第二十五章 抗高血压药

第二十五章 抗高血压药 （Antihypertensive agents ）

【授课时间】 2010年4月21—26日 【授课对象】 五年制临床医学本科 【授课教师】 段小毛 【授课时数】 2学时 【目的与要求】 1.掌握抗高血压药的分类和各类代表药； 2.掌握第一线抗高血压药的降压作用特点、作用机制、主要不良反应； 3.了解金典降压药物的特点及应用； 4.理解、熟悉高血压药物治疗的新概念 【授课重点】 抗高血压药的分类和各类代表药及第一线抗高血压药的降压作用特点、 作用机制。 【授课难点】 各类抗高血压药物的作用机制。

【教学内容】 一、概述

高血压:以体循环动脉血压增高为主要表现的一种临床综合症。1999年WHO将高血压定义为： 在未服抗高血压药时，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。 【分类】 一般分为：原发性高血压 、继发性高血压 按血压升高程度分：轻、中、重度高血压 或 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期高血压。 【发病主要表现】 全身小动脉痉挛（早期）→重要脏器供血减少→功能障碍，器质性病变， 1.外周阻力↑→ 左心室负荷↑→ 左心室肥厚 、扩张 → 左心衰歇。 2.小动脉硬化 →血压波动时痉挛→ 形成血栓或动脉破裂 →偏瘫、失语神 智不清。 3.肾细小动脉硬化狭窄 ；部分肾单位发生纤维化玻璃样变 部分肾单位发生代偿性肥大 → 失代偿肾功能不 全，尿毒症。 【高血压病的形成机制】 主要是交感神经-肾上腺素系统、RAS兴奋学说 【高血压的治疗】 控制体重、低盐饮食、戒烟酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗 BP维持依赖于 外周血管阻力；心输出量 ；血容量三者为主要因素 抗高血压药 → 降低外周阻力；减少心输出量；减少血容量 第一节 抗高血压药分类 可分为五类： 一类 利尿降压药，氢氯噻嗪等。 二类 交感神经抑制药 1.中枢降压药：可乐定等。 2.神经节阻断药：美加明、樟磺咪芬等。 3.NA能N末梢阻滞药：利舍平和胍乙啶等。 4.肾上腺素受体（α、β）阻断药：普萘洛尔、哌唑嗪等。 三类 肾素-血管紧张素系统抑制药 1.血管紧张素转化酶抑制药，卡托普利等 2.AT1受体阻断药，氯沙坦等 3.肾素抑制药，雷米克林等 四类 钙拮抗药，硝苯地平等。 五类 扩血管药 1.直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠 2.钾通道开放药，吡那地尔等 第二节 常用抗高血压药 一. 利尿降压药 （为基础降压药） 【降压机制】 1.初期（2-3 w）：排钠利尿 →细胞外液和血↓ → 心输出量↓ → Bp↓ 2.长期（2-3w后）：体内轻度缺Na+ →小动脉壁细胞Na+↓→Na+- Ca2+双向交换机制 → 细胞内Ca2+↓→血管平滑肌对 NA 等缩血管物质反应性↓→ 血管扩张→BP↓。 但可增高血浆肾素活性 常用噻嗪类——氢氯噻（HCT） 【临床应用】 一线抗高血压药 1.轻度高血压，单独应用（＜25mg） 2.中、重度高血压，与其他药联用； 3.高血压危象或合并有氮质血症、尿毒症等急性严重高血压可选用呋噻米 等强效利尿药。 【不良反应】 长期应用应注意低Na+、低K+、低Mg2+和脂质代谢及糖代谢异常等 不良反应。(脂质代谢异常者用吲哒帕胺） 钙拮抗药（CCB） 【降压机制】 L-型Ca2+通道阻滞 【药物】 硝苯地平 (短效) 尼群地平 (中效) 拉西地平 （长效） 氨氯地平 (长效) 【不良反应】 反射性交感兴奋、RAAS激活、头痛、眩晕、心悸等. 常用药物 硝苯地平（nifedipine，心痛定） 特点： 1. 作用快，强，较久 2. 反射性加快心率，↑肾素活性 3. 短效制剂长期用药可加重心肌缺血、增加心性猝死 4. 用于轻、中、重度高血压（用缓释片伲福达）及合并心绞痛、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症、恶性高血压者。 尼群地平，nitrendipine 特点： 1.作用温和、持久 2.扩血管作用较Nif强， 3.各期高血压的治疗 4.不良反应与硝苯地平相似。 氨氯地平(amlodipine，络活喜) 特点：1.作用出现缓慢，日服一次，口服后7～8d达稳态，6～8w达到最 大降压效果。 2.能减轻和逆转心室肥厚。 3.不宜用于急症。 三．β受体阻断药 普萘洛尔(propranolol) 【降压作用机制】 与阻断β-R有关。 1.减少心输出量：阻断心脏β1-R 。 2.抑制肾素分泌：阻断肾脏（肾球旁器）β-R→ 肾素分泌↓→RAAS形成↓ → 血管紧张素Ⅱ水平↓ 。 3.抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的β2-R → NA释放↓。 4.中枢性降压 ：阻断血管运动中枢的β-R →外周交感神经张力↓。 5.增加前列环素（PGI2）的合成。 【临床应用】 （1）用于各型高血压，尤轻、中度高血压。 （2）用于：肾素活性高的高血压； 心输出量偏高的高血压； 伴有冠心病，心动过速，脑血管疾病的高血压。 （3）与利尿药或血管扩张药合用，治疗重度高血压。 ※注意: 1.长期应用该类药物不能突然停药，以免诱发或者加重心绞痛，停药 前10～14天，宜逐步减量。 2.支气管哮喘、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。 阿替洛尔 选择性β1受体阻断药，轻、中、重度高血压治疗。 拉贝洛尔 α、β受体阻断药，降压中等偏强， 起效快，用于中、重度高血压，i.v.用于高血压危象。 卡维地洛 α、β受体阻断药，长效，不影响脂代谢，用于轻、中度高血压及伴肾功能不全、糖尿病者。 四、血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI） ACEI作用特点: 1.降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响； 2.可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构； 3.能增加肾血流量，保护肾脏； 4.能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变； 5.久用不易产生耐受性。 卡托普利 （captopril，巯甲丙脯酸、开博通） 【药理作用】 抑制血管紧张素I 转化酶（ACE），使血管紧张素 I 转化为血管紧张素 Ⅱ减少，降低外周阻力，血压降低。 【降压机制】 1.抑制整体及血管局部ACE,减少AngⅡ形成； 2.抑制ACE，减少缓激肽降解，增强扩血管效应； 3.减少肾脏组织中AngⅡ的生成，抑制醛固酮分泌，促进水钠排泄。 缓激肽 ①可激活血管内皮L-精氨酸及NO生成; ②刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），促进GS合成，增强扩血管效应。 【临床应用】 治疗各期高血压 轻、中度高血压单用， ACEl药对心、脑、肾等器官有保护作用，能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。 加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、 肾病的高血压为首选 依那普利(enalapril) 【特点】 1. 口服后生成活性代谢物依那普利酸(enalaprilat，MK422) ，对 ACE 的 抑制作用比卡托普利强约 10 倍。 2.作用出现较缓慢，口服后 6～8h 其作用达高峰，作用维持时间较长，可达 24h以上，因此可每日给药 1 次。 五、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药 氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan) 厄贝沙坦（erbesartan) 坎替沙坦（candesantan） 【特点】 受体水平阻断RAS, 对AT1有高度选择性，亲和力强，口服起效快，作用持久。 氯沙坦 (losartan) 非肽类AngⅡ受体拮抗药。 【作用】 氯沙坦可选择性（竞争性）地与AT1 结合，阻断AngⅡ引起的血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。尚有增加尿酸排泄。 【临床应用】 各型高血压，效能与依那普利相似， 50mg/次/日，即可有效控制血压。用药3～6 d可达最大降压效果。 第三节 其他经典抗高血压药 一．交感神经抑制药 ㈠中枢性抗高血压药 1．可乐定 【作用】 .降压：中等偏强 【降压机制】 1. 选择性激活延髓腹外侧核吻嘴端的I1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而降压，而其α2-R兴奋作用与其镇静作用有关 2. 其降压机制涉及内源性阿片肽释放，且可乐定有镇痛作用。 3．激动外周交感神经突触前膜的α2-R及其相邻的咪唑啉受体，负反馈性减少NA的释放。 【临床应用】 1．用于中度高血压。特别适用于高血压伴与有胃溃疡的病人。 2．也可用于吗啡类麻醉药品戒毒药 【不良反应】 较多，如口干、嗜睡、鼻塞、阳痿、反跳等，已少应用。 2.甲基多巴 【作用特点】 （1）降压作用中等偏强 （2）降压同时不减少肾血流量和肾小球滤过率，特适用于伴肾功能不良的高血压患者。 3.莫索尼定（第二代） 【作用特点】 选择性强，对α2-R作用弱，口干、嗜睡等不良反应少。 二．血管扩张药 ㈠直接舒张血管药 1.肼屈嗪（hydralazine,肼苯达嗪） 【特点】 1. 为直接扩张小动脉，降低外周阻力的口服降压药，但存在降压反射，使 心率↑、输出量↑，肾素活性↑、Na+、H20↑等 。 2.适用于中度高血压，不单用，常与β受体阻断药联用。 3.有心悸、诱发心绞痛等不良反应，大剂量可引起全身性红斑狼疮样综合 征（少用）。 硝普钠 （sodium nitroprusside，亚硝基铁氰化钠) 【药理作用】 对小动脉、小静脉均有扩张作用。 【机制】