给药方案——服药时间间隔对药物疗效的影响
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给药方案——服药时间间隔对药物疗效的影响 摘要 将人体看作中心室，室内血药浓度是均匀的。快速静脉注射后，浓度立即上升；然后迅速下降。当浓度太低时，达不到预期的治疗效果；当浓度太高，又可能导致药物中毒或副作用太强。临床上，每种药物有一个最小有效浓度c1和一个最大有效浓度c2。设计给药方案时，要使血药浓度 保持在c1~c2之间。本题设c1=10，c2=25(ug/ml). 在已给的快速静脉注射的给药方式下，拟合出血药浓度（单位体积血液中的药物含量）的变化规律，其为指数变化，将指数变化线性化，得到的拟合直线为y=0.2347t+2.9943，血药浓度（单位体积血液中的药物含量）的变化规律为
0.234715.02tdce
给定药物的最小有效浓度和最大治疗浓度，设计给药方案：第一次的注射剂量为0D=vc=15.02*25=375.5ug;往后每次注射剂量为D=( 2c-
1c)v=(25-10)*15.02=225mg；
注射的间隔时间为t=t2-t1=ln(2c)/k-ln(1c)/k=ln(25/15)/0.2347=3.9h
关键词：给药方案 拟合 血药浓度 注射计量 间隔时间 一、 问题重述 通常病人每日用药剂量及次数是根据科学研究由生产厂家严格规定的，目的是使药物在人体内保持一个相对稳定的治疗浓度。 然而生活中，人们常会由于种种原因忘记按时服药。有人干脆略过不吃；有人却想“亡羊补牢”，就一次服用双份剂量的药物，以此补上漏吃的。甚至于有人急于治好病，就盲目增加服药次数，缩短服药间隔时间。其实这些做法是不科学的。药效与药物浓度在特定情况下成一定函数关系,可表示为E=f(C)。漏服或服药时间间期太短，均不利于药效的发挥。 那么药物浓度与药效有怎样的关系呢？服药时间间隔又是如何影响药效的呢？
二、问题分析 1. 药物浓度变化指数模型 患者服药后,随时间推移,药品在体内逐渐被吸收,体内药品浓度降低的速率与体内当时药品的浓度成正比.当服药量为A，初始药物浓度为a，服药间隔为T,体内药的浓度随时间的变化规律分析：
浓度方程：nTxdtxt-kd， 满足条件：nTnTxaxax,0 解得：
TnnTtexnTtknTt1,,x
2. 体内药物浓度与药效函数关系 浓度和在一定范围内的效应的关系的最简单模型： E=b*Cp+E0 (1) E为效应程度，Cp为药物浓度，b为直线斜率，E0为给药前效应值。 在许多情况下，用此简单的线性模型还是有价值的，但此模型只能够预报20%～80%之间的药物效应，预测高于80%的Emax或低于20%的Emax的效应时，将发生较大偏差
三、模型假设
1. 机体看作一个房室，室内血药浓度均匀——一室模型 一室模型：将整个机体看作一个房室，称中心室，室内血药浓度是均匀的。快速静脉注射后，浓度立即上升；然后迅速下降。当浓度太低时，达不到预期的治疗效果；当浓度太高，又可能导致药物中毒或副作用太强。临床上，每种药物有一个最小有效浓度c1和一个最大有效浓度c2。设计给药方案时，要使血药浓度 保持在c1~c2之间。本题设c1=10，c2=25(ug/ml).
