斯钙素的相关研究概述

第２６卷第３期２０１０年３月商丘师范学院学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＳＨＡＮＧＱＩＵＴＥＡＣＨＥＲＳＣＯＬＬＥＧＥＶ０１．２６Ｎｏ．３Ｍａｒｃｈ，２０１０

斯钙素的相关研究概述

任雪平（商丘师范学院生命科学系，河南商丘４７６０００）

摘要：斯钙素（ｓｔａｒｍｉｏｃａｌｃｉｎ，ＳＴＣ）是一种糖蛋白激素，具有调节钙磷水平的作用，由Ｓｔａｎｎｉｕｓ首先在硬骨鱼中发现．近年来研究发现，ＳＴＣ也存在哺乳动物和人体，对骨骼和肌肉的发育、神经元的发生、妊娠和哺乳期等生理功能起重要的调节作用．ＳＴＣ逐渐成为一种新的肿瘤标志物，是肿瘤细胞缺氧适应性的反应，也是心脏和脑缺氧预处理后产生耐受缺血的分子机制之一．关键词：斯钙素；糖蛋白激素；肿瘤中图分类号：Ｒ３４文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—３６００（２０１０）０３—０１０８—０３

ＲｅｖｉｅｗｏｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆＳｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎＲＥＮＸｕｅｐｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ，ＳｈａｎｇｑｉｕＴｅａｃｈｅｒｓＣｏＬｌｅｇｅ，Ｓｈａｎｇｑｉｕ４７６０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ（ＳＴＣ）ｉｓｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｈｏｒｍｏｎｅｏｒｉｇｉｎａｌｌｙｆｏｕｎｄｉｎｂｏｎｙｆｉｓｈｂｙＳｔａｎｎｏｕｓ，ｉｎｗｈｉｃｈｉｔｒｅｇｕ－ｌａｔｅｓｃａｌｃｉｕｍａｎｄｐｈｏｓｐｈａｔｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｆｏｕｎｄｔｈａｔＳＴＣｐｌａｙｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｂｏｎｅａｎｄｍｕｓｃｌｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｎｅｕｒｏｎｓｏｃｃｕｒｒｉｎｇ，ａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｌａｃｔａｔｉｏｎ．ＳＴＣｇｒａｄｕａｌｌｙｂｅｃｏｍｅｓｔｏａｎｏｖｅｌｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒａｎｄｉｔｉｓｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ．Ｉｔｉｓａｌｓｏｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｈｅａｒｔａｎｄｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｔｏｌｅｒａｎｃｅａｆｔｅｒｈｙｐｏｘｉｃｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ；ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｈｏｒｍｏｎｅ；ｔｕｍｏｒ

斯钙素（ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ，ＳＴＣ）最早在硬骨鱼中发现，在鱼的腮和肠抑制钙的摄取，促进肾对磷酸盐的吸收，防止血钙过多，是一种糖蛋白激素…，近年来在人和哺乳动物中也发现其存在．人类ＳＴＣ家族由ＳＴＣＩ和ＳＴＣ２组成．ＳＴＣ以自分泌或旁分泌方式参与机体多种生理功能．通过肾脏和肠道系统调节钙和磷酸盐的代谢；促进脑神经元的终末分化，防止因大脑局部缺血而造成脑神经元的损害；参与调节骨骼和肌肉的发育．最新研究发现ＳＴＣ在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病及介导炎症反应等多方面都起重要作用．本文主要综述ＳＴＣ的分子生物学特性及与某些病理反应的关系．

