手性联萘酚的多胺缀合物的合成与表征

第２１卷第４期　２０１０年７月　化学　ＣＨ　ＥＭＩＣＡＩ　研究　ＲＥＳＥＡＲＣＨ　中国科技核心期刊　ｈｘｙｊ＠ｈｅｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ　

手性联萘酚的多胺缀合物的合成与表征　

焦书燕，马金飞，杨　丽，徐括喜　

（河南大学化学化工学院精细化学与工程研究所，河南开封４７５００４）　

摘要：以Ｎ　一氨基丁基一Ｎ　，Ｎ　一二叔丁氧羰基一１，４－丁二胺和手性甲酰基联萘酚为原料，经缩合后用ＮａＢＨ　还　原，产物提纯后脱保护，得到目标产物Ｓ－６和Ｒ－６，所得化合物的结构均经ＩＲ、　Ｈ　ＮＭＲ、”Ｃ　ＮＭＲ和ＭＳ测试确　认．　关键词：联萘酚；多胺；手性缀合物；合成；表征　中囤分类号：０　６２５．６３　文献标识码：Ａ　文章编号：ｌＯＯ８一ｉ０１ｌｌ２０１０）Ｏ４一ＯＯ５２一Ｏ３　

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｒａｌ　Ｃｏｎｊ　ｕｇａｔｅ　

ｏｆ　Ｂｉｓｎａｐｈｔｈｏｌ　ａｎｄ　Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ　

ＪＩＡＯ　Ｓｈｕ—ｙａｎ，ＭＡ　Ｊｉｎ—ｆｅｉ，ＹＡＮＧ　Ｌｉ，ＸＵ　Ｋｕｏ—ｘｉ　（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏＪ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｈｅｎａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋａｉｆｅｎｇ　４７５００４，Ｈｅｎａｎ，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｏｎｊ　ｕｇａｔｅ　ｏｆ　ｃｈｉｒａｌ　ｂｉｓｎａｐｈｔｈｏｌ　ａｎｄ　ｐｏｌｙａｍｉｎｅ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｖｉａ　ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ　ｐｏｌｙ—　

ｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎ　一ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ—Ｎ　，Ｎ　一ｄｉ—ｔｅｒｔ—ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ１ｂｕｔａｎｅ一１，４－ｄｉａｍｉｎｅ　ａｎｄ　３，３　一ｄｉ—　

ｆｏｒｍｙｌ一２，２　一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ一１，１　一ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ　ａｓ　ｔｈｅ　ｓｔａｒｔ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｉｎ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｒｕｄｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｂｙ　ＮａＢＨ４　ａｎｄ　ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　

ｗｅｒｅ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ｂｙ　ｉｎｆｒａｒｅｄ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＩＲ），ｎｕｃｌｅａｒ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（　Ｈ　ＮＭＲ，¨Ｃ　ＮＭＲ）ａｎｄ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＭＳ）．　

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｉｎａｐｈｔｈｏｌ；ｐｏｌｙａｍｉｎｅ；ｃｈｉｒａｌ　ｃｏｎｊ　ｕｇａｔｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　

手性是自然界活性物种的主要特征，例如自然界存在的糖为　构型、氨基酸为工『构型，蛋白质和ＤＮＡ　

又是右旋构象等等，因此手性化合物是化学、生物学等领域中的热门研究课题．研究表明，同一化合物的不　同对映体在生物体内的药理活性、代谢过程及毒副作用等存在显著的差异口　］，近年来，随着科学的发展和　

技术的进步，尤其是在制药工业中，手性药物对映体的生理活性和毒副作用已经引起了人们的普遍关注．　人体内天然多胺包括腐胺、亚精胺和精胺在内的一类小分子脂肪族化合物，广泛存在于原核和真核细胞　

中并参与体内多种生理和病理过程，如细胞增殖、分化、凋亡和受损组织的修复等，是生命活动不可缺少的物　质¨３］，在生理ｐＨ值时，多胺带有正电荷，可以通过离子键和氢键的形式和核酸、蛋白质等生物分子相作用，　

调节它们的生物活性和功能　］．研究表明，癌细胞的增殖与分化比正常细胞需要更多的多胺，而且多胺分子　

骨架作为载运基团具有一定的运载能力＿６　］，对具有多胺转运器的细胞具有良好的选择性，特别是具有４，４一　ｔｒｉａｍｉｎｅ结构的“多胺一药物”缀合物活性显著（选择性可提高１５０倍）Ｅ９３．因此，作者设想将具有手性的药物　

