应激颗粒在心房颤动中的研究进展
- 格式：pdf
- 大小：831.53 KB
- 文档页数：2
•综述 •应激颗粒在心房颤动中的研究进展王鑫1 ，石润竹1 ，韩薇1基金项目：国家自然科学基金面上项目(81470461)作者单位：1 150000 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心内一科通讯作者：韩薇,E-mail:hanwei2@ doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2019.08.34心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常之一，其发病率随年龄增长而逐年上升。
房颤患者的脑卒中及慢性心力衰竭（心衰）风险较正常人显著增加，但房颤的发病原因尚不清楚。
氧化应激为近年来房颤发生的研究热点，与房颤的结构重构及电重构均有紧密联系。
应激颗粒是机体面对各种环境压力下为修复如DNA受损等损伤，而产生的有助于机体对抗应激的有益物质。
应激颗粒的形成对于细胞修复应激反应带来的损伤至关重要。
其中Ras-GTPase 活化蛋白SH3结构域结合蛋白1（G3BP1）和泛素特异性蛋白酶（USP）10作为应激颗粒的重要组成部分，抑制活性氧簇（ROS）的升高，起到抗氧化应激的作用。
本文我们对应激颗粒可能参与对抗房颤发生中的氧化应激，从而起到减少房颤发生的研究进展加以说明。
1 应激颗粒当细胞暴露于各种环境压力，如亚砷酸盐，缺氧和热休克等，细胞自身会抑制其转录和凋亡且修复应激诱导的损伤，这些应激诱导细胞质多种RNA颗粒的聚集，称为应激颗粒（SGs）[1]。
应激颗粒在正常生长情况下不存在，而在相应环境刺激中产生[2]。
Ras-GTP酶活化蛋白SH3结构域结合蛋白1（G3BP1）是SGs的一个重要组成部分，通过形成多聚体而启动SGs的组装[3]。
SGs的形成与多核糖体的破坏有关，多核糖体释放的mRNA被转移到处于非活动状态的SGs中[4]。
SGs对mRNA的这种储存是选择性的。
虽然在SGs 中存在“管家”基因，但在受到刺激时，应激反应相关基因如编码热休克蛋白的基因，能够从储存中逃逸并选择性进行翻译，从而修复应激诱导的改变[5]。
应激颗粒含有几种RNA结合蛋白，包括Ras-GTPase活化蛋白SH3结构域结合蛋白1（G3BP1）、USP10、 T细胞细胞内抗原（TIA）-1、真核起始因子（eIF）3、真核起始因子4E（eIF4E）、真核翻译起始因子4G（eIF4G）、poly-A结合蛋白（PABP） 和几个核糖体蛋白质（rps6、rps3等）[6,7]。
其中Ras-GTPase活化蛋白SH3结构域结合蛋白1（G3BP1）对SGs的形成起到启动作用，有研究表明敲除G3BP1可减少应激颗粒的装配[8-10]。
G3BP1蛋白可分为五个区域：NTF2样结构域、酸性区域、PXXP基序和两个RNA结合基序（RRM、RGG）。
其中NTF2样结构域、PXXP基序和两个RNA结合基序（RRM,RGG）为SGs形成所必须[11]。
当G3BP1减少时，应激颗粒无法实现聚集[12]。
G3BP1有多种翻译后修饰，包括磷酸化、泛素化、甲基化、乙酰化等[13,14]，但其中大多数对SGs的形成无意义。
最近有研究证实，G3BP 1的快速去甲基化促进SGs组装[15]。
2 氧化应激在房颤发生中的作用临床和实验证据表明氧化应激作用和炎症是房颤的发生机制之一。
氧化应激参与房颤中的结构重构与电重构，结构重构包括：心房腔大小的改变，细胞外基质（ECM）含量的变化及心房中细胞类型的相对分布等，电重构包括离子通道表达及活性改变[16-18]。
在大鼠中，高龄后血浆抗氧化能力下降与心房纤维化的进展性增加有关[19]。
尽管多年来氧化应激已经被认为是心衰中收缩功能障碍和心室重塑的重要因素，但其在房颤相关心房重塑中作用的认识是最近提出的[20,21]。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶被认为是心肌细胞超氧化物产生的重要来源，是心肌细胞肥大、反应性纤维化和收缩功能障碍的重要原因。
心肌细胞NADPH氧化酶活性随血管紧张素Ⅱ、内皮素-1、醛固酮、拉伸和心动过速的增加而增加[22]。
NADPH氧化酶活性在心衰和纤维化的心房中增加[23,24]。
NADPH氧化酶的活化依赖于GTP结合蛋白Rac的异戊二烯化。
在快速心房起搏模型中已直接证实了Rac的活性增加（但不表达），且存在超氧化物的产生增加。
有趣的是，在既往没有房颤病史的旁路移植手术患者中，其术中心房NADPH氧化酶活性为术后该患者发生房颤的最强预测因子[25]。
越来越多证据表明，衰老和其他房颤风险因素导致的代谢不稳定性增加，且降低处理细胞氧化的能力。
NADPH氧化酶衍生的氧化剂和线粒体氧化剂被认为是超氧化物产生的来源，针对这些氧化剂来源的干预可能有助于降低持续性房颤的发展风险。
3 SGs的抗氧化应激作用环境压力因素，如高温，缺氧，亚砷酸盐和病毒感染，会刺激ROS的产生。
持续高含量的ROS产生会对细胞和生物体造成极其有害的后果，包括DNA损伤、大量细胞死亡、炎症、癌症和衰老[26]。
泛素特异性蛋白酶（USP）10为G3BP1的结合配偶体[27]，它在机体内广泛表达，且被证实在SGs中也有表达[28]。
有研究提出了USP10、G3BP1和SGs控制ROS和ROS依赖性细胞凋亡的机制，在应激条件下，应激颗粒可通过抑制活性氧簇（ROS）抑制细胞凋亡，SGs的这种机制同时依赖于G3BP1和USP10。
通过过表达及敲除USP10，我们发现USP10具有一定抗氧化作用，而这种作用可通过G3BP1的表达进行调控[29]。
这证明了在哺乳动物细胞中SGs在抗活性氧、对抗氧化应激损伤中起到至关重要的作用。
在转基因鼠实验中证实了独立的USP10并不能对抗过氧化氢（H 2O 2）引发的氧化损伤，而在形成应激颗粒后发生作用[29]。
同时USP10是P53的去泛素化酶，可以稳定P53表达[30]。
P53在各种应激条件下也具有抗氧化活性。
然而，P53不是USP10阻【中图分类号】R541.75【文献标志码】A 开放科学（源服务）标识码（OSID）断ROS的介质。
USP10的抗氧化功能，在稳态下被G3BP1灭活。
环境压力因素，如亚砷酸盐、缺氧和高温冲击同时诱导SGs的形成激活共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM），使G3BP1针对USP10的抑制活性失活，从而发生抗氧化应激作用。
