第八章固有免疫系统及其应答(2009)7年

固有免疫系统组织屏障

固有免疫细胞

固有免疫分子

第一节组织屏障及其作用

一、皮肤黏膜及其附属成分

•物理屏障:机械阻挡

•化学屏障：分泌杀菌物质

•微生物屏障：正常菌群拮抗作用

二、体内屏障

血-脑屏障：婴幼儿

血-胎屏障：妊娠前三个月第二节固有免疫细胞αβT细胞

B2细胞适应性免疫的组成细胞单核吞噬细胞、树突状细胞

NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞

中性粒细胞、嗜酸/嗜碱性粒细胞、肥大细胞等。固有免疫的组成细胞

➢吞噬细胞的分类➢单核吞噬细胞的来源与分化

➢巨噬细胞的主要生物学特征

➢巨噬细胞的主要生物学功能单核吞噬细胞

中性粒细胞：

单核细胞

（monocytes）

巨噬细胞（macrophages）➢吞噬细胞的分类

定居/游走IgG FcR，C3bR➢单核吞噬细胞的来源与分化造血干细胞

髓样干细胞粒-单核细胞

单核细胞（血液）（组织）巨噬细胞✓

➢巨噬细胞的主要生物学特征表达多种表面分子

✓模式识别受体

✓Fcγ受体

✓C3b受体

✓细胞因子受体

✓MHC分子分泌多种生物活性物质

➢补体

➢各种酶类

➢细胞因子病原相关分子模式（PAMP）

（pathogen associated molecular patterns）

•如：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖等。指病原体及其产物或凋亡细胞表面所共有的可被模式识别受体识别结合的某些高度保守的特定分子.模式识别受体（PRR）（pattern recognition receptors）

指存在于巨噬细胞和树突状细胞等固有

免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一

类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡

细胞表面某些共有特定分子结构的受体.

模式识别受体（PRR）

甘露糖受体（mannose receptor, MR）:

识别细菌甘露糖/岩藻糖残基

清道夫受体（

scavenger receptor, SR

）:

识别G+菌磷壁酸/G-菌LPS/凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸

Toll样受体（Toll like receptor, TLR）:（pattern recognition receptors）MR

SRTLR

TLR2TLR2TLR6TLR1G+菌肽聚糖、磷壁酸

细菌/支原体的脂蛋白酵母多糖HSP60

磷壁酸（G+菌）

CD14TLR4MD2LPS（G-菌）

➢巨噬细胞的主要生物学功能

•杀伤清除病原体

•参与和促进炎症反应

•杀伤肿瘤和病毒感染等细胞

•加工提呈抗原，启动特异性免疫应答

•免疫调节识别、清除病原体识别直接识别：PRR

间接识别：

PAMP

IgG Fc受体/C3b受体非调理性受体杀伤氧依赖系统调理性受体

反应性氧中间物（ROI）

反应性氮中间物（RNI）

氧非依赖系统酸性pH

溶菌酶防御素

含微生物的吞噬体

通过溶酶体中的溶酶体酶杀灭微生物吞噬细胞氧化酶

O2ROI溶酶体

iNOSRNI

通过ROI及RNI杀灭微生物L-精氨酸呼吸爆发

NO

O2

ROI杀伤胞外微生物参与和促进炎症反应

•分泌趋化性细胞因子：

•分泌促炎细胞因子：MIP-1α/β、MCP-1、IL-8

IL-1、IL-6、TNF-α

•胞外酶杀伤肿瘤和病毒感染等细胞➢释放细胞毒性分子直接破坏靶细胞。➢

活化MφTNF-α诱导靶细胞凋亡

➢ADCC作用加工提呈抗原，启动特异性免疫应答免疫调节作用

IL-1

活化Mφ分泌

CKsIFN-γ

IL-12

IL-18

IL-10下调免疫应答上调免疫应答

体内功能最强的抗原提呈细胞。

成熟DC可强烈刺激初始T细胞

增殖，是机体特异性免疫应答的

始动者。“免疫系统的手臂”

鉴定DC：形态学+功能+组合性表面标志➢树突状细胞的标志

树枝状或伪足样突起刺激初始T细胞增殖人：CD1a CD11c

CD83

其他表面分子：MHC分子、B7、CD40等

造血干细胞→淋巴系干细胞→浆细胞样DC髓系干细胞→髓样DC

单核细胞→髓样DC➢树突状细胞的来源

➢DC的分化、发育、成熟及迁移

前体阶段(骨髓、外周血）未成熟期（非淋巴组织）

迁移期（淋巴管、外周血）

成熟期（外周淋巴器官/组织）间质DC

朗格汉斯细胞

并指DC

滤泡DC隐蔽细胞郎格汉斯细胞(Langerhan’s cells)和并指状树突细胞（interdigitating DC）

上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC.