１ＳＴＣ的分子结构特征及受体

１９９５年Ｗａｇｎｅｒ等运用ＲＩＡ技术以鲑鱼的ＳＴＣ抗血清，证明了在人也存在与鱼相似的ＳＴＣ样蛋白．此后，在人和小鼠上克隆出了编码ＳＴＣ的ｃＤＮＡ【２Ｊ．Ｏｌｓｅｎ等卜１运用Ｓｏｕｔｈｅｒｎｂｌｏｔ技术和原位杂交（ｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＩＳＨ）技术分析表明，人ＳＴＣ基因由４个外显子组成，定位于染色体的８ｐ１１·２一ｐ２带上．进一步运用双色荧光ＩＳＨ技术分析得知人ＳＴＣ基因定位于染色体的８ｐ１１．２一ｐ２１带上，标记物Ｄ８Ｓ１３１和Ｄ８Ｓ３３９的附近，距前者为４８７ｋｂ，距后者为１．３ＭｂＨｌ．与人ＳＴＣ基因相比，小鼠ＳＴＣ基因也由４个外显子组成，在编码区内两者８５％的核苷酸序列是相同的怕Ｊ．１９９８年从人类骨肉瘤ｃＤＮＡ文库中克隆了哺乳动物第２个ＳＴＣ（ＳＴＣ２）ｐ１．Ｍｏｏｒｅ等证实人类的ＳＴＣ２基因定位于染色体５ｑ３５．ＳＴＣ２有独特的半胱氨酸、组氨酸摹序，这在ＳＴＣｌ中则没有发现哺１．现已阐明人与小鼠ＳＴＣｌ的ｃＤＮＡ均可编码出由２４７个氨摹酸残基组成的蛋白质单体，两者的氨基酸序列不同，但相似程度极高，其中有２３８个氨基酸残基是相同的．研究发现＂］，在ＳＴＣＩ多肽链的６２一“位残基上存在糖基化序列，因此推测其是一个糖蛋白分子，而且由于ＳＴＣｌ极易与刀豆球蛋白Ａ结合，表明多肽链与糖基之间以Ｎ一连接而不是Ｏ一连接，而糖基主要

收稿日期：２００９—１０—０６

作者简介：任雪平（１９５７一），女，河南遂平人，商丘师范学院副教授，主要从事动物及人体生理学的教学与研究．

万方数据第３期任雪平：斯钙素的相关研究概述１０９

由岩藻糖、乙酰氨基葡萄糖和甘露糖组成．ＳＴＣＩ基因可以表达ＳＴＣｌ蛋白２种亚型，即分子量为５０ｋＤ的ＳＴＣ（ＳＴＣ５０）和分子量为１３５ｋＤ的ｂｉｇＳＴＣ，２者有不同的组织定位和生物学功能№Ｊ．ｓＴＣ的受体位于细胞膜、线粒体的内膜上，结合ＳＴＣ蛋白具有可饱和、可置换、高亲和性等特点，ＳＴＣ在线粒体中的定位与线粒体的电子传递链相一致，推测膜受体促进ＳＴＣ迁移到线粒体，这可能与信号转导相关ｏ¨．

２ＳＴＣ在机体中的表达及生理作用机制

人类的ＳＴＣ在多种器官中均有表达，如卵巢、肾、前列腺、甲状腺、胰腺ａ细胞、神经、骨和肌肉，心脏等血管丰富的器官表达明显（Ｋｏｉｄｅ．２００６）．Ｐａｃｉｇａ等证实ＳＴＣ５０和ｂｉｇｓＴｃ，都有不同的组织表达模式和细胞内的靶途径№Ｊ．ＳＴＣ可直接作用于亚细胞结构调节细胞功能，受体结合分析显示，肾和肝有最高数量的结合位点，分馏法分析显示大多数位点位于线粒体内膜．原位配体结合显示与肾单位细胞和肝实质细胞的细胞膜和线粒体呈离散状可替换的结合哺Ｊ．ＳＴＣ是以可溶性高亲和力结合蛋白形式运输到靶器官，也是机体从循环中清除ＳＴＣ的方式．ＳＴＣ在哺乳动物体内主要是以自分泌或旁分泌的方式参与机体多种生理功能呤Ｊ．只有在妊娠和哺乳期，卵巢分泌的ｂｉｇ－ＳＴＣ会进入血液循环，以一种内分泌的方式实现其生理功能旧Ｊ．