4 总结与展望房颤作为最常见的心律失常，其发生机制尚不明确。
氧化应激被认为参与了心房颤动中的结构重构和电重构而被受关注。
氧化应激引发离子通道表达和活性改变，促进心房纤维化和结构改变。
应激颗粒在各种环境压力下产生，起到机体保护作用，其中G3BP1和USP10是应激颗粒的重要组成。
G3BP1和USP10的某些翻译后修饰后可对抗活性氧簇（ROS），从发生抗氧化应激作用。
抑制氧化应激可减少相应的结构重构和电重构的发生。
因此，对于应激颗粒的研究有望于成为对抗房颤中氧化应激抑制相应氧化损伤的新热点，成为治疗心房颤动的治疗新靶点。
参 考 文 献[1] Simpson-Holley M,Kedersha N,Dower K,et al. Formation of antiviralcytoplasmic granules during orthopoxvirus infection[J]. Journal of Virology,2011,85(4):1581-93.[2] Anderson P,Kedersha N. Stress granules: the Tao of RNA triage[J].Trends in Biochemical Sciences,2008,33(3):141-50.[3] Matsuki H,Takahashi M,Higuchi M,et al. Both G3BP1 andG3BP2 contribute to stress granule formation[J]. Genes to Cells,2013,18(2):135-46.[4] Buchan JR,Parker R. Eukaryotic stress granules:the ins and outs oftranslation[J]. Molecular Cell,2009,36(6):932-41.[5] Anderson P,Kedersha N. RNA granules: post-transcriptional andepigenetic modulators of gene expression[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology,2009,10(6):430-6.[6] Anderson P,Kedersha N. RNA granules[J]. Journal of Cell Biology,2006,172(6):803-8.[7] Kedersha N,Anderson P. Stress granules: sites of mRNA triage thatregulate mRNA stability and translatability[J]. Biochemical Society Transactions,2002,30(Pt 6):963.[8] Ghisolfi L,Dutt S,Mcconkey ME,et al. Stress granules contributeto α-globin homeostasis in differentiating erythroid cells[J].Biochemical & Biophysical Research Communications,2012,420(4): 768-74.[9] Kwon S,Zhang Y,Matthias P. The deacetylase HDAC6 is a novelcritical component of stress granules involved in the stress response[J]. Genes & Development,2007,21(24):3381-94.[10] Solomon S,Xu Y,Wang B,et al. Distinct Structural FeaturesofCaprin-1 Mediate Its Interaction with G3BP-1 and Its Induction of Phosphorylation of Eukaryotic Translation Initiation Factor 2α,Entry to Cytoplasmic Stress Granules, and Selective Interaction with a Subset of mRNAs[J]. Molecular & Cellular Biology,2007,27(6):2324.[11] Tourrière H,Chebli K,Zekri L,et al. The RasGAP-associatedendoribonuclease G3BP assembles stress granules[J]. Journal of Cell Biology,2003,160(6):823-31.[12] Aulas A,Caron G,Gkogkas CG,et al. G3BP1 promotes stress-inducedRNA granule interactions to preserve polyadenylated mRNA[J].Journal of Cell Biology,2015,209(1):73.[13] Bikkavilli RK,Malbon CC. Arginine methylation of G3BP1 in responseto Wnt3a regulates β-catenin mRNA[J]. Journal of Cell Science,2011, 124(13):2310-20.[14] Choudhary C,Kumar C,Gnad F,et al. Lysine acetylation targets proteincomplexes and co-regulates major cellular functions[J]. Science,2009, 325(5942):834.[15] Tsai WC,Gayatri S,Reineke LC,et al. Arginine Demethylation ofG3BP1 Promotes Stress Granule Assembly[J]. Journal of Biological Chemistry,2016,291(43):jbc.M116.739573.