糖尿病并发症治疗药物

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8糖尿病并发症治疗药物

8. 1 醛糖还原 酶抑 制剂 ( ARI ) 药 理机 制是通 过抑 制醛 糖还原酶活性 , 恢复神经传导速度 , 防止和( 或)延缓视网 膜病 变 ; 同时可减 轻 患者 。 肾负担 , 在 DM

眼底病 变 和 DM 。 肾病的治疗中具有重要意义。适用于预防、 改善和治疗 DM 并发的末梢神经功能障碍。目前报道已有 100 余种 体外活性的 ARI, 按结 构可分为羧酸类和海因类 。羧酸类 药物有阿司他丁( alrestatin) ( 毒副作用大 、 疗效不确切已 停用) 、 依帕司他( epalrestat) 、 托瑞司他(to lrestat) ( 因会引 起 视觉损害 、 肾衰竭 而中止 ) 、 折那 司他 ( zenarestat) 、 唑泊 司他(zopolrestat) 和波拉司他(ponalrestat) (毒副作用大疗 效不确切, 已停用) 。仅依帕司他在 Et本上市 , 口服30mg/ d, 3 个 月后 取得较好效 果 。副作 用有 红斑 、 水 肿 ( 应立 即 停药)及胆红素、 肾素等升高、 腹泻。海因类有 甲索比尼 尔( methosorbinil) 、 索比尼尔( sorbinil ) ( 因疗效不确切、 严 重过敏反应而中止) 及 fidarestat。后者近期已通过Ⅲ期临 床, 预计将在最近几年内经受市场考验[28] 。

8. 2 蛋 白非酶 糖基 化 阻滞 剂 ( glycosylation antagonists) 葡萄糖或其它醛糖 和蛋 白质的氨基 基 团发生非 酶化学反 应 , 形成 可逆 的早期 糖基 化 产物 希夫 碱 ( Schif

f base) , 这 种碱经过一系列复杂 的化学 重排反 应后形 成不 可逆 的晚 期糖 基 化

产 物 ( advanced glycosylation end ~products, AGEs) , 而 AGEs对微血管的直接和间接的损伤, 形成 DM 性视网膜病变、 神经病变 、 DN 及动脉功能障碍。该类药 目前国外报道的有以下几类 :

8. 2. 1 氨基胍 ( 匹马吉定 , AG , aminoguanidine) , 能选择性 抑制诱导型 NO 合成酶, 阻止 IL 一1诱导的胰岛素分泌不 足, 减轻 DM 引起 的血管功能障碍 , 目前处在临床研究 中[20] 。

8. 2. 2 ALT711( DPTC) , 是维生素 Bl 的衍生物。该化合 物结构较稳定、 活性较高。主要通过阻断 AGEs 的交联作 用减轻 AGEs 对组织 的损伤 。在 Ⅱ期 临床 试验 中

ALT71 1 取得了正面的结果, 有望应用于临床。

8. 2. 3 吡 哆胺 , 为维生 素 B6 的一 种天 然成 分 , 主要 通过 对 Amadori 后的反应发挥作用。吡哆胺对人体的不良反 应很 小 , 因此有 望成 为一种新 型药物 。

除上所述外, 人们还发现了其他 AGEs 抑制剂, 正在 进行临床研究的主要有 Aheon 公司的 ALT 一 462 、 ALT 一 486、 A LT 一 946; NoVo disk 公 司的 NNC39 —0028;

Otsuka公 司的 0PB9195。

8. 3 蛋 白激酶 ( PKC )抑制 剂PKC 抑制剂 可 以减 弱高糖 诱导的血管通透性因子

mRNA 的表达增加。灯盏花素具 有强烈的PKC 抑制活性, 对链尿菌素( STZ)诱导的DM大 鼠和2TDM 模型小鼠, PKC 抑制剂可以改善 DM 性肾系膜 扩张。临床可用于改善