３ＳＴＣ生物学功能

ＳＴＣ是作用于线粒体的激素之一．肾单位细胞和肝实质细胞的胞质膜和线粒体内、外膜均呈现高亲和力的ＳＴＣ受体．对牛心脏亚线粒体颗粒研究显示，ＳＴＣ以呈浓度依赖对电子传递链起刺激作用．ＳＴＣ刺激线粒体电子传递链的活性和钙离子转运，这些作用被ＡＴＰ负向调节一Ｊ．研究发现在妊娠和哺乳期，卵巢ｂｉｇＳＴＣ生成显著增加，ｂｉｇＳＴＣ作为卵泡膜间质细胞与黄体细胞和卵母细胞之间的信号分子参与生殖过程的调节，并且在哺乳期，ｈｉｓＳＴＣ的生成增加依赖吸吮刺激，提示卵巢ｂｉｓＳＴＣ可能对泌乳乳腺起调节作用‘１０１．采用转基因技术研究发现，在骨发育过程中，ｓｒｒｃ存在于骨原细胞、软骨细胞和成骨细胞中．ＳｒＣ对骺软骨细胞增殖／分化和胞质合成均具有明显的抑制效应¨¨；在软骨细胞和成骨细胞中ＳＴＣｍＲＮＡ高表达，破骨细胞中不表达¨２１，高水平的ＳＴＣ通过升高磷的浓度，减少软骨细胞增殖、基质合成和诱导骺软骨细胞凋亡，进而抑制长骨增长从而导致“侏儒”表型¨“．ＳＴＣ参与调节体内钙、磷的稳态，抑制血钙升高，并且以肠道和肾脏为主要的靶器官，与其它一些钙调激素一样，ＳＴＣ对血钙升高的抑制作用，一部分是通过促进磷酸盐（Ｐｉ）的重吸收而实现的¨“．ＳＴＣ在脑神经元终末分化过程中对ｃａ２＋稳定起重要的调节作用，防止因大脑局部缺血造成脑神经元损害口１；

４ＳＴＣ与疾病

实验证实把野生型小鼠和白细胞介素６（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，ＩＬ－６）缺失型小鼠暴露于低氧状态（８％０：）下６ｈ，缺氧预处理使野生型小鼠心脏ＳＴＣ呈两阶段表达上调，而在ＩＬ一６敲除型小鼠则没有．由此提示ＳＴＣ阻止了心脏舒张时钙离子超负荷的增加和乌苯苷诱导的细胞过度收缩，说明ＳＴＣ可以有效阻止胞质钙离子超负荷保护心肌¨“．研究表明ｓＴｃ在神经元分化过程中起重要作用．分化的脑神经元中高表达ＳＴＣ．ＳＴＣ可能在脑神经元的终末分化中起调节钙平衡的作用．脑缺血预处理诱导野生型小鼠脑ＳＴＣ表达增高，而ＩＬ一６缺失的小鼠则没有．诱导的脑损伤在阻滞星形胶质细胞ＩＬ一６表达的转基因小鼠脑内比野生型小鼠引起较强的ＳＴＣ反应．并且在神经Ｐ．ｊｕ细胞ＩＬ一６通过ＭＡＰＫ信号通路诱导ＳＴＣ表达．这说明ＩＬ一６诱导的ＳＴＣ表达是脑缺氧预处理诱导的脑缺血耐受的分子机制之一ｕ“．实验发现ＳＴＣ能抑制巨噬细胞，单核细胞和Ｔ淋巴细胞的化学运动性和减少对单核细胞趋化蛋白一ｌ（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏ－ｔａｃｔｉｃｐｒｏ—ｔｅｉｎ一１）、基质来源因子１（ｓｔｒｏｍａｌ—ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ一１ａｌｐｈａ，ＳＤＦ一１ａｌｐｈａ）的趋化反应，但不削弱中性粒细胞和Ｂ淋巴细胞的迁移作用．提示ＳＴＣ可能调节免疫或炎症反应¨“．