[16] Van Wagoner DR,Pond AL,McCarthy PM,et al. Outward K+ currentdensities and Kv1.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation[J]. Circ Res,1997,80:772-81.[17] Van Wagoner DR,Pond AL,Lamorgese M,et al. Atrial L-typeCa2+currents and human atrial fibrillation[J]. Circulation Research,1999,85(5):428.[18] Yue L,Feng J,Gaspo R,et al. Ionic remodeling underlying actionpotential changes in a canine model of atrial fibrillation[J].Circulation Research,1997,81(4):512.[19] Kalani R,Judge S,Carter C,et al. Effects of Caloric Restriction andExercise on Age-Related,Chronic Inflammation Assessed by C-Reactive Protein and Interleukin-6[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2006,61(3):211-7.[20] Cai H,Li Z,Goette A,et al. Downregulation of Endocardial NitricOxide Synthase Expression and Nitric Oxide Production in Atrial Fibrillation Potential Mechanisms for Atrial Thrombosis and Stroke[J]. Circulation,2002,106(22):2854.[21] Mihm MJ,Yu F,Carnes CA,et al. Impaired Myofibrillar Energetics andOxidative Injury During Human Atrial Fibrillation[J]. Circulation, 2001,104(2):174-80.[22] Murdoch CE,Zhang M,Cave AC,et al. NADPH oxidase-dependentredox signalling in cardiac hypertrophy, remodelling and failure[J].Cardiovascular Research,2006,71(2):208-15.[23] Jr DS,Hoch NE,Mccann LA,et al. Atrial fibrillation increasesproduction of superoxide by the left atrium and left atrial appendage: role of the NADPH and xanthine oxidases[J]. Circulation,2005,11(9): 1266-73.[24] Kim YM,Guzik TJ,Zhang YH,et al. A Myocardial Nox2 ContainingNAD(P)H Oxidase Contributes to Oxidative Stress in Human Atrial Fibrillation[J]. Circulation Research,2005,97(7):629-36.[25] Kim YM,Kattach H,Ratnatunga C,et al. Association of atrialnicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activity with the development of atrial fibrillation after cardiac surgery[J]. Journal of the American College of Cardiology,2008,51(1):68-74.[26] Thannickal VJ,Fanburg BL. Reactive oxygen species in cellsignaling[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2000,279(6):L1005.[27] Soncini C,Berdo I,Draetta G. Ras-GAP SH3 domain binding protein(G3BP) is a modulator of USP10,a novel human ubiquitin specific protease[J]. Oncogene,2001,20(29):3869-79.[28] Anderson P,Kedersha N. RNA granules: post-transcriptional andepigenetic modulators of gene expression[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology,2009,10(6):430-6.[29] Takahashi M,Higuchi M,Matsuki H,et al. Stress granules inhibitapoptosis by reducing reactive oxygen species production[J].Molecular & Cellular Biology,2013,33(4):815-29.[30] Yuan J,Luo K,Zhang L,et al. USP10 regulates p53 localization andstability by deubiquitinating p53[J]. Cell,2010,140(3):384-96.本文编辑：孙竹。
