积极推广运用中药配方颗粒.doc
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积极推广运用中药配方颗粒
加快中医药国际化进程
江阴天江药业有限公司 周嘉琳
在全球经济一体化的今天，医药领域也在发生着深刻的变化。外资可来中国办医院、药厂；药品进口、仿制药越来越多；而我国中医药走出国门,在教育、医疗、中药出口等方面越来越显示生命力。
•中医除针灸等手法治疗外，中药是治病的重要 手段。推广运用有严密质量控制的中药配方颗粒，对加快中医药国际化进程具有重大的战略意义。
我国90年代开始研制：
1、尊重中医药理论，以水为溶媒，仿汤剂
2、质量标准起点高，按药品要求规范
3、以单味为主，便于临床灵活辩证
4、科研入手，注重疗效，硕果累累
5、政府重视，专家指导，药监把关
存在的问题：商品化意识较差，外观度尚不满意
我们将研究的重点分六个部分向各位来宾作简要汇报：
一、科研进展
中药配方颗粒的科研进展大体分三个阶段：
第一阶段，工艺质量标准初步建立，开展共、分煎经典方剂的临床研究；
第二阶段，建立100多个品种的专属性鉴别方法，扩大临床应用研究；
第三阶段，开展质量标准的示范性研究，形成从种子到成品的一套技术体系和标准平台。
二、研究内容：
通过原料研究，比较筛选出最佳基源，固定药源基地；从工艺小试→中试→大生产，反复摸索出最优工艺路线，以最大限度保留药效成分；以鉴别、含量测定为重点，制订可控的质量标准，以达到均一、高效；临床、药效科研以单、共煎疗效比较，从课题到广泛应用，不断总结，肯定了疗效。
1. 原料研究：
关键技术：研究制订中药材内控质量标准，通过对多来源、多产地的质量的比较研究，固定药材的基源、产地、规格等级，稳定了中药材采购基地，确保产品质量的稳定。
1.1 多来源品种基源确定：药材有多种来源、多种药用部位，质量参差不齐。因此，为了保证中药配方颗粒质量的稳定，必须确定药材基源及药用部位。在研究中比较不同来源药材的质量，并考虑市场上主流品种的供应情况，最终确定药材的基源及药用部位。
如淫羊藿：2000年版药典收载5个来源，经研究，朝鲜淫羊藿中淫羊藿苷含量较高，可达1.08-1.76%，因此确定淫羊藿基源为朝鲜淫羊藿的地上部分。 不同基源淫羊藿药材中淫羊藿苷的含量比较基源 淫羊藿苷含量(%)
批 次
1 2 3 4 5
淫羊藿 0.445 0.229 0.204 0.796 0.635
箭叶淫羊藿 0.190 0.073 0.349 0.502 0.110
巫山淫羊藿 0.094 0.997 0.463 0.274 0.341
柔毛淫羊藿 1.067 0.739 1.140 0.157 0.684
朝鲜淫羊藿 1.762 1.244 1.143 1.084 1.107
通过对5个基源各5个批次淫羊藿药材中淫羊藿苷的含量比较，确定朝鲜淫羊藿为淫羊藿配方颗粒的原料。
1.2 多产地品种产地确定：
有些品种由于产地、生长方式的差异，导致药材有效成分含量差异较大。通过比较不同产地药材中有效成分的含量，最终确定原料的产地，确保原料的质量。
如黄芩，通过比较研究不同产地药材中黄芩苷的含量，结果，山东平邑地区的黄芩药材中黄芩苷的含量可达19.8%~22.3%，因此，确定黄芩配方颗粒的原料产地为山东平邑。
不同产地黄芩药材中黄芩苷的含量比较产地 黄芩苷含量(%)
批 次
1 2 3 4 5
河 北 18.52 10.79 21.34 17.68 18.32
河 南 9.63 15.70 16.31 10.35 20.14
内 蒙 17.65 14.32 13.52 9.88 17.64
山 东 20.55 22.32 19.75 21.01 20.72
通过对4个产地各5个批次黄芩药材中黄芩苷的含量比较，确定黄芩配方颗粒的原料产地为山东平邑。
通过研究，规范稳定了原药材质量。采用稳定基源品种320个。开展药材含量测定的品种80多个。采用新鲜药材投料的品种达80多个。并普遍开展了重金属检测。
2. 工艺研究
理论基础：传统理论：遵循中医药理论，根据传统汤剂的制备特点，原则上以水为溶媒。现代理论：根据根茎、叶、花、果实、种子、全草等各类药材的组织结构特点及所含化学成分（如生物碱、黄酮、蒽醌、皂苷、挥发油等）的性质，进行分类研究。
关键技术：①应用新工艺、新技术、新辅料，提高产品的科技含量（如β-环糊精包结技术、防吸湿结块技术等）。②优选每味药合适的工艺条件和工艺参数（如提取加水量、煎煮时间等），最大限度保留药效成分。
2.1 浸提工艺研究：根据原料所含化学成分的性质特点，设计不同的提取工艺路线，应用正交试验或均匀设计法优选提取工艺参数，最大限度保留药效成分。芳香类的品种，采用超临界提取挥发油包埋入颗粒剂的方法。
例：秦皮浸提工艺研究
采用均匀设计法，以加水量、煎提次数、煎煮时间作为考察因素，以浸膏得率、秦皮甲素的含量为考察指标，选用U6(63)均匀试验表进行试验，结果见下表。
U6(63)试验表及结果
试验
加水量