５ＳＴＣ与肿瘤

越来越多的研究表明ＳＴＣ的表达与人类癌症的发展过程相关，ＳＴＣ成为一种新的肿瘤标志物．在侵人性乳腺癌中ＳＴＣ２可作为预兆标志物，并与较长的无病生存率（ｄｉｓｅａｓｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａ，ｌＤＦＳ）相关¨引．ＳＴＣｌ可能是脉络丛肿瘤敏感和特异的标志物¨引．在白血病患者诊断和复发时ＳＴＣＩ转录水平升高．ＳＴＣｌ是急性白血病微小残留病和复发早期诊断的一个新标志物．在凋亡的人鼻咽癌细胞中可以通过Ｐ５３的激活诱导ＳＴＣｌ表达．研究证明缺氧刺激可以促使包括结肠癌、鼻咽癌（ＣＮＥ一２，ＨＯＮＥ一１，ＨＫ一１）、卵巢癌（ＣａＯＶ３，ＯＶＣＡＲ３，ＳＫＯＶ３）在内的多种人类癌细胞系ＳＴＣＩ基因表达，在ＣＮＥ一２细胞观察到的反应最强．提示ＳＴＣＩ在缺氧诱导的肿瘤细胞适应性反应中起作用．ＳＴＣｌ过度表达能提高代谢率，促进肿瘤患者的消耗，因此

推测ＳＴＣｌ在恶性肿瘤恶病质的发生、发展中有一定作用Ｈ“．

万方数据１１０商丘师范学院学报２０１０焦

６结语与展望

斯钙素（ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ，ＳＴＣ）是一种糖蛋白激素，具有调节钙磷水平的作用．近年来研究发现，ＳＴＣ在骨骼、肌肉的发育，神经元的发生，妊娠和哺乳期等生理方面起莺要作用．目前对ＳＴＣ的生理作用了解还不多，需要进一步研究以阐明产生、表达ＳＴＣ的细胞类型，细胞与组织表达的调控机制，通过特定受体作用于特定细胞的模式及这些受体的克隆和信号产生的生理效应与病理生理作用．ＳＴＣ在不同肿瘤中有不同表达，ＳＴＣ有望成为一种新的肿瘤标志物．但肿瘤细胞是否决定着这种差异需要弄清楚；ＳＴＣ在肿瘤生物学的作用机制需要澄清．ＳＴＣ是乳腺癌、肝癌、结肠癌、脑瘤和白血病患者血液中一种高度相关蛋白，其能否作为肿瘤诊断特别是早期诊断指标需进一步探索；同时因在乳腺癌组织中高表达且与ＥＲ共表达，能否成为新的治疗靶点也值得进一步研究．

