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-1092-国际精神病学杂志JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY2020年第47卷第6期人体诱导多能干细胞技术在精神分裂症研究中的应用现状与展望徐书琦万瑾凌王学义王冉【摘要】诱导多能干细胞（iPSCs）技术作为现下的一个热门领域，提供了一种用以体外模拟神经系统发育过程的工具。
本文中综述了应用精神分裂症（SCZ）患者来源iPSCs模型在精神分裂症领域中的研究进展，通过hiPSCs建立SCZ模型以期阐明这类复杂遗传性精神疾病的发病机制，并提出iPSCs在诱导产生神经元方面的挑战及对未来研究前景的展望，以期实现疾病的早期干预及个体化治疗。
【关键词】诱导多能干细胞；精神分裂症；神经细胞模型【中图分类号］R749.3【文献标识码】A【文章编号］1673-2952（2020）06-1092-05◎综述◎Summarize精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）是一种复杂的精神疾病，由环境、遗传等多种因素共同致病，然而，SCZ的确切病因和影响因素还不十分明确，其发病机制仍处于探索阶段。
在众多因素中，遗传因素最具影响力并具有强有力的支撑。
基因变异以及微效基因叠加作用都可能影响SCZ的发病。
因此，识别基因特征和生物学信号对SCZ的发展具有重要作用。
2006年，日本科学家Takahashi从胚胎十细胞及肿瘤细胞特异表达的候选转录因子中筛选出4种转录因子（Oct3/4、Sox2、c-Mye和Klf4）,在ES细胞培养条件下，将小鼠胚胎成纤维细胞和成年小鼠尾尖成纤维细胞诱导为小鼠iPSCs,并利用这4种转录因子成功将人成纤维细胞诱导为人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells,hiPSCs）〔5iPSCs的成功培养及分化第一次证明人类体细胞有被重新诱导至多能干细胞的潜力.通过获得同种基因型的患者来源的细胞建立iPSCs能在细胞水平上反映临床诊断的异质性，并可避免人类胚胎干细胞涉及的伦理道德及法律的争议。
第1篇随着科技的飞速发展，医学领域也取得了显著的进步。
近年来，细胞治疗作为一种新兴的治疗方法，逐渐受到了广泛关注。
我有幸参与了一次细胞治疗的实践，这次经历让我对细胞治疗有了更深刻的认识，以下是我的一些感悟和心得体会。
一、细胞治疗的神奇魅力细胞治疗是一种利用患者自身或异体的正常细胞，通过体外培养、扩增、诱导分化等手段，使细胞具有特定的生物学功能，从而修复受损组织、治疗疾病的方法。
在这次实践中，我见证了细胞治疗的神奇魅力。
1. 治疗效果显著细胞治疗具有高度的针对性和个性化特点，能够针对患者的具体病情制定治疗方案。
在实践过程中，我们观察到许多患者在接受细胞治疗后，病情得到了明显改善，生活质量得到了提高。
这让我深刻认识到，细胞治疗在治疗某些疾病方面具有独特的优势。
2. 安全性高与传统治疗方法相比，细胞治疗具有较低的不良反应和副作用。
这是因为细胞治疗主要利用患者自身的细胞，避免了免疫排斥等风险。
在实践过程中，我们发现患者在接受细胞治疗后，并未出现明显的副作用，安全性较高。
3. 潜在应用前景广阔细胞治疗具有广泛的应用前景，包括神经系统疾病、心血管疾病、免疫系统疾病、肿瘤等。
随着研究的深入，细胞治疗有望在更多领域发挥重要作用，为患者带来福音。