时间 煎提次数 浸膏得率 浸膏中秦皮甲素
序号 (倍) (h) 含量
(X1) (X2) (X3) (Y1) (Y2)
1 6 2.5 2 13.9% 4.53%
2 8 0.5 3 13.6% 4.56%
3 10 1.5 1 11.9% 5.21%
4 11 2.5 3 16.1% 4.22%
5 13 0.5 1 11.0% 5.27%
6 15 1.5 2 15.2% 4.21%
综合考虑浸膏得率、秦皮甲素的含量，选择加水量为15倍，煎煮时间为2.5小时，煎提1次，作为秦皮配方颗粒的提取工艺。
2.2 分离工艺研究：根据需去除杂质的性质特点，特别是对难过滤的含粘液质、淀粉、果胶类成分较多的药材，研究应用适宜的过滤工艺及设备，保证了产品的质量。
2.3 浓缩工艺研究：研究制定了真空薄膜浓缩工艺，使提取液在真空减压状态下，只需较低的温度即可浓缩至规定的相对密度，有效地保留了药物的有效成分。
2.4 喷雾干燥工艺研究：根据浓缩清膏的相对密度、含固量等参数，以及清膏中所含成分的性质特点，考察喷雾干燥进风温度、出风温度、塔内负压等工艺参数。
2.5 制粒工艺研究：考察辅料品种及用量、主侧压力、进料速度等工艺参数，特别注重了吸湿结块问题的研究并取得了满意的成果。
经过研究，制订了600多味药的生产工艺规范。使工艺特点做到：①多成分提取；②保留气味；③低温浓缩；④瞬间干燥；⑤剂量精确；⑥清洁卫生；⑦安全可靠。
3. 质量标准研究
质量标准研究的项目有性状、鉴别、检查、含量测定等13项内容。关键技术是建立专属性鉴别方法和含量测定项目。
3.1 建立专属性的鉴别方法：采用TLC、HPLC、IR等色谱鉴别和光谱鉴别方法，选用阳性对照，建立专属性强、灵敏度高、重现性好的鉴别方法。常用300个品种已建立薄层色谱鉴别，并于2004年在国内首次推出《中药配方颗粒薄层色谱彩色图集》，记载了单品种152个，6个复方中药配方颗粒薄层色谱及5个中药配方颗粒综合图谱，附色谱图188幅，药材和饮片照片156幅。在图集制作过程中，每个品种均取多个批次样品进行分析，比较不同批次之间薄层色谱图的差异。
例1：含芍药苷的四味中药配方颗粒TLC图谱比较，见下图。
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1-2、白芍配方颗粒
3-4、炒白芍配方颗粒
5-6、赤芍配方颗粒
7-8、牡丹皮配方颗粒
9、芍药苷对照品 例2：盐补骨脂配方颗粒TLC图谱
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
例3：丹参配方颗粒的HPLC色谱指纹图谱
3.2 建立含量测定项目
根据所测成分的理化性质，我们采用薄层扫描法、紫外分光光度法、高效液相色谱法等方法研究建立了方法简便、重现性好的含量测定方法。根据10批配方颗粒的含量测定结果，建立含量限度。
例：炒白芍配方颗粒含量限度的确定
方法：高效液相色谱法
色谱条件：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：乙腈-0.1%磷酸溶液（14:86）
检测波长：230nm
10批炒白芍配方颗粒含量测定结果
批次 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
含量(%) 3.57 3.76 4.15 3.90 4.04 4.11 3.73 4.24 3.97 3.85
以上10批炒白芍配方颗粒中芍药苷的含量为3.57%—4.24%，故规定炒白芍配方颗粒中含芍药苷不得低于3.0%。
芍药苷对照品HPLC图谱 1~8：盐补骨脂配方颗粒
9~10：补骨脂对照药材
11：补骨脂素
12：异补骨脂素
炒白芍配方颗粒HPLC图谱
白芍药材HPLC图谱
经研究建立了600多个中药配方颗粒质量检测标准；重点解决了常用300多个品种薄层鉴别和100多个品种专属性鉴别；采用高效液相（HPLC）等仪器开展了150多个品种的含量检测；全面开展重金属、卫生学、黄曲霉素等检测。将传统煎药工改为由专业技术人员操作；将普通煎药过程改变为按科学工艺规程作业；将传统家庭作坊式煎煮改进为现代产业化大生产；将传统无质量检测改变为全过程质量监控。
中药煎煮加工达到GMP生产要求，从原料→成品经五道化验检测合格，各项原始操作记录详细，每批药均经技术人员质量分析评估合格后放行。合理工艺，加质量检测和全面质量管理，使中药配方颗粒标准高于其它中药标准。
4. 临床研究
着重进行单、共煎对比研究，选用临床疗效确切，有客观检验指标的经方10个。选择具有新药临床研究资质的医院。由南京中医药大学临床研究室（卫生部新药临床药理研究基地）开展分煎和合煎临床疗效比较研究。研究结果表明：分煎和合煎均有明显疗效，其中2个处方分煎结果优于合煎，其它8个处方分煎、合煎无明显差异，临床配方应用是可行的。中药配方颗粒与传统汤剂十个方剂临床疗效比较见表。
中药配方颗粒与饮片配方十个方剂临床疗效比较
