__肝功能_血清酶学检测的临床意义[1]

Ⅰ.肝功能———血清酶学检测的临床意义宋国培(吉林省肝病研究所,吉林长春130021)

收稿日期:2002-11-18 修订日期:2003-03-15作者简介:宋国培(1934—),男,上海人,主任医师,教授,本刊主编,研究方向肝硬化防治。 【中图分类号】R575 【文献标识码】C 【文章编号】1001-5256(2003)04-0195-03 肝脏有广泛的生理功能,如代谢、解毒、排泄、免疫、凝血和纤溶因子的生成等。现有的各种肝功能检查只能反映其中某个方面,各项肝功能检查结果亦并非平行,肝脏的代偿功能很强,病变轻时,肝功能检查可能正常,因此肝功能的判定必须结合临床及其它影象学检查全面考虑、综合判断,才能较准确地了解肝脏病变性质及程度。血清酶学检查是反映肝细胞受损,细胞膜的通透性增加,甚或肝细胞坏死,细胞内的酶释放入血液循环,使血液中酶的水平升高,因此检测血清酶水平可评估肝细胞受损的状况。目前为提高诊断率,从三个方面进行研究:(1)寻找更特异性、更敏感的酶;(2)观察两个酶的比值;(3)检测同工酶。1　氨基转移酶(转氨酶)是目前临床应用最广最有价值的实验室检测肝功能之一。其中主要是丙氨酸氨基转移酶(ALT、曾称GPT),它存在于肝、肾、心肌、骨骼肌、胰、脾、肺、红细胞和血清中,以肝脏含量最高,主要存在于肝细胞浆中,肝内含量约为血中的100倍,如果释放的酶全部保持活力,只要1%的肝细胞坏死,可使血清酶活力增加1倍。肝细胞内浓度比血清高1000-5000倍,在肝细胞膜通透性增加时,即使无坏死,肝细胞内转氨酶亦可由如此明显的浓度梯度差而泄漏入血中。血清ALT半寿期约47±10小时。门冬氨酸氨基转移酶(AST,曾称GOT)也广泛存在于上述诸器官中,但以心肌含量最高,故血清中AST活性升高应排除心肌病变后才考虑肝脏病变。AST在肝细胞浆内只占20%,其余80%存在于线粒体内,在肝细胞浆内AST/ALT之比为016∶1,而在整个肝细胞内两者之比为3∶1,因此ALT是反映肝病变最敏感的指标之一,而血中AST显著增高时,在排除心肌病变后,应考虑肝线粒体大量破坏、肝细胞坏死。血清AST半寿期约17±5小时。血清转氨酶升高反映肝细胞受损,其增高程度大致与病变严重程度相平行。转氨酶下降可能是疾病恢复的标志,但也可能是肝细胞坏死殆尽的结果,此时转氨酶下降而胆红素升高,即所谓“胆酶分离”,是肝细胞大量坏死的表现,常为临终前表现,病死率高达8818%

。但应注意药物降酶比降胆红素快的现象。血清AST/ALT比值　还有助于鉴别诊断,急性肝炎时多小于1;慢性肝炎多大于1;酒精性肝病时常大于2,若能排除原发性肝癌则有助于酒精性肝病的诊断。严重肝细胞坏死时,线粒体中的AST释放入血,以致AST/ALT比值升高。比值为0131～0163者预后较佳,1120～2126者往往进展为暴发性肝衰竭而死亡。比值愈大肝损害愈严重。AST同工酶　来自线粒体者为ASTm,来自胞浆中可溶性者为ASTs,肝细胞坏死时ASTm显著升高。ASTm长期升高表示病变转为慢性。胆道疾病时,如胆石症引起梗阻,虽肝细胞无病变,仍可见ALT轻或中度增高,一般不超过3倍,且梗阻解除即于24～48小时大幅度下降,若合并肝细胞损害则可更高,因正常肝细胞内转氨酶①通过肝细胞膜到肝窦状隙进入血液;②通过溶酶体进入毛细胆管至小肠,故胆道梗阻时,转氨酶升高。原发性肝癌时AST/ALT>1(约半数>3),慢性肝病尤其ALT无明显升高,ASTm处于高值者,应疑及肝癌,因某种癌性因子特异性损伤肝线粒体;也可能出现某种异常AST同功酶所致。2　谷胱甘肽S　转移酶(GST)是一组具有解毒和结合功能的同工酶,在肝细胞中主要分布于胞浆。人肝至少含8型以上GST,曾被称为Y蛋白(连接蛋白,配体素,ligagin)参与肝细胞对胆红素、胆汁酸、靛青绿(ICG)等的摄取、转运。