二、细胞治疗实践中的感悟1. 团队协作的重要性细胞治疗是一个复杂的系统工程，涉及细胞培养、基因工程、免疫学等多个领域。
在实践过程中，我深刻体会到团队协作的重要性。
只有各个部门紧密配合，才能确保细胞治疗的成功。
2. 科学严谨的态度细胞治疗是一门严谨的学科，要求研究人员具备扎实的理论基础和丰富的实践经验。
在实践过程中，我学会了如何严谨对待每一个实验步骤，确保实验结果的准确性和可靠性。
3. 患者关爱细胞治疗旨在为患者带来福音，因此，关爱患者是每位研究人员应尽的责任。
在实践过程中，我学会了如何与患者沟通，了解他们的需求，为他们提供心理支持和帮助。
三、细胞治疗的未来展望1. 技术创新随着科学技术的不断发展，细胞治疗技术将不断优化，如基因编辑、干细胞培养等技术将为细胞治疗提供更多可能性。
干细胞技术与组织工程干细胞技术与组织工程是当今医学领域备受关注的前沿技术，它们为治疗各种疾病和损伤提供了全新的可能性。
干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的潜能，而组织工程则是利用细胞、支架和生长因子等材料构建人工组织或器官。
本文将探讨干细胞技术与组织工程在医学领域的应用及其前景。
一、干细胞技术的原理与类型干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，可以分为胚胎干细胞和成体干细胞两大类。
胚胎干细胞来源于早期胚胎，具有最广泛的分化潜能，可以分化为人体的各种细胞类型；而成体干细胞存在于成体组织中，具有一定的分化潜能，可以修复和更新组织细胞。
在干细胞技术中，研究人员可以通过体外培养和诱导分化的方法，将干细胞分化为需要的特定细胞类型，如心脏细胞、神经细胞、肝细胞等，用于治疗各种疾病和损伤。
干细胞技术的突破为医学领域带来了巨大的希望，尤其是在再生医学和组织工程方面有着广阔的应用前景。
二、组织工程的概念与应用组织工程是一种利用细胞、支架和生长因子等生物材料构建人工组织或器官的技术。
通过组织工程，研究人员可以在体外培养出具有特定功能的组织工程产品，如人工皮肤、人工骨骼、人工心脏等，用于替代或修复受损组织。
组织工程的应用领域非常广泛，包括再生医学、器官移植、药物筛选等。
例如，利用组织工程技术可以制备出与患者自身组织相容的人工器官，解决器官移植的供需矛盾；同时，组织工程还可以用于疾病模型的建立和药物研发，为临床治疗提供更多选择。
三、干细胞技术与组织工程的结合干细胞技术与组织工程的结合，为医学领域带来了更多可能性。
研究人员可以利用干细胞分化为特定细胞类型，然后将这些细胞种植到支架上，通过组织工程构建出功能性的人工组织或器官。
这种结合技术不仅可以解决组织工程中细胞来源的问题，还可以提高人工组织的生物相容性和功能性。
干细胞技术与组织工程的结合在再生医学领域有着广泛的应用前景。
例如，利用干细胞分化为心脏细胞，再通过组织工程技术构建出人工心脏，可以为心脏病患者提供更好的治疗选择；同时，利用干细胞分化为神经细胞，再通过组织工程技术构建出人工神经组织，可以用于治疗神经退行性疾病等。
干细胞外泌体雾化技术是一种新型的生物医学治疗方法，其在医学界引起了广泛的关注。
干细胞外泌体是干细胞释放的一种生物活性分子，具有调节免疫系统、促进组织修复和再生等多种生物学功能。
而外泌体雾化技术则是将干细胞外泌体通过雾化器转化为微粒悬浮液，通过吸入的方式进行治疗。