参考文献：［１］李宾，宋银红．鱼类斯钙素研究概况［Ｊ］．天中学刊，２００８，２３（５）：３３—３４．［２］李卫国，李金亭，高春建．人和哺乳动物斯钙素研究概况［Ｊ］．生理科学进展，２０００，３１（１）：７９—８１．［３］ＯｌｓｅｎＨＳ，ＣｅｐｅｄａＭＡ，ＺｈａｎｇＱＱ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ：ａｐｏｓｓｉｂｌｅｈｏｒｍｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｍｉｎ—ｅｒａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＰｒｏｅＮａｔｌＡｅａｄＳｃｉＵＳＡ，１９９６，９３：１７９２一１７９６．［４］ＣｈａｎｇＡＣＭ，ＪｅｆｆｒｅｙＫＪ，ＴｏｋｕｔａｋｅＹ，ｅｔａ１．Ｈｕ—ｍａｎｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ（ＳＴＣ）：ｇｅｎｏｍｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｃｈｒｏ—ｍｏｓｏｍａｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆＣＡＧｔｒｉｎｕ—ｃｌｅｏｔｉｄｅｒｅｐｅａｔｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９９８，４７：３９３—３９８．［５］陈维娜朱广瑾．斯钙素的研究进展［Ｊ］．生理科学进展，２００８，３９（３）：２２５－２２８．［６］杨玫，周安国，王之盛．哺乳动物斯钙素一１的研究［Ｊ］．饲料工业，２００７，２８（１２）：５６—５９．［７］ＰａｃｉｇａＭ，ＪａｍｅｓＫ，ＧｉＵｅｓｐｉｅＪＲ，ｅｔａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｓｔｎｎｎｉｏｃａｌｃｉｎｓ．［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＰｈａｒｍａｃｏ，２００５，８３：９５３—９５６．［８］ＹｅｕｎｇＨＹ，ＬａｉＫＰ，ＣｈａｎＨＹ，ｅｔａ．１Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｅ—ｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ一１一ｍｅｄｉａｔｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ—Ｉｉｎｈｕｍａｎｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００５，１４６（１１）：４９５１－４９６０．［９］ＪａｍｅｓＫ，ＳｅｉｔｅｌｂａｃｈＭ，ＭｃＣｕｄｄｅｎＣＲ，ｅｔａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｓｔａｕｎｉｏｃａｌｃｉｎｂｉｎｄｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍａｍｍａｌｉａｎｂｌｏｏｄａｎｄｒｉｏ—ｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｅ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００５，６７：４７７—４８２．［１０］ＥｌｌａｒｄＪＰ，ＭｃＣｕｄｄｅｎＣＲ，Ｔａｎｅｇａｃ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ一１（ＳＴＣ一１）ｏｎｉｎｔａｃｔｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｃｅＵｓ：ＳＴＣ一１ｕｎｃｏｕｐｌｅｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓａｃｔｉｏｍａｒｅｍｅｄｕｌａｔｅｄｂｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ－ｇｙ，２００７，２６４：９０—１０１．［１１］ＫａｎｅｌｌｉｓＪ，ＢｉｃｋＲ，ＧａｒｃｉａＧ，ｅｔａ１．Ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ一１，ａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｈｅｍｏｔａｘｉｓａｎｄｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏ，２００４，２８６：３５６—３６２．［１２］ＦｆｌｖａｒｏｆｆＥＨ，ＧｕｉｌｌｅｔＳ，ＺｌｏｔＣ，ｅｔａ１．Ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ１ａｌ—ｔｅｒｓｍｕｓｃｌｅａｎｄｂｏｎｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００２，１４３（９）：３６８１—３６９０．［１３］ＺｌｏｔＣ，ＩｎｇｌｅＧ，ＨｏｎｇｏＪ，ｅｔａ１．Ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ１ｉｓａｎ—ｔｏｃｒｉｎｅｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌａｎｇｌｏｇｅｎｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．ＢｉｏｌｏｇｙＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００３，２７８（４８）：４７６５４－４７６５９．［１４］唐小龙，张洹．人类斯钙素１的生物学特性研究进展［Ｊ］．中国病理生理杂志，２００８，２４（３）：６１７－６２１．［１５］张延涛，王静蓉．人类斯钙素生物学特性的相关研究［Ｊ］．医学综述，２００９，１５（１９）：２９２６－２９２８．［１６］ＫｏｉｚｕｍｉＫ，ＨｏｓｈｉａｉＭ，ＩｓｈｉｄａＨ，ｅｔａ１．Ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ１ｐｒｅｖｅｎｔｓｃｙｔｏｓｏｌｉｃＣａ２＋ｏｖｅｒｌｏａｄａｎｄｃｅｌｌｈｙｐｅｒｅｏｎｔｒａｃｔｕｒｅｉｎｃａｒｄｉｏ－ｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｅ，２００７，７１：７９６—８０１．［１７］ＷｅｓｔｂｅｒｇＪＡ，ＳｅｒｌａｃｈｉｕｓＭ，ＬａｎｋｉｌａＰ，ｅｔａ１．Ｈｙｐｏｘｉｃｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｉｎｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ一１ｉｎｂｒａｉｎｖｉａＩＬ一６ｓｉｇｌｌａｌｉｎｓ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，２００７，３８：１０２５—１０３０．［１８］ＨａｓｉｌｏＣＰ，ＭｃＣｕｄｄｅｎＣＲ，ＧｉｌｌｃｓｐｉｅＪＲ，ｅｔａ１．ＮｕｃｌｅａｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎｔｏｍａｍｍａｒｙｇｌａｎｄａｌｖｅｏｌａｒｃｅＵｓｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇ－ｎａｎｃｙａｎｄｌａｃｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００５，２８９：６３４—６４２．［１９］ＥｓｓｅｇｈｉｒＳ，ＫｅｎｎｅｄｙＡ，ＳｅｅｄｈａｒＰ，ｅｔａ１．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＴＮ４，ＴＲＡｌ，ａｎｄＳＴＣ２ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒｓｉｎｂｒｅａｓｔｅａｎｅｅｒｉｎｆｏｒｓｉｇｒｌａｌｓｅｑｕｅｎｃｅｅｎｃｏｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，１３：３１６４—３１７３．