恩度胸腔灌注联合顺铂化疗治疗肺癌所致的恶性胸腹水患者血清因子含量及临床疗效分析
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ＤＯＩ:１０ １５９７２/ｊ ｃｎｋｉ ４３￣１５０９/ｒ ２０１８ ０２ ０１９论著:临床医学收稿日期:２０１７－１２－２９ꎻ修回日期:２０１８－０３－０１恩度胸腔灌注联合顺铂化疗治疗肺癌所致的恶性胸腹水患者血清因子含量及临床疗效分析黄毅超１ꎬ刘云军１ꎬ高颜凤１ꎬ陆小玲２ꎬ柯彩屏２(１.茂名市人民医院肿瘤二科ꎬ广东茂名ꎬ５２５０００ꎻ２.茂名市人民医院肿瘤一科)摘㊀要:㊀分析恩度胸腔灌注治疗肺癌所致的恶性胸腹水的临床疗效ꎮ记录治疗前㊁后患者临床症状的变化情况ꎮ治疗后缺氧诱导因子￣１(ＨＩＦ￣１α)㊁血管内皮生长因子(ＶＥＧＦ)含量明显降低ꎬ生活质量评分增高ꎮ恩度胸腔灌注治疗肺癌所致的恶性胸腹水ꎬ能有效抑制ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ的表达含量ꎬ改善患者的生活质量ꎬ值得临床借鉴ꎮ关键词:㊀恩度胸腔灌注ꎻ㊀静脉顺铂化疗ꎻ㊀肺癌ꎻ㊀恶性胸腹水ꎻ㊀生活质量中图分类号:Ｒ７３４.３文献标识码:ＡＴｈｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｌｅｕｒａｌｐｅｒｆｕｓｉｏｎＥｎｄｏｓｔａｒｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｂｙｓｅｒｕｍｆａｃｔｏｒｃｏｎｔｅｎｔａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙＨＵＡＮＧＹｉｃｈａｏꎬＬＩＵＹｕｎｊｕｎꎬＧＡＯＹａｎｆｅｎｇꎬＬＵＸｉａｏｌｉｎｇꎬＫＥＣａｉｐｉｎ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙꎬＭａｏｍｉｎｇＭｕｎｉｃｉｐａｌＰｅｏｐｌｅ ｓＨｏｓｐｉｔａｌꎬＭａｏｍｉｎｇ５２５０００ꎬＧｕａｎｇｄｏｎｇꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀ＴｏａｎａｌｙｓｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆＥｎｄｏｓｔａｒｔｈｏｒａｃｉｃｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ.Ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１(ＨＩＦ￣１α)ａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＶＥＧＦ)ｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｄꎬａｎｄｔｈｅＨＩＦ￣１αａｎｄＶＥＧＦｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｌｏｗｅｒ.Ａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｗａｓｂｅｔｔｅｒ.ＥｎｄｏｓｔａｒｔｈｏｒａｃｉｃｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｓｃａｕｓｅｄｂｙｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｃａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎｈｉｂｉｔＨＩＦ￣１αꎬＶＥＧＦꎬｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓꎬｗｏｒｔｈｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｆｅｒｅｎｃｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:㊀Ｅｎｄｏｓｔａｒｔｈｏｒａｃｉｃｉｎｆｕｓｉｏｎꎻ㊀ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙꎻ㊀ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎻ㊀ｍａｌｉｇｎａｎｔａｓｃｉｔｅｓꎻ㊀ｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ㊀㊀恶性胸腹水是晚期恶性肿瘤患者常发生的并发症之一ꎬ约占胸腹水的２０％ꎬ会影响患者的循环㊁呼吸系统功能ꎬ影响患者的生活质量ꎬ严重者威胁患者的生命安全[１]ꎮ目前ꎬ治疗肺癌合并恶性胸腹水常为姑息性疗法和胸腔膜内药物灌注ꎬ控制恶性胸腹水㊁改善患者的生存质量[２]ꎮ恩度是一种能特异性对血管内皮生子因子(ＶＥＧＦ)作用的重组人血管内皮抑素ꎬ阻碍诱导受体及下游分子的磷酸化ꎬ降低肿瘤血管的生长和产生恶性胸腔积液[３]ꎮ恩度的不同的用药方式影响其治疗效果ꎮ因此ꎬ我院选择了６２例患者进行了相关研究ꎬ现报道如下ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀一般资料㊀随机选取２０１６年１月~２０１６年１２月期间我院收治的６２例肺癌所致的恶性胸腹水患者进行研究ꎬ按随机数字法将患者分为对照组和观察组ꎮ所有患者经过影像学㊁病理学和脱落细胞学检测确诊ꎬ且分期均为ＩＶ期ꎬ腺癌患者并进行了ＥＧＦＲ基因突变㊁ＡＬＫ融合基因重排检测ꎬ且患者的胸腔积液量均<５００ｍｌꎮ对照组３１例ꎬ男１７例ꎬ女１４例ꎬ年龄４１~７１ꎬ平均年龄４８.５１ʃ４.９３ꎬ病理类型:腺癌１１例ꎬ鳞癌１５例ꎬ小细胞癌５例ꎻ观察组３１例ꎬ男１８例ꎬ女１３例ꎬ年龄４２~７０岁ꎬ平均年龄４９.０４ʃ４.８３ꎬ病理类型:腺癌１１例ꎬ鳞癌１４例ꎬ小细胞癌６例ꎮ２组患者的年龄/平均年龄㊁性别比例及病理类型无显著性差异(Ｐ>０.０５)ꎮ排除标准:心㊁肾功能不全及有精神障碍的患者ꎻ近２周接受胸腔内０８１ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＣｈｉｎａꎬＭａｒｃｈ２０１８ꎬＶｏｌ.４６ꎬＮｏ.２注入抗肿瘤药物的患者ꎻ不能积极配合治疗的患者ꎮ１.２㊀方法㊀观察组采用恩度胸腔灌注联合顺铂静脉注射化疗方案ꎬ顺铂静脉注射化疗方案:第１天ꎬ多西他赛７５ｍｇ/ｍ２＋顺铂７５ｍｇ/ｍ２ꎬ每疗程注射一次ꎬ２１天为１疗程ꎻ恩度胸腔灌注:恩度４５ｍｇ＋０.９％氯化钠５０ｍＬ胸腔灌注ꎬ每３天１次ꎬ连续３次为１周期ꎮ对照组采用恩度静脉滴注联合顺铂静脉注射化疗方案ꎬ顺铂静脉注射化疗:第１天ꎬ多西他赛７５ｍｇ/ｍ２＋顺铂７５ｍｇ/ｍ２ꎬ每疗程注射一次ꎬ２１天为１疗程ꎻ恩度静脉滴注:恩度静脉滴注１５ｍｇ/日１４天ꎬ每２１天１周期ꎮ１.