近年来，越来越多的专家学者针对干细胞外泌体雾化技术进行了深入研究，相继取得了一系列的研究证据。
下面将从多个角度分析干细胞外泌体雾化技术的专家研究证据，以及其在各个领域的应用前景。
一、临床应用方面的研究证据专家研究表明，干细胞外泌体雾化技术在临床治疗方面具有广阔的应用前景。
目前已有多项临床研究证实，干细胞外泌体雾化治疗对慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管哮喘等呼吸系统疾病具有显著的疗效。
患者通过吸入外泌体雾化液体，可以有效减轻炎症反应、改善肺功能、促进肺组织修复等。
干细胞外泌体雾化技术还被广泛应用于肺纤维化、肺癌等疾病的治疗中，取得了良好的临床效果。
二、机制研究方面的研究证据在干细胞外泌体雾化技术的研究过程中，专家们还对其作用机制进行了深入探讨。
研究发现，干细胞外泌体中含有丰富的生物活性物质，如微RNA、蛋白质、细胞因子等，这些物质可以通过吸入方式直接作用于受体器官，发挥调节免疫、抗炎、促进再生等多种生物学功能。
专家还发现，外泌体雾化液体可以在呼吸道和肺部形成一层保护膜，增加药物在局部的停留时间，提高治疗效果。
三、安全性研究方面的研究证据干细胞外泌体雾化技术的安全性是专家们十分关注的问题。
经过多项动物试验和临床观察，专家们一致认为，外泌体雾化治疗具有较高的安全性和良好的耐受性。
外泌体雾化液体与传统药物相比，能够减少胃肠道不良反应、减轻药物代谢负担，对肝肾功能无明显损害。
外泌体作为一种天然细胞产物，不会引起免疫排斥反应，具有较低的致畸和致癌风险。
四、疾病治疗方面的研究证据除了在呼吸系统疾病治疗中取得了显著效果外，外泌体雾化技术在其他领域也展现出广阔的应用前景。
干细胞发展史摘要：一、干细胞研究背景及意义1.干细胞定义与分类2.干细胞在医学中的重要应用二、干细胞发展史1.干细胞概念的提出2.干细胞研究的发展阶段a.胚胎干细胞研究b.成体干细胞研究c.诱导多能干细胞研究三、干细胞研究在我国的发展1.我国干细胞研究政策及法规2.我国干细胞研究成果及应用四、干细胞研究的挑战与展望1.伦理道德问题2.技术难题3.干细胞治疗的前景正文：干细胞发展史干细胞研究是现代生物医学领域的重要研究方向，具有广泛的应用前景。
干细胞具有自我更新和分化成多种细胞类型的能力，为组织再生、疾病治疗以及发育过程研究提供了可能。
本文将概述干细胞发展史，并重点介绍我国干细胞研究的发展情况。
一、干细胞研究背景及意义干细胞，即未分化的多能细胞，可以分为胚胎干细胞（ESC）、成体干细胞（ASC）和诱导多能干细胞（iPSC）。
干细胞在医学中的重要应用包括组织再生、疾病治疗和发育过程研究。
二、干细胞发展史1.干细胞概念的提出：1960 年代，加拿大的詹姆斯·汤姆森首次发现了骨髓间充质干细胞，开启了干细胞研究的大门。
2.干细胞研究的发展阶段：a.胚胎干细胞研究：1998 年，美国科学家詹姆斯·沃森首次成功分离出胚胎干细胞，为胚胎干细胞研究奠定了基础。
b.成体干细胞研究：2000 年代，成体干细胞研究逐渐兴起，如造血干细胞、间充质干细胞等。
c.诱导多能干细胞研究：2007 年，日本科学家山中伸弥成功诱导小鼠成纤维细胞成为具有多能性的干细胞，为干细胞研究开辟了新的途径。
三、干细胞研究在我国的发展1.我国干细胞研究政策及法规：我国政府高度重视干细胞研究，制定了一系列政策和法规以支持干细胞研究的发展。
2.我国干细胞研究成果及应用：近年来，我国干细胞研究取得了显著成果，如成功应用于治疗血液病、肝硬化等疾病。