DM 患者的微血管病变[18] 。

8. 4 生长因子拮抗剂( growth factor antago nists) 目前研 究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可能找到 治疗 DN 的有效药物。但是, 生长因子受体阻断后 , 有可 能影响到机体其他代谢过程 , 包括神经功能, 因而开发难 度较大 , 目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。 使用生长激素释放抑制剂奥曲肽( octreotide) 能抑制肾脏 和肾小球肥大并降低蛋白尿, 同时血糖控制不受影响, 临 床上已试用于 DN 的治疗, 收到了良好的效果。

8. 5 血 管紧张素转换酶抑 制剂 和血 管紧张素受体拮 抗剂 这两类药物主要用于高血压患者的降压治疗, 但近年 来有研究表明其通过扩张血管来增加骨骼肌的血流量 , 提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用, 增加机体对胰岛素 的敏感性。它们在降压的同时, 还可降低血糖, 改善糖耐 量 , 并有着明显的降低蛋白尿、 肾脏保护作用。但它们毕 竟是用于高血压治疗药物, 用于 DN 防治 , 其用法用量应 有所 区别。

8. 6 羟 甲基 戊二 酰 CoA 还原酶抑制 剂 此类药物 主要用 于高脂血症患者的降脂治疗, 也可用于 DM 肾病患者的治 疗。临床研究表明它对 DN 的保护作用主要是通过两条 途径实现的, 除了降低血脂的直接作用外, 还可通过影响。 肾固有细胞的增殖、 凋亡及细胞外基质的合成 、 分泌和降解 , 抑制黏附分子 、 细胞 因子及趋化因子等的表达, 改善 肾血流动力学异常。此外该类药还可通过抗氧化等非依 赖降脂的肾保护作用而延缓 DN 的进展。目前临床主要 有他汀类药物, 如辛伐他汀、 普伐他汀等。

8. 7 抗氧化剂与必需脂肪酸大量研究显示, 氧化应激反 应 是 DM 并发症 的重要 因素之一 , 氧化应激 反应是指在 自 由基生成系统亢进或抗氧化保护机能下降的情况下体内 活性氧增多, 体内脂质过氧化作用较为活跃, 内源性抗氧 化剂水平较低。临床上有普罗布考( probucol , 丙丁酚) 、 N 一乙酰半胱氨酸、 维生素 E 及维生素 c 等。长期应用可 延缓 DM并发症的进程, 用于糖尿病并发症的治疗。AGI 一1067 为一种抗 炎与抗

氧化 剂 , 通 过抑 制相关 的信号 通 道来抑制氧化应激的激活与促炎症反应刺激物。该药已 进入 Ⅲ期 临床[28] 。 DM 患者血浆和红 细胞 内必需 脂肪 酸 ( EFA ) 常 常不

足 。因此 , 在饮食 中补充一 些 亚麻 酸之类 的不 饱 和脂 肪 酸 , 有助于 改善 这种 状况 。临床试验 曾证 明使 用一 种 口服的月见草油脂质制剂 EF —l 2 作为饮食补充剂, 6 个 月后能使 DM 神经病变逆转。

8. 8 神经营养剂( NT) 神经营养剂[27] 是一类促进神经 生长 因子( NGF ) , 缺 乏时会导致 DM 外周神经 病变 , 具有 治疗价值的 NGF 还处在开发研制阶段, 现已取得较大进展的有神经营养剂 一3( NT 一3) 和大脑衍 生神经 因子 ( BDNF ) , 现分别处于Ⅱ期临床和临床前研究阶段。实验 表明, NT 一 3 能显著改善 DM 大鼠感觉神经传导速度 , 但 不影响运动神经的传递; NGF 能使 DM 大鼠坐骨神经中 感觉神经元的逆向转运得到纠正, 并能使某些脊神经节 和坐骨神经的神经肽和 mRNA 水平增高, 但这类物质有 使患者不易耐受的缺点, 给开发带来许多困难。

[27] Matschinsky F M. A ssess ing the potential of gluc okinase ac tiv ators in diabetes

therapy . N at R ev D isc ov 。 2009 ; 8 : 399

[28] 张莹芳 .糖尿病治疗药物 的现状及进展. 海 峡药学 , 2006 : 18 : 7