３㊀观察指标㊀记录治疗前㊁后患者胸水中缺氧诱导因子￣１(ＨｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒꎬＨＩＦ￣１α)㊁血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)含量ꎬ生活治疗评分ꎬ治疗的有效率及不良反应ꎮ疗效评价:采用世界卫生组织(ｗｏｒｌｄｈｅａｌｔｈｏｒ￣ｇａｎｉｚａｔｉｏｎꎬＷＨＯ)胸腔积液疗效评价标准[４]ꎬ并利用Ｂ超或ＣＴ测定胸腔积液的量ꎮ完全缓解ꎬ治疗后ꎬ患者无临床症状ꎬ积液完全吸收且４周以后无胸积水生成ꎻ部分缓解ꎬ临床症状好转ꎬ积液减少量>１/２以上ꎬ４周无需引流胸水ꎻ无效ꎬ症状无明显改善ꎬ积水减少量ɤ１/２或增加量ɤ１/４ꎻ恶化ꎬ积液量继续增加ꎬ需要进一步治疗ꎮ(缓解率＝完全缓解率ʃ部分缓解率)生活质量评分:采用ＳＦ￣３６量表[５]评价患者生活质量ꎬ评价项目包括躯体疼痛㊁精神健康㊁生理功能及活力等ꎮ得分为０~１００分ꎬ分数越高生活质量越高ꎮ１.４㊀统计学分析㊀数据分析采用ＳＰＳＳ１８.０进行ꎬ计数资料的比较采用χ２检验ꎻ计量资料表示为ｘʃｓꎬ并且进行ｔ检验分析ꎬ当Ｐ<０.０５时ꎬ差异具有统计学意义ꎮ２㊀结㊀㊀果２.１㊀治疗前㊁后ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ含量㊀治疗前ꎬ２组患者的ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ含量无明显差别ꎻ治疗后ꎬ２组患者的ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ含量明显降低ꎬ且观察组的ＨＩＦ￣１α(４３.０７ʃ５.４３)ｎｇ Ｌ－１㊁ＶＥＧＦ(３６３.２６ʃ１７.２９)ｎｇ Ｌ－１明显低于对照组ＨＩＦ￣１α(５０.２６ʃ４.８２)ｎｇ Ｌ－１㊁ＶＥＧＦ(４４８.２７ʃ１９.６９)ｎｇ Ｌ－１ꎬ差异具有统计学差异(Ｐ<０.０５ꎬ见表１)ꎮ表１㊀对比２组患者治疗前㊁后ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ含量组别ＨＩＦ￣１α(ｎｇ Ｌ－１)治疗前治疗后ＶＥＧＦ(ｎｇ Ｌ－１)治疗前治疗后对照组(ｎ＝３１)６３.２８ʃ６.１５５０.２６ʃ４.８２６０１.２１ʃ２４.１７４４８.２７ʃ１９.６９观察组(ｎ＝３１)６３.３４ʃ６.２４４３.０７ʃ５.４３６０３.４８ʃ２３.９２３６３.２６ʃ１７.２９ｔ７.２１５.９６１２.１８９.３７Ｐ０.１０２０.００１０.２２６０.０００２.２㊀治疗后的生活质量㊀治疗后ꎬ观察组的生活质量评分躯体疼痛(７８.６１ʃ４.０５)㊁生理功能(７９.２１ʃ４.３８)㊁精神状态(７４.８２ʃ４.０６)及活力(８１.５２ʃ５.１４)明显优于对照组的躯体疼痛(８１.２３ʃ４.２６)㊁生理功能(７３.６５ʃ３.７８)㊁精神状态(６９.１６ʃ４.３８)及活力(７１.３７ʃ４.１６)ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０ꎬ见表２)ꎮ表２㊀对比２组患者治疗后的生活质量(分)组别ｎ躯体疼痛生理功能精神状态活力对照组３１８１.２３ʃ４.２６７３.６５ʃ３.７８６９.１６ʃ４.３８７１.３７ʃ４.１６观察组３１７８.６１ʃ４.０５７９.２１ʃ４.３８７４.８２ʃ４.０６８１.５２ʃ５.１４ｔ－４.１５３.６２３.２７４.０９Ｐ－０.０２１０.０３６０.０１５０.０２２２.３㊀临床疗效㊀治疗后ꎬ观察组的总缓解率９３.５５％(２９/３１)略微高于对照组的总缓解率８０.