与多胺结合成“多胺一药物”缀合物体系，则可能利用肿瘤细胞对多胺的大量需求使抗癌药物更多地进入癌细　

胞，从而增加药物的选择性，达到靶向给药的目的．　

收稿日期：２０１０—０３—２５．　基金项目：国家自然科学基金项目（２Ｏ８７２０２７／ＢＯ２０６）；河南省教育厅基金项目（２０１０Ｂ１５０００４）　作者简介：焦书燕（１　９８６一），女，硕士生，研究方向：超分子化学与生物分子传感器．

　第４期　焦书燕等：手性联萘酚的多胺缀合物的合成与表征　

１　实验部分　

Ｃ　￣ｂｉ　端　ｍ　Ｃ　一　０　

Ｎ静　鬻　

Ｓ－５，ｒｒ－４　

Ｓ－６，ｎ＝４　Ｒ－６，ｒｒ－－４　

图１　化合物Ｓ－６和Ｒ一６的合成路线　Ｆｉｇ．１　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ　ｔｏ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｓ一６　ａｎｄ　Ｒ－６　１．３实验步骤　１．３．１　化合物Ｓ－１，Ｒ－１的合成　”Ｊ　在Ｎｚ保护、冰浴和快速搅拌下，把５．７５　ｇ（２０　ｍｍｏ１）的Ｓ一联萘酚加入到含有１．１５　ｇ（４８　ｍｍｏ１）ＮａＨ的　

４０　ｍＩ　四氢呋喃中，然后缓慢滴加３．６５　ｍＩ　（４８　ｒｅｔｏｏ１）氯甲基甲基醚，加完后撤去冰浴使反应液自然升至室　温，继续反应过夜后逐滴加入水猝灭反应，加入乙酸乙酯（３０　ｍＩ　×３）萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，　

无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析（正己烷：乙酸乙酯一５：１）分离得白色固体Ｓ－１，７．３３　ｇ，　产率：９８．０　；用同样方法由Ｒ一联萘酚制得化合物Ｒ－１，　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ。）　：７．９６（ｄ，Ｊ一９．０　Ｈｚ，２　Ｈ），　

７．８８（ｄ，ｌ，一８．１　Ｈｚ，２　Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝＝＝９．０　Ｈｚ，２　Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ一８．４　Ｈｚ，２　Ｈ），７．２６～７．１４（ｒｒｌ，　６　Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ一６．６　Ｈｚ，２　Ｈ），４．９８（ｄ，ｌ，一６．６　Ｈｚ，２　Ｈ），３．１５（Ｓ，６Ｈ）．　

１．３．２　化合物　２，Ｒ－２的合成　。卜”　在Ｎ　保护和搅拌下向溶有２．４７　ｇ（６．６　ｒｅｔｏｏ１）Ｓ－１的１００　ｍＩ　无水乙醚的三口烧瓶中缓慢滴加９．０　ｍＩ　

（２．５ｔｏｏｌ／Ｌ）正丁基锂的己烷溶液；滴加完毕后，室温下继续搅拌３　ｈ，在氮气保护和冰浴下，向反应液中滴加　１．９　ｍＬ　ＤＭＦ．继续搅拌０．５　ｈ后，移去冰浴，升至室温反应过夜后加入５Ｏ　ｍＬ饱和的ＮＨ　Ｃ１溶液，分离出　有机相，水相用乙酸乙酯萃取（２０　ｍＩ　×３）；合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得浅　黄色黏稠液体；经柱层析（正己烷：乙酸乙酯一５：１）分离得无色晶体Ｓ－２，２．１２　ｇ，产率：７５％；用同样方法　

由Ｒ－１制得化合物Ｒ－２，　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ。）　：１０．５５（Ｓ，２Ｈ），８．６２（Ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，　一８．１　Ｈｚ，２　Ｈ），　

７．５２（ｄ，Ｊ一７．８　Ｈｚ，２　Ｈ），７．４２（ｄ，ｌ，一７．８　Ｈｚ，２　Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ一８．７　Ｈｚ，２　Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ一　６．３　Ｈｚ，２　Ｈ），４．６９（ｄ，　一６．６　Ｈｚ，２　Ｈ），２．８７（Ｓ，６Ｈ）．　１．３．３　化合物　３，Ｒ－３的合成　３ｌ　

将２．１２　ｇ（５．０　ｒｅｔｏｏ１）Ｓ－２溶解在适量的ＣＨ　Ｃ１　中，然后依次加入４Ｏ　ｍＬ乙醇、４Ｏ　ｍＬ盐酸溶液（６　ｍｏｌ／Ｌ），加热回流１０　ｈ；减压蒸出溶剂，加入３０　ｍＩ　水，用氯仿萃取（２０　ｍＩ

　×３），合并有机相，无水硫酸钠干　５４　化学研究　２Ｏ１０年　

燥，过滤；减压蒸出溶剂，剩余物经柱层析（正己烷：乙酸乙酯一６：１）分离提纯得黄色化合物￥－３，１．０２　ｇ，　

产率：６０．４　９／６；　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：１０．６１（ｓ，２Ｈ），１０．２０（ｔ，Ｊ一１９．０　Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ一１３．５　Ｈｚ，　

２Ｈ），８．０２～７．４６（１，１－１，４Ｈ），７．４８～７．４０（ｍ，８Ｈ）．　

１．３．４化合物Ｓ－５，Ｒ－５的合成　在Ｎ。保护、冰浴和快速搅拌的条件下，把溶有０．６６　ｇ（２．２　ｍｍｏ１）ＮＬ氨基丁基一Ｎ　，Ｎ　一二叔丁氧羰基一１，４一　丁二胺（４）的２０　ｍＩ　ＣＨ。ＯＨ缓慢滴加到溶有０．３４　ｇ　Ｓ－３的１Ｏ　ｍＩ　甲醇溶液中；在Ｎｚ保护和室温下搅拌一天　

后，弱回流１２　ｈ，ＴＬＣ检测至原料点消失后，向反应液中分批加入０．２０　ｇ（５．３　ｍｍｏ１）ＮａＢＨ　，弱回流过夜；减压　

蒸去溶剂，用５Ｏ　ｍＩ　ＣＨＣ１　溶解，依次用饱和Ｎａ。Ｃ　和ＮａＣ１溶液（３０　ｍＩ　×３）洗涤，最后用无水ＮａｚＳ　干燥，　减压蒸去溶剂，用硅胶柱层析分离（氯仿：乙醇一５Ｏ：１）得目标产品Ｓ－５，收率７４　；用同样方法由Ｒ．－３制得化　

合物Ｒ－５；Ｓ－５：［ａ］　一一２９．７４（ｃ＝＝＝０．０５，ＣＨＣ１３）；１／－５：［口］哿一＋２８．０９（ｆ一０．０５，ＣＨＣ１。）；　Ｈ　ＮＭＲ　

（ＣＤＣ１　）　：９．０２（ｄ，．，一３．２　Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ一３．２　Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ一７．８　Ｈｚ，　２Ｈ），７．４４（ｔ，－『一７．８　Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．７４～３．５８（ｍ，１６Ｈ），２．８３～　２．６２（ｍ，１８Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），１．２７（ｓ，１８Ｈ）；ＥＳＩ—ＭＳ　ｍ／ｚ：ｌ　０２９（Ｍ＋１）　．　

１．３．５化合物Ｓ－６，Ｒ－６的合成　将０．４１　ｇ（０．４　ｍｍｏ１）化合物Ｓ－５或１／－５溶于１０　ｍＬ乙醇中，冷却至０℃，加入ｃ（ＨＣ１）一４　ｔｏｏｌ・Ｌ　

的乙醇溶液５　ｍＬ，自然升至室温继续搅拌过夜，减压蒸干后向其中加入１５　ｍＬ蒸馏水并用氯仿（１５　ｍＬ×３）　萃取三次，弃去有机层，将水层减压蒸干，干燥得白色固体化合物Ｓ－６或１１－６；Ｓ－６：收率８７　，［ａ］　一　

一１９．０６（ｆ一０．０５，Ｈ２Ｏ）；Ｒ－６：收率８１　，［ａ］　一＋ｌ８．７２（ｃ一０．０５，Ｈ２０）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ／ｃｍ：３　３８２，　

１　６７２，１　５９１，１　１３２，８５７；　Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：８．８４（ｄ，Ｊ一２．８　Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ一２．８　Ｈｚ，２Ｈ），　８．１２（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ一７．２　Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ一７．２　Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．１５～２．７８（１ＴＩ，　１６Ｈ），２．２３～１．９８（Ｉｎ，１６Ｈ）；”Ｃ　ＮＭＲ（Ｄ２（））　：１５７．２，１３６．４，１３２．３，１３０．６，１２９．５，１２７．６，１２７．１，１２５．８，　

１２０．１，６０．２，５１．３，５０．８，４８．４，４４．３，３７．６，３０．９，２９．７，２９．４；ＥＳＩ—ＭＳ　ｍ／ｇ－：６２９（Ｍ＋１）　．　

２　结果讨论　

与中间体Ｓ－３和１／－３的核磁共振氢谱在１０．６１处的ＣＨＯ相比，化合物Ｓ－５和Ｒ－５和Ｓ－６和Ｒ－６的核磁　共振氢谱在此附近范围内未出现一ＣＨＯ的信号，说明中问体的羰基与胺基之间发生了缩合反应，这与化合物　

Ｓ－５，Ｒ－５的红外光谱在１　７１０　ｃｍ　附近未出现一Ｃ－－Ｏ的特征吸收峰红外光谱分析结果相一致．目标化合　物．９－６，Ｒ－６不溶于氯仿，二氯甲烷等，易溶于醇，水，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ等．