四、干细胞研究的挑战与展望1.伦理道德问题：干细胞研究中的胚胎来源和人类克隆问题引发了伦理道德争议。
《干细胞技术及其应用》知识清单一、什么是干细胞干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞。
它们就像是身体的“原始细胞”，能够不断地分裂产生新的细胞，并且在特定的条件下，可以分化成各种不同类型的细胞，如心肌细胞、神经细胞、肝细胞等。
干细胞主要分为两大类：胚胎干细胞和成体干细胞。
胚胎干细胞来源于早期胚胎，具有非常强大的分化能力，可以发育成几乎所有的组织和器官。
然而，由于涉及到伦理道德等问题，胚胎干细胞的研究和应用受到了一定的限制。
成体干细胞则存在于成体组织和器官中，如骨髓中的造血干细胞、皮肤中的表皮干细胞等，它们在维持组织和器官的正常生理功能以及损伤修复中发挥着重要作用。
二、干细胞技术1、干细胞的分离和培养要研究和应用干细胞，首先需要将它们从组织中分离出来，并在体外进行培养和扩增。
这需要使用特殊的技术和培养基，以提供适合干细胞生长和维持其特性的环境。
2、干细胞的诱导分化通过特定的化学物质、细胞因子或物理因素，可以诱导干细胞分化为特定类型的细胞。
这为治疗各种疾病提供了可能，例如将干细胞诱导分化为心肌细胞来治疗心脏病。
3、干细胞的基因编辑基因编辑技术可以对干细胞的基因进行修饰，以纠正遗传缺陷或赋予干细胞特定的功能。
这为治疗遗传性疾病带来了新的希望。
三、干细胞技术的应用1、疾病治疗（1）心血管疾病干细胞可以分化为心肌细胞，修复受损的心肌组织，改善心脏功能，治疗心肌梗死等疾病。
（2）神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等，通过将干细胞诱导分化为神经细胞，有望替代受损的神经元，恢复神经功能。
（3）血液系统疾病造血干细胞移植是治疗白血病、再生障碍性贫血等疾病的有效方法。
（4）糖尿病干细胞可以分化为胰岛细胞，为糖尿病的治疗提供新的途径。
2、组织和器官再生利用干细胞的分化能力，可以构建各种组织和器官，如皮肤、肝脏、肾脏等，为器官移植提供新的来源，解决器官短缺的问题。
3、抗衰老干细胞具有修复和更新组织的能力，通过补充干细胞，可以延缓衰老过程，改善身体机能。
总结：
短短十几年时间，干细胞已成为了 生命科学领域研究的热点前沿，1999和 2000年，
《Science》杂志连续2年将干细胞和人类基因组计划列 为当年的10大科学突破之首。
从实验室基础性研究到小规模的临床研究再到部分干细胞产品的上市，干细胞研究正在以
惊人的速度发展，无疑为社会效益和临床应用 领域带来了巨大的想象空间。未来2年全球
干细胞药物 及政策有望获得突破性进展，预计到2020年全球约有 4 000亿美元市场。
目前应用在:
细胞治疗
干细胞最重要的潜在用途是生产细胞和组织，并应用于细胞疗法。干细胞治疗技术应用时
间最早，范围最广。骨髓移植技术是最早的干细胞治疗相关的临床应用，并已成为根治白
血病等疾病的主要手段。目前有以下几种药品。
1） 2008年，Osiris公司的干细胞产品Prochymal在美国上市，是一种异体骨髓来源的成体
干细胞产品，被设计来控制炎症、促进组织再生、防止瘢痕的形成。2012年，获加拿
大药监局批准上市，被称 为是世界首个干细胞治疗药物，用于治疗儿童移植物抗宿主
病。
2） 韩国FDA批准了3种干细胞药物。2011年7月，韩 国食品药品管理局宣布，准许由