苯巴比妥等可诱导肝脏增加GST,故临床试用于肝内胆汁淤积治疗。GST分子量较转氨酶小,更易透过肝细胞膜,肝病时血清峰值出现比转氨酶早且高,因此测定GST是反映急性肝细胞损伤的极敏感指标。又由于其半衰期短(1～8小时),所以峰值591临床肝胆病杂志　2003年8月第19卷第4期出现后迅速下降,比转氨酶早降至正常,这有助于识别肝细胞损伤的终止,即当GST活性下降时,即使转氨酶仍高,肝细胞损伤不再继续。目前认为血清GST活性是反映肝细胞坏死最敏感的指标,其敏感性优于转氨酶。正常人血中碱性GST(B-GST)约占肝GST总活性的90%,正常值约为(4-12)μg/L,急性肝炎时可达参考值上界6-7倍,慢性肝炎为参考值的3倍以下,肝硬化及胆管炎多正常。3　乳酸脱氢酶(LDH)此酶在体内广泛分布而缺乏特异性,测定LDH总量对诊断肝病无意义。LDH同工酶由5型构成,正常人血清中LDH　2>1>3>4>5。LDH由四个亚基组成,H型亚基带负电荷泳动快,M型亚基带正电荷泳动慢,其组成及其来源见表1。表1　LDH同工酶的组成及组织来源同功酶组成肝骨骼肌肾脑红细胞心肌LDH1HHHH±±++++++++++LDH2HHHM±±++++++++++LDH3HHMM++++++++LDH4HMMM++++++++±±LDH5MMMM++++++++++±±± 肝病时其同工酶LDH5增加为主,心肌病变时LDH1增加为主。肝病时LDH5增高率:急性黄疸型肝炎8414%,急性无黄疸型肝炎6617%,慢性肝炎中、重度8215%,慢性肝炎轻度5018%。急性黄疸型肝炎在黄疸前期即开始升高,出现黄疸时渐为正常。肝癌时LDH5、4显著上升,原发性肝癌LDH5>LDH4,转移性肝癌LDH5肝癌>肝细胞损伤。胆管内压增高可使肝脏合成增多,胆道排泄障碍,故血中ALP显著增加。ALP的增高可先于黄疸出现。血清ALP与胆红素增加一般多呈平行关系,但两者发生解离时,如胆红素/ALP比值增大,表示肝脏损害严重且不断发展;其比值减小应考虑局限性肝病(肝癌、肉芽肿、脓肿等引起肝内胆管闭塞)、胆管炎、不完全胆道梗阻等。ALP显著增加,胆红素和ALT不高,应疑及肝癌。ALT/ALP比值:各型肝炎平均都在5以上,阻塞性黄疸及原发性肝癌都在2以下。ALP同工酶　的分类、脏器来源和临床意义,参阅表2。表2　ALP同工酶的分类、临床意义琼脂电泳淀粉胶电泳脏器来源 升高的临床意义ALP1Ⅶ肝细胞或胆管上皮肝外阻塞性黄疸、局限性肝损害Ⅰ肝癌细胞肝癌ALP2Ⅱ肝正常血清中成分、肝胆疾病ALP3Ⅲ成骨细胞或软骨细胞儿童发育期、成骨性疾病ALP4Ⅳ胎盘、癌妊娠期、癌(Rogon及Nagao)ALP5Ⅴ小肠绒毛上皮、成纤维细胞脂餐后,O和B血型分泌型、肝硬化ALP6Ⅵ肝(ALP2与IgG复合物)溃疡型结肠炎活动期 肝炎和肝硬化等ALP2罕有明显升高者,因肝细胞内仅比血清高5～10倍,远较ALT为少。44%的肝硬化患者可出现小肠型ALP5,考虑这是来自肝的纤维母细胞,酒精性肝硬化ALP5阳性率更高(74%),慢性肝炎重度和脂肪肝时也有15%ALP5阳性。约有25%

的原发性肝癌可检出ALPⅠ同工酶,它与羊膜株化细胞的ALP性质相同,可看作癌胚蛋白的一种,由肝癌细胞产生。ALPⅠ诊断肝癌特异性达9816%,但敏感性差仅2418%,肝硬化仅313%阳性。肝外型淤胆时出现ALPⅦ(高分子ALP),肝691ChinJCliniHepatol,August2003,Vol119,No14内型仅ALPⅡ增高。6　γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT,GGT)GGT在体内分布较广,在肝脏由肝细胞线粒体产生,局限于细胞浆及肝内胆管上皮中,从胆道排泄。