滤泡树突细胞（folicular DC, FDC）

淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞

非淋巴组织淋巴组织未成熟DC 成熟DC

分布上皮组织及多种淋巴结等外周

实体器官免疫器官

抗原摄取能力强无

FcR表达高低

MHC-Ⅱ表达低高

协同刺激分子表达低高

活化T细胞能力无强未成熟DC与成熟DC比

较

➢DC的功能

1.专职抗原提呈

•未成熟DC：摄取、加工抗原；

•成熟DC：提呈抗原、诱导初始T细胞活化(惟一)。

2.免疫调节

分泌细胞因子（IL-12、I型IFN、IL-1、IL-10 和TGF-β）参加固有/适应性免疫应答。成熟DC

➢髓样树突状细胞(mDC): 表达TLR2、4、5

在病原体等异物刺激下，分泌IL-12和IL-2等，诱导或促进Th0分化为Th1细胞，引发或增强细胞免疫应答。

➢浆细胞样树突状细胞(pDC):表达TLR7、8、9

在病毒感染刺激下，分泌IFN-a等，发挥抗病毒作用；

在IL-3和CD40L联合刺激下，可分泌IL-4、IL-5等，诱导或促进Th0分化为Th2细胞，辅助B细胞产生体液免疫应答。

➢来源：骨髓淋巴样干细胞

➢分布：外周血、脾脏

➢表面标志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+无需抗原预先致敏即可直接杀伤靶细胞。➢杀伤作用特点：

在IgG存在下，可通过ADCC杀伤靶细胞。

(2)杀伤细胞凝集素样受体（KLR）：

活化性受体：CD94/NKG2C

抑制性受体：CD94/NKG2A一、NK细胞的杀伤活化和杀伤抑制受体

1. 识别HLA－Ⅰ类分子的受体

(1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）：

活化性受体：KIR2DS/3DS

抑制性受体：KIR2DL/3DL

(3) KIR和KLR的作用及其意义

•正常情况下，自身组织细胞上HLAⅠ类分子表达正常，抑制性受体与之结合，占主导作用，不产生杀伤作用。

•靶细胞上HLAⅠ类分子表达下降或缺失，KIR和KLR失去识别“自我”能力，此时NK识别非HLAⅠ类分子的杀伤活化受体发挥杀伤作用。

2.识别非HLAⅠ类分子配体的杀伤活化受体

（1）NKG2D

•识别的配体为肿瘤或病毒感染细胞上的MHCⅠ类链相关的A/B分子

（MIC A/B）

。（2）自然细胞毒性受体（NCR）

•包括NKp46/30/44,识别配体不清。

二、NK细胞杀伤靶细胞的机制

1.穿孔素/颗粒酶作用途径

穿孔素导致靶细胞破坏，颗粒酶导致靶细胞凋亡。

2.Fas与FasL作用途径

导致靶细胞凋亡。

3.TNF-α与TNFR-Ⅰ作用途径

导致靶细胞凋亡。

表面标志：CD56（小鼠NK1.1），TCR-CD3复合受体分子

分布：骨髓、肝和胸腺

识别特点：识别CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原，不受MHC限制。

功能1.分泌穿孔素或Fas/FasL,杀伤靶细胞;

2.分泌IL-4，参与体液免疫应答；

3.分泌IFN-γ和IL-12，增强细胞免疫应答；

4.分泌趋化因子参与炎症反应.四、NK T细胞五、T细胞

表面标志：TCR-CD3+、CD4-CD8-T细胞

分布：粘膜和皮下组织

识别特点：可识别靶细胞表面的热休克蛋白、脂类抗原-CD1分子复合物、病毒蛋白或磷酸化抗原,不受MHC限制。

功能：1.杀伤靶细胞，杀伤机制与CD8+T细胞类似;

2.分泌细胞因子参与免疫调节六、B1细胞

来源：胚肝

表面标志：CD5+、mIgM+

分布：胸腔、腹腔、肠壁固有层

抗原识别特点：识别TI-1型/TI-2型多糖抗原，变性的自身抗原。第三节固有体液免疫分子及其主要作用

一、补体系统：

二、粘附分子和细胞因子

粘附分子（AM）：是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子，多为跨膜蛋白。

三、抗菌肽和酶类物质

1.防御素

2.溶菌酶

3.乙型溶素粘附分子➢介导血管内中性粒细胞向感染炎症部位移动➢介导和参与淋巴细胞归巢

➢介导T细胞与APC结合启动特异性免疫应答：

LFA-1、LFA-2 与ICAM-1、LFA-3

➢促炎细胞因子在炎症反应中的作用: IL-1、IL-6、TNF-a

发热；合成急性期蛋白；刺激骨髓干细胞增殖分化

➢细胞因子的抗肿瘤和抗病毒作用：

IFN；TNF；IL-12等

➢细胞因子对适应性免疫应答的调节:

IFN-γ、IL-12；IL-4；IL-2、5、6……

(innate immune response)第四节固有免疫应答

一、固有免疫应答的作用时相

1. 瞬时固有免疫应答阶段

• 发生于初次感染的0 --4小时。

• 首先体表屏障起防御作用。

• 进而局部的吞噬细胞发挥作用和补体旁路途径激活发挥作用。