６５％(２５/３１)ꎬ差异无统计学意义(Ｐ>０.０５ꎬ见表３)ꎮ表３㊀对比２组患者的临床总缓解率[ｎꎬ％]组别完全缓解部分缓解无效恶化总缓解率(％)对照组(ｎ＝３１)１２(３８.７１)１３(４１.９４)３(９.６８)３(９.６８)８０.６５观察组(ｎ＝３１)１５(４８.３９)１４(４５.１６)１(３.２３)１(３.２３)９３.５５χ２２.２９６Ｐ０.１３０２.４㊀不良反应㊀观察组不良反应胃肠道反应２例ꎬ白细胞减少３例ꎬ发热２例ꎬ乏力５人ꎬ肝功能损伤１人ꎻ对照组不良反应胃肠道反应４例ꎬ白细胞减少５例ꎬ发热３例ꎬ乏力７人ꎬ肝功能损伤２人ꎮ观察组１３人次发生不良反应明显低于对照组２１人次发生不良反应ꎻ差异具有统计学意义(Ｐ<０.０５ꎬ见表４)ꎮ１８１中南医学科学杂志２０１８年３月第４６卷第２期表４㊀对比２组患者治疗后的不良反应(ｎꎬ％)组别ｎ胃肠道反应白细胞减少发热乏力肝功能损伤对照组３１４(１２.９０)５(１６.１３)３(９.６８)７(２２.５８)２(６.４５)观察组３１２(６.４５)３(９.６８)２(６.４５)５(１６.１３)１(３.２２)χ２－０.７３８０.５７４０.２１８０.４１３０.３５０Ｐ－０.３９００.４４９０.６４１０.５２００.５５４３㊀讨㊀㊀论恶性胸腹水又称恶性胸腔积液ꎬ是晚期恶性肿瘤常见的并发症ꎬ威胁着患者的生命安全ꎬ影响患者的生活质量[６]ꎮ研究证实ꎬ恶性胸腔积液与增强微血管的通透性及心血管的形成有紧密的联系ꎮ血管内皮因子(ＶＥＧＦ)是分布较广泛的内皮细胞特异性因子ꎬ其细胞趋化性是形成心血管的关键[７￣８]ꎮ当胸腔膜被肿瘤细胞浸润时ꎬ使ＶＥＧＦ表达量增加ꎬ从而增加形成新生血管及血管的通透性ꎬ进而进展形成胸腔积液[９]ꎮ恶性胸腔积液多发于晚期肺癌患者ꎬ此时患者已不具备手术治疗的条件ꎬ而全身的化疗㊁放疗使耐受性较差的患者难以接受[１０]ꎮ而胸腔灌注是一种耐受性较高治疗ꎬ成为肺癌合并恶性胸积水患者的首选治疗方案ꎮ胸腔灌注可直接作用于胸膜ꎬ并顺应胸膜的血液流动作用与肿瘤组织ꎬ其具有较好的药代动力学ꎬ能有效缓解患者的临床症状ꎬ减少患者腹部积水[１１￣１２]ꎮ恩度是一种新型的重组血管内皮抑素ꎬ能抑制其血管内皮细胞的产生及生长ꎬ促进其灭亡ꎬ进而起到抗血管生成的效果[１３]ꎮ顺铂是一种通过抑制肿瘤细胞ＲＮＡ和ＤＮＡ合成的细胞毒药物ꎬ在消灭肿瘤细胞时还能胸膜的增殖及纤维化ꎬ达到控制胸腔积液生成的目的[１４]ꎮ研究发现ꎬ恩度联合顺铂化疗药物具有协同效果[１５]ꎮ肺癌合并恶性胸腹水患者通过恩度灌注并联合静脉顺铂化疗ꎬ提高患者治疗效果ꎮ本研究显示ꎬ治疗前ꎬ患者的ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ含量无明显差别ꎻ治疗后ꎬ患者的ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ含量明显降低ꎬ且采用恩度胸腔灌注联合顺铂静脉注射化疗的患者的ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ明显低于采用恩度静脉滴注联合顺铂静脉注射化疗的患者ꎮ治疗后ꎬ采用恩度胸腔灌注联合顺铂静脉注射化疗的患者的生活质量评分躯体疼痛㊁生理功能㊁精神状态及活力明显优于采用恩度静脉滴注联合顺铂静脉注射化疗的患者的躯体疼痛㊁生理功能㊁精神状态及活力ꎮ治疗后ꎬ采用恩度胸腔灌注联合顺铂静脉注射化疗的患者的总缓解率９３.５５％ꎬ微高于采用恩度静脉滴注联合顺铂静脉注射化疗的患者的总缓解率８０.