６１７. [２２]ＬＡＢＲＩＯＬＡＬꎬＪＡＤＯＵＬＭꎬＤＡＵＤＯＮＳＭꎬｅｔａｌ.Ｍａｓｓｉｖｅａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎｃｒｙｓｔａｌｌｕｒｉａｃａｕｓｉｎｇａｎｕｒｉｃａｃｕｔｅｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＮｅｐｈｒｏｌꎬ２００３ꎬ５９(６):４５５－４５７.[２３]ＤＥＭＯＴＩＥＲＳꎬＬＩＭＥＬＥＴＴＥＡꎬＣＨＡＲＭＩＬＬＯＮＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅꎬａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓꎬａｎｄｅｆｆｅｃｔｏｎｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎｃｒｙｓｔａｌｌｕｒｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｈｉｇｈｄｏｓｅｓｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ(ＴｈｅＣＲＩＳＴＡＭＯＸＳｔｕｄｙ):Ａｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０２２(４５):１０１３４０.[２４]ＬＯＫＢꎬＧＡＲＶＩＡＶꎬＳＴＥＭＰＥＬＪＭꎬｅｔａｌ.Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｕｓｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｕｔｃｏｍｅａｍｏｎｇｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｉｄｏｓｉｓ:Ａｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＨｅａｒｔＬｕｎｇꎬ２０２０ꎬ４９(２):１６７－１７４.[２５]ＷＡＬＫＥＲＢＧꎬＰＨＥＡＲＤＮꎬＭＡＲＴＩＮＦＩꎬｅｔａｌ.ＩＮＨＩＢＩ￣ＴＩＯＮＯＦＩＮＳＵＬＩＮＢＹＡＣＩＤＯＳＩＳ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ１９６３ꎬ２(７３１５):９６４－９６５.[２６]ＤＵＨＯＮＢꎬＡＴＴＲＩＤＧＥＲＬꎬＦＲＡＮＣＯ－ＭＡＲＴＩＮＥＺＡＣꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｓｅｖｅｒｅｌｙａｃｉｄｏｔｉｃｄｉａｂｅｔｉｃｋｅｔｏａｃｉｄｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｎｎＰｈａｒｍａ￣ｃｏｔｈｅｒꎬ２０１３ꎬ４７(７/８):９７０－９７５.[２７]ＢＡＧＳＨＡＷＳＭꎬＷＡＬＤＲꎬＡＤＨＩＫＡＲＩＮＫＪꎬｅｔａｌ.ＴｉｍｉｎｇｏｆＩｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆＲｅｎａｌ－ＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＴｈｅｒａｐｙｉｎＡ￣ｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０２０ꎬ３８３(３):２４０－２５１.(收稿日期:２０２３－０７－２９)(上接第３７２页)[４０]ＦＵＸꎬＺＨＡＮＧＸꎬＨＵＡＮＧＤꎬｅｔａｌ.Ｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄａｄｈｅｓｉｖｅｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｐａｔｃｈｗｉｔｈｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｈｅｍＥｎｇＪꎬ２０２２(４３１Ｐ３):１３３３６２.[４１]ＤＯＮＮＥＬＬＹＲＦꎬＭＣＣＲＵＤＤＥＮＭＴＣꎬＡＬＫＩＬＡＮＩＡＺꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ＦｏｒｍｉｎｇＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓＰｒｅｐａｒｅｄｆｒｏｍ"Ｓｕ￣ｐｅｒＳｗｅｌｌｉｎｇ"ＰｏｌｙｍｅｒｓＣｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＬｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄＷａｆｅｒｓｆｏｒＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(１０):ｅ１１１５４７.[４２]ＫＥＡＲＮＥＹＭＣꎬＣＡＦＦＡＲＥＬ－ＳＡＬＶＡＤＯＲＥꎬＦＡＬＬＯＷＳＳＪꎬｅｔａｌ.Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｏｎｅｐｅｚｉｌ:Ｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌｆｏｒｉｍｐｒｏｖｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓ￣ｅａｓｅ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍＢｉｏｐｈａｒｍꎬ２０１６(１０３):４３－５０. [４３]ＭＩＧＤＡＤＩＥＭꎬＣＯＵＲＴＥＮＡＹＡＪꎬＴＥＫＫＯＩＡꎬｅｔａｌ.Ｈｙ￣ｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓｅｎｈａｎｃｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０１８(２８５):１４２－１５１.[４４]ＣＯＵＲＴＥＮＡＹＡＪꎬＭＣＡＬＩＳＴＥＲＥꎬＭＣＣＲＵＤＤＥＮＭＴＣꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅａｒｒａｙｓａｓａｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎｆｏｒｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｅｓｋｅｔａｍｉｎｅｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２０(３２２):１７７－１８６.[４５]ＴＥＫＫＯＩＡꎬＣＨＥＮＧꎬＤＯＭÍＮＧＵＥＺ－ＲＯＢＬＥＳＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｐｏｌｙ(ｖｉｎｙｌａｌ￣ｃｏｈｏｌ)/ｐｏｌｙ(ｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ)－ｂａｓｅｄｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅａｒｒａｙｓｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｄａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５８６):１１９５８０.[４６]ＢＩＮＳＡＢＲＩＡＨꎬＡＮＪＡＮＩＱＫꎬＵＴＯＭＯＥꎬｅｔａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐ￣ｍｅｎｔａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｄｒｙｒｅｓｅｒｖｏｉｒ－ｈｙｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓｃｏｍｐｏｓｉｔｅｆｏｒｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａｓｉｖｅｄｅ￣ｌｉｖｅｒｙｏｆｃｅｆａｚｏｌｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２２(６１７):１２１５９３. [４７]ＣＡＯＪꎬＳＵＪꎬＡＮＭꎬｅｔａｌ.ＮｏｖｅｌＤＥＫ－ＴａｒｇｅｔｉｎｇＡｐｔａｍｅｒＤｅｌｉｖｅｒｅｄｂｙａＨｙｄｒｏｇｅｌＭｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＣｏｌｌａｇｅｎ－ＩｎｄｕｃｅｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２０２１ꎬ１８(１):３０５－３１６.[４８]ＰＡＮＸꎬＬＩＹꎬＰＡＮＧＷꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎬｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎａｎｄｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｇｌａｂｒｉｄｉｎ－ｌｏａｄｅｄｈｙ￣ｄｒｏｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓｂｙｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｈｙｓｉｃａｌｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２２(６１７):１２１６１２. [４９]ＣＨＡＥＪＪꎬＪＵＮＧＪＨꎬＺＨＵＷꎬｅｔａｌ.Ｄｒｕｇ－ＦｒｅｅꎬＮｏｎｓｕｒ￣ｇｉｃａｌＲｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆＩｎｔｒａｏｃｕｌａｒＰｒｅｓｓｕｒｅｆｏｒＦｏｕｒＭｏｎｔｈｓａｆｔｅｒＳｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆＨｙａｌｕｒｏｎｉｃＡｃｉｄＨｙｄｒｏｇｅｌ[Ｊ].ＡｄｖＳｃｉꎬ２０２１ꎬ８(２):２００１９０８.(收稿日期:２０２３－０４－１７)。