2.药物排除速率与血药浓度成正比，比例系数 k(>0) nTxdtxt-kd， 3. 血液容积v, t=0注射剂量d, 血药浓度立即为d/v. C（0）=d/v
四、符号说明 K：药物排除速率与血药浓度成正比，比例系数 V:血液容积v, d:t=0注射剂量 d/v:血药浓度 c1:最小有效浓度10(ug/ml) c2:最大有效浓度25(ug/ml)
五、模型的建立 由假设2得：dc/dt=-kc 由假设3得：c（0）=d/v 推出c（t）=(d/v)*exp(-k*t) 在此，d=300ug，t及c（t）在某些点处的值下表，需经拟合求出参数k、v 已知一室模型快速静脉注射下的血药浓度数据(t=0注射300mg) t(hour) 0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 c(ug/ml) 19.21 18.15 15.36 14.10 12.89 9.32 7.45 5.24 3.01 此表格的图形为
0123456782468101214161820 六、模型的求解 由假设（2）dckcdt和假设（3）(0)dcv 得ktdctev 将c(t)线性化为了呢lnc=ln(d/v)-kt 设y=lnc a1=-k a2=ln(d/v)
由以上可得：12yata
k1a v=2ade 由matlab拟合可得
1a=-0.2347 2a=2.9943
即直线y=-0.2347t+2.9943 由v=2ade可得v=15.02
血药浓度（单位体积血液中的药物含量）的变化规律为0.234715.02tdce 当t=0时，为浓度最大：即0D=vc=15.02*25=375.5ug; 再次注入量应该等于最大浓度与最小浓度之差与血液容 积的乘积 即：D=( 2c- 1c)v=(25-10)*15.02=225ug
时间t与浓度的关系为 c=t2347.0e 即间隔时间： t=t2-t1=ln(2c)/k-ln(1c)/k=ln(25/10)/0.2347=3.9h
七、进一步讨论 在对本题讨论之前，我们收集了大量的数据，根据临床的试验，我们拟合出了，合适的 血药浓度（单位体积血液中的药物含量）的变化规律，根据这一规律，我们算出了注射计量，注射间隔时间，这符合我们临床的经验 八、模型的评价及推广 1．模型优点与推广 1) 药物浓度与时间关系简化的指数模型，优点：药效总能控制在最佳水平； 初次时间间隔需单独规定，以后可按时服药，该求每次药剂量及时间间隔方案适合于需长期服用的药物。故该模型能说明病人按时服药才能达到最佳治疗效果的道理，病人不应擅自缩短服药时间或不规律的服药（漏服或漏服后补服）
2) 浓度与药效关系线性模型：优点可探求低药效水平时任意时段的药物作用效果 模型限制于低药效水平，且与药物散失能力（k）及服药周期相关，若k值较大（即药物易被吸收）或服药间期较长，每次再服药前，药物浓度已达最低水平，药效会呈周期性指数变化，有其最大值。若相反，则药效会不断增强，是药三分毒，如此下去，反而物极必反。故该模型能解释为什么缩短服药间隔反而会对身体造成伤害，并且服用某种药物时间过长会导致体内积累的药物越来越多进而损伤身体
2．模型不足及改进 由于我们收集到的数据以及所掌握的信息不是很全，所以模型的求解难免会有误差。所以我们应该尽可能全面的采集数据。 另外，我们在建立模型时，并没有考虑到人体的血液体积并不相同。
参考文献： [1]姜启源，谢金星，叶俊，数学模型（第三版），北京：高等教育出版社，2003。 [2] 吉林日报 《药物漏服需慎补 体内药物浓度过高有副作用》 2010.01.27 [3] 解题及编程参考自《数学建模》，西安交通大学出版社 [4] 《药代动力学药效学结合模型的研究进展》 作者：罗建平 张银娣 附录： clc clear all t=[0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8]; d=300; %d=300ug c=[19.21 18.15 15.36 14.10 12.89 9.32 7.45 5.24 3.01]; plot(t,c,'o') C=polyfit(t,log(c),1) v=d/exp(C(2)) t1=0:0.1:9; y1=d/v*exp(C(1)*t1); hold on plot(t1,y1,'b--') title('c(t)最小二乘法拟合') error=d/v*exp(C(1)*t)-c 输出： C =
-0.2347 2.9943
v = 15.0219
error = -0.3773 -0.3906 0.4329 -0.0559 -0.4011 0.5561 0.3600 -0.3560 0.0442
结论：注射后，血药浓度会随时间增加而减少，将趋于0 t c(t) 拟合值 error 0.25 19.21 18.8327 -0.3773 0.5 18.15 17.7594 -0.3906 1 15.36 15.7929 0.4329 1.5 14.1 14.0441 -0.0559 2 12.89 12.4889 -0.4011 3 9.32 9.8761 0.5561 4 7.45 7.81 0.36 6 5.24 4.884 -0.356 8 3.01 3.0542 0.0442 结论：拟合效果都小于0.6ug
利用非线性牛顿迭代法求解c=t2347.0e，此处浓度范围取10~25ug function [x0,err,k,y]=newton1(f,df,x0,delta,epsilon,max1) for k=1:max1 x=x0-feval('w1_',x0)/feval('w2_',x0); err=abs(x-x0); relerr=2*err/(abs(x0)+delta); x0=x; y=feval('w1_',x0); if(errbreak end end [x0,err,k,y]
function f=w1_(x0) f=exp(-0.2347*x0)-2/5;
function df=w2_(x0) df=-0.2347*exp(-0.2347*x0);
clear all clc x=1:0.01:8; y=exp(-0.2347*x)-2/5; plot(x,y) grid on 结果：