６５％ꎮ采用恩度胸腔灌注联合顺铂静脉注射化疗的患者２２人次发生不良反应明显低于采用恩度静脉滴注联合顺铂静脉注射化疗的患者３０人次发生不良反应ꎮ综上所述ꎬ恩度胸腔灌注联合静脉顺铂化疗治疗肺癌所致的恶性胸腹水ꎬ能有效抑制ＨＩＦ￣１α㊁ＶＥＧＦ的表达含量ꎬ改善患者的生活质量ꎬ降低不良反应发生概率ꎬ值得临床借鉴ꎮ致谢:感谢各位领导及同事对本研究做出贡献和支持!参考文献:[１]㊀罗锦ꎬ朱正鹏ꎬ贾国凤ꎬ等.Ｍｏｃ￣３１㊁ＥＭＡ㊁ＣＥＡ在良恶性胸腹水鉴别诊断中的应用[Ｊ].临床与实验病理学杂志ꎬ２０１５ꎬ３１(１０):１１７７￣９. [２]㊀刘春秋ꎬ李国欢ꎬ刘卫东.复方苦参注射液在晚期肺癌恶性胸腔积液患者姑息治疗中的临床研究[Ｊ].辽宁中医杂志ꎬ２０１６ꎬ４３(１):７４￣５. [３]㊀徐建平ꎬ赵洁婷ꎬ叶伟ꎬ等.ＨＧＦ㊁ｃ￣ＭＥＴ及ＶＥＧＦ在非小细胞肺癌中的表达和意义[Ｊ].实用癌症杂志ꎬ２０１７ꎬ３２(４):５２８￣３０ꎬ５３５.[４]㊀徐继平ꎬ陈奕霖ꎬ杨卫兵.两种剂量恩度联合顺铂灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液疗效对比[Ｊ].医学与哲学ꎬ２０１５ꎬ３６(２４):２１￣４. [５]㊀罗亚娟ꎬ岳红梅ꎬ何含含.参芪注射液联合化疗及顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸水的疗效观察[Ｊ].东南大学学报(医学版)ꎬ２０１６ꎬ３５(２):１９２￣５.[６]㊀ＰＲＡＤＯ￣ＧＡＲＣＩＡＨꎬＲＯＭＥＲＯ￣ＧＡＲＣＩＡＳꎬＲＵＭＢＯ￣ＮＡＶＡＵꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅｏｆＴｈ１７ｏｖｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴ￣ｃｅｌｌｓｉｎｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｍｐｌｉｃａｔｅｓａｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙｐｒｏｆｉｌｅ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ３５(３):１５２９￣３５.[７]㊀阳俊ꎬ李泽.基质金属蛋白酶￣９和血管内皮生长因子的表达与肺癌血管生成的相关性及其意义[Ｊ].检验医学与临床ꎬ２０１７ꎬ１４(１４):２０７５￣７. [８]㊀罗卫民ꎬ罗湘玉ꎬ郭家龙ꎬ等.ｍｉＲ￣２００ｂ靶向ＶＥＧＦ抑制肺癌细胞侵袭[Ｊ].中南医学科学杂志ꎬ２０１６ꎬ４４(３):２７１￣４ꎬ２８９.[９]㊀ＣＨＯＩＷＩꎬＱＡＭＡＤꎬＬＥＥＭＹꎬｅｔａｌ.Ｐｌｅｕｒａｌｃａｎｃｅｒａｎｔｉｇｅｎ￣１２５ｌｅｖｅｌｓｉｎｂｅｎｉｇｎａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｐ￣ｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＴｕｂｅｒｃＬｕｎｇＤｉｓꎬ２０１３ꎬ１７(５):６９３￣７.[１０]㊀陶伟ꎬ李俊.细胞ＤＮＡ定量分析在鉴别良恶性胸腹水中的应用价值[Ｊ].安徽医科大学学报ꎬ２０１５ꎬ５０(７):１０１６￣９.[１１]㊀李成浩ꎬ李鹏.恒温热循环腹腔灌注化疗对卵巢癌伴腹腔积液患者相关肿瘤标志物及预后影响[Ｊ].临床军医杂志ꎬ２０１７ꎬ４５(８):８４８￣５０. 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