在多数情况下与ALP的变化一致,但骨病时GGT正常。GGT活性增高程度;肝外胆道梗阻>原发性肝癌>肝内胆汁淤积>急性肝炎>肝硬化>慢肝中、重度>正常对照组。急性肝炎时GGT升高,在病变恢复期GGT下降至正常较转氨酶为晚,当其他肝功能均已恢复正常,而GGT尚未恢复正常,提示肝内残存病变,肝炎尚未痊愈。如反复波动或长时间维持较高水平,则应考虑肝炎有慢转趋势。慢肝轻度、肝硬化代偿期GGT多正常,慢肝中、重度常可高出正常1～2倍,如长期持续升高,表示病情继续发展。但慢性肝病尤其肝硬化时,GGT持续低值,提示预后不良。由于癌细胞的逆分化有如胚胎期(胚胎期肝内含量为成年期30倍左右)使GGT产生增多。同时癌组织本身或周围炎症刺激使肝细胞膜通透性增加,故使血GGT升高,与肝癌大小及范围亦有关,肿瘤切除后可下降,复发时又升高。若GGT升高,胆红素及转氨酶不高应考虑肝癌。肝外癌肿病例,动态测定GGT有助于发现肝转移,如GGT持续正常几乎可除外肝转移。血清总胆红素/GGT比值　可作为肝硬化预后指标。其比值>110时存活率仅为12%,<110时存活率可达66%。GGT/ALT比值:　正常人为1153,各型肝炎均小于1,阻塞性黄疸时可升至10以上,有利于黄疸的鉴别;原发性肝癌时平均12198(3148～3816),特别在无明显黄疸的病例,其比值越大,原发性肝癌的可能性也越大;酒精性肝病其比值常大于5。GGT同工酶:　醋纤膜电泳法可出现四条带,正常以GGT3>GGT2>GGT1,约半数仅见GGT3,肝实质病变时GGT1升高,肝外胆道病GGT2升高,部分出现GGT4。聚丙烯酰胺凝胶梯度电泳可分出10-13条区带,其中GGTⅡ在原发性肝癌早期(甚至在扫描尚未检出占位性病变,AFP低于400μg/L时)即出现,阳性率55%～90%,在AFP阴性的肝癌中阳性率达38%～84%,与AFP联合诊断肝癌阳性率可达9414%。GGTⅡ在正常人和孕妇全部阴性,非癌肝病和肝外肿瘤时假阳性率低于5%。7　异柠檬酸脱氢酶(ICD)ICD存在于肝、肾、骨骼肌、肠、红细胞内,在肝细胞存在于胞浆中。血清中酶活力升高实际上仅见于肝病。在急、慢性肝细胞性病变时ICD的改变类似转氨酶,但不如后者敏感,在传染性单核细胞增多症和药源性肝损害时其敏感性高于转氨酶,且出现早而显著。在肝肿大病例如ICD升高而转氨酶正常提示有肝癌的可能。8　谷氨酸脱氢酶(GDH)该酶主要存在于肝线粒体中,故可作为肝损害的特异性指标。急性肝炎活动期明显升高,由于GDH分子量较ASTm大,血中半衰期较ASTm长117倍,故恢复正常较ASTm为迟;慢性肝炎中、重度及肝癌时也上升,但不如急性肝炎。GDH在肝小叶中央活力较肝小叶周围活力大117倍,酒精性肝损害主要发生在肝小叶中央,故对诊断酒精性肝病有较高临床价值。9　亮氨酸氨基肽酶(LAP)广泛分布于人体各组织,以肝、胰、胆、肾、小肠及子宫肌层内含量较丰富。大多数肝胆疾病时LAP与ALP呈平行改变,两者的阳性率和敏感度相似。转移性肝癌时LAP稍敏感。骨病时LAP不升高。LAP的阳性率及增高幅度:恶性肝外梗阻>良性肝外梗阻>肝癌>肝内胆汁淤积>急慢性肝炎及肝硬化。胰腺癌肝转移引起胆汁淤积时升高最显著,可达正常的315倍以上。10　腺苷脱氨酶(ADA)ADA以同工酶形式广泛存在于人体各组织中,肝细胞内90%存在于胞浆内。血细胞内酶活性约为血清的40～70倍,故检测时避免溶血。急性肝炎时其敏感性不如ALT,但在恢复期ADA的恢复迟于ALT,因此在判定急性肝炎的残存病变方面ADA优于ALT。若ADA持续不降则趋于慢性。慢性肝炎中、重度ADA8015%升高,慢肝轻度只815%升高。慢肝向肝硬化演变过程中,ALT值不太高或正常,而ADA多数升高,故对隐匿进展的慢肝ADA比ALT能更好地反映肝内病变情况。在反映肝硬化实质损害方面,ADA优于