FCB-Pharmicell公司开发 的心脏病治疗药物Hearticellgram-AMI自7月1日起投放 市场
销售。Hearticellgram-AMI用于治疗急性心肌梗死，主要的治疗方法是从患者自身骨髓
中提取间质干细胞移 植注入冠状动脉
3） 2012年1月，韩国食品药品管理局表示， 批准Medi-post公司的软骨再生治疗药物
Cartistem(脐血来源)和Anterogen公司的肛瘘治疗药物Cuepistem(自体 脂肪来源)等生产
许可。CartiStem是全球首创的异基因干细胞药物，来源于他人新生儿脐血干细胞，要
治疗由退行性或反复性外伤引起的骨关节炎患者。Cuepistem是一种从自体脂肪组织提
取的干细胞药物，来源广泛、取材容易、不涉及伦理问题、便于自体移植、无免疫排
斥反应，利用脂肪干细胞的多向分化潜能，诱导分化成所需的组织，用以修补缺损促
进伤口愈合，能使患者从根本上解决疾病困扰。对于促进克罗恩病患者复杂肛瘘的愈
合，有明显的治疗优势。
4）
图1.目前使用的干细胞药物 1
图2.目前使用的干细胞药物 2
药物筛选
为了提高药物研发产率，同时为了降低开发后期药物损耗的发生率，必须在药物开发
项目初期尽早对该化合物的各种潜在毒性以及可能出现的其 他不良反应进行全面评估，降
低药物开发项目失败的风 险。利用实验动物模型检测化合物不良反应方面在新药 研发中发
挥了十分重要的作用，但是利用动物模型存在 几个问题：①动物模型建立困难，实验成
本高昂；②动物模型与人类存在种属差异，所建立的疾病临床相关性 尚待商榷；③使用
动物模型涉及伦理道德问题，受各种相关政策法规的制约。利用多能干细胞建立的细胞模
型或疾病模型进行药物筛选是最具有前景的应用之一。
由实验可以得出：使用基于患者的诱导多能干细胞的药物能够更快更好的开发出药物，
比动物模型更为有效节省物力财力
图3常规药物开发过程与基于患者衍生的诱导多能干细胞的药物开发过程
图注：在传统模式(A)中，直到临床第二阶段，才有机会将候选药 物在患者体内测试；在基于
患者的诱导多能干细胞的药物发现模式 (B)中，患者样本一开始就被引入药物发现过程，有利
于提高药物 研发成功率，降低成本。HTS 为高通量筛选。
结论：由表中我们可以
肿瘤治疗
肿瘤治疗是研究肿瘤干细胞与肿瘤的关系。
1） 有助于阐明肿瘤的发生、发展机制
2） 有助于抗肿瘤药物的研发，利用肿瘤干细胞的某些信号途径，对其进行干扰，为抗肿
瘤药物研究开辟新的领域。
3） 有助于肿瘤治疗。只要有效的杀灭肿瘤干细胞就能够达到治愈肿瘤、防止复发的目的。
目前的问题
干细胞研究是当前生命科学领域的热点，但也存在着一些不容忽视的问题：①获得足够的
细胞数目。组织中成体干细胞的数目很少，分离纯化复杂且无统一的标准。胚胎干细胞的
获得受到伦理道德的限制，来源不方便。诱导多能干细胞重编程效率低，尚未建立高效安
全的重编程技术[8]；②高通量方法的建立。不论是在疾病模型的建立，还是药物筛选或者
细胞治疗中，高通量方法的建立是实现干细胞临床应用所必须的；③伦理道德问题。有关
胚胎干细胞的研究与应用在伦理道德方面的难点仍然难以解决。干细胞移植受到不同宗教、
不同文化背景、不同阶层间的质疑和争论；④政府及研究机构的科研政策。干细胞应用是
新兴的科技领域，国际上关于干细胞的管理和审核政策各不相同。中国对于干细胞研究的
相关法规尚未完善，管理不够规范。
引用文献：柯敏霞,纪猛,王皓等. 干细胞模型研究进展及商业化应用的现状[J]. 中国组织工程
研究, 2018, 22(5): 766-773.
