紫杉醇全合成
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紫杉醇全合成a黄化民 李叶芝(吉林大学化学系,长春,130023)
摘要 评论了紫杉醇全合成的合成战略、合成路线、逆合成分析及展望。参考文献9篇。关键词 紫杉醇 合成战略 逆合成分析紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)的紫杉(红豆杉)树的树皮中分离得到的一种抗癌新药。美国FDA在1993年批准为抗卵巢癌及乳腺癌的新药。对肺癌及其它癌症的治疗应用也已进入临床试验阶段[1,2]。1971年首次从红豆杉中提取得到,并确定了其结构[3]。紫杉树长势极为缓慢,且紫杉醇含量极低,仅为～0.007%。为此用化学全合成的方法制备紫杉醇是近二十多年来摆在合成化学家面前的非常引人入胜的挑战,到目前为止,世界上只有美国和日本两个国家的一些研究组完成了紫杉醇的全合成研究。下面分成三个方面进行讨论。
一、全合成的战略(Strategy)选择
已完成紫杉醇全合成研究的研究组在1994年有Holton研究组(FloridaStateUniversity)[4],Nicolaou研究组(UniversityofCalifornia)[5],1995年有Danishefsky研究组(InstitateforcancerResearchNewYork)[6],1997年有Wender研究组(StanfordUniversity)[7]和Mukaiyama研究组(ScienceUniversityofTokyo)[8]。紫杉醇有四个环A,B,C,D,其中A,C环为六元环,B为八元环,D为含氧的四元环,另外有十一个手性碳,是结构比较复杂的手性化合物。对它进行全合成的战略选择采用了逆合成分析的方法。下面我们举1997年发表的Wender研究组和Mukaiyama研究组逆合成分析为例。Wender的逆合成分析[7]:
—238—合成化学(HECHENGHUAXUE) 第6卷第3期(1998)
a1997年9月22日收到。根据Wender的逆合成分析,可用樟脑或者A-蒎烯为合成紫杉醇的起始物,由六环开始建造A环,再建造A,B环,再建造A,B,C环,最后完成A,B,C,D环的合成。是由A环开始,逐环合成的战略。Mukaiyama的逆合成分析[8]:
RetrosynthesisofTaxol根据Mukaiyama的逆合成分析,可用新戊二醇或丝氨酸为合成紫杉醇的起始物,合成7后,首先合成B环再建造B,C环,然后建造A,B,C环,最后完成A,B,C,D环。Mykaiyama采取的是首先合成B环的战略。根据Nicolaou研究组[5]和Danishefsky研究组[6]的工作,可以认为他们是首先建造C环或C,D环,再同A环片段反应造成A,C环或者A,C,D环,再由分子内环合得到A,B,C环,A,B,C,D环的战略。
二、紫杉醇全合成的路线
1.根据逆合成分析,Wender研究组以樟脑或A-蒎烯为全合成起始物,造成A环,再由A环经过8个中间体的合成得到A,B环:
(a)KOt-Bu,1-bromo-3-methyl-2-butene(7),DME,-78℃toroomtemperature(rt),79%at41%con-version;(b)O3,CH2Cl2,MeOH,85%.(c)hT,MeOH,85%.(d)LDA,ethylpropiolate,THF,-78℃;TMSCl,89%;(e)Me2CuLi,Et2O,-78℃tort;AcOH,H2O,97%;(f)RuCl2(PPh3)3,NMO,acetone,97%;(g)KHMDS,Davisøoxaziridine,THF,-78℃to-20℃,97%at57%conversion;(h)LiAlH4,Et2O,74%;(i)TBSCl,imid;PPTS,2-methoxypropene,rt,91%;(j)m-CPBA,Na2CO3,CH2Cl2;(k)DABCO(cat.),CH2Cl2,△;TIPSOTf,2,6-lutidine,-78℃,85%overtwosteps.
—239—合成化学(HECHENGHUAXUE) 第6卷第3期(1998)(l)KOt-Bu,O2,P(OEt)3,THF,-40℃;NH4Cl,MeOH,rt;NaBH4,91%;(m)H2,Crabtreeøscatalyst,CH2Cl2,rt;TMS-Cl,pyridine,-78℃;triphosgene,0℃,98%;(n)PCC,4~molecularsieves,CH2Cl2,100%
由A,B环出发又经过合成中间体建造A,B,C环。由A,B,C环继续反应建造了A,B,C,D环,最后经过酯化反应得到目标产物:
(a)Ph3PCHOMe,THF,-78℃,91%;(b)1NHCl(aq),NaI,dioxane,94%at90%conversion;(c)TESCl,pyr,CH2Cl2,-30℃,92%;(d)Dess-Martinperiodinane,CH2Cl2;Et3N,Eschenmoserøssalt,97%;(e)allyl-MgBr,ZnCl2,THF,-78℃,89%;(f)BOMCl,(i-Pr)2NEt,55℃;(g)NH4F,MeOH,rt,93%overtwosteps;(h)PhLi,THF,-78℃;Ac2O,DMAP,pyr,79%;(i)7,CH2Cl2,rt,1h,80%at63%conversion;(j)O3,CH2Cl2,-78℃;P(OEt)3,86%
—240—合成化学(HECHENGHUAXUE) 第6卷第3期(1998)(k)DMAP(xs),CH2Cl2;TrocCl,62%.(l)NaI,HCl(aq),acetone,97%at67%conversion;(m)MsCl,pyr.DMAP,CH2Cl2,83%;(n)LiBr,acetone,79%at94%conversion;(o)OsO4,pyr,THF;NaHSO3
;
imid.CHCl3,76%at94%conversion;(p)triphosgene,pyr,CH2Cl2,92%;(q)KCN,EtOH,0℃,76%at89%conversion;(r)(i-Pr)2NEt,toluene,110℃,95%at83%conversion;(s)Ac2O,DMAP,89%;(t)TASF,THF,0℃;PhLi,-78℃,46%10-deacetylbaccatinⅢ,33%baccatinⅢ.
2.Mukaiyama研究组的合成路线[8]
根据Mukaiyama研究组的逆合成分析,他们是以新戊二醇或丝氨酸为全合成的起始物,由新戊二醇或丝氨酸经过以下各步合成化合物4:
Synthesisofopticallyactivetrialkoxyaldehyde4(Route2)化合物4经过以下步骤建造B环及B,C环:
—241—合成化学(HECHENGHUAXUE) 第6卷第3期(1998)SynthesisofBCringsystem再由B,C环建造了含A,B,C环的化合物进而继续反应得到A,B,C,D环,最后A,B,C,D环的化合物同B-氨基酸衍生物反应得到目标产物紫杉醇:
—242—合成化学(HECHENGHUAXUE) 第6卷第3期(1998)TotalsynthesisofTaxol3.Danishefsky的全合成路线Danishefsky的全合成战略是先造成C,D环及A环片段,他的合成路线如下:C,D环片段的合成:
Reagents:(a)NaBH4,EtOH,0℃,97%;(b)Ac2O,DMAP,pyr,CH2Cl2,0℃,99%;(c)(HOCH2)2,PhH,naphthalenesulfonicacid,reflux,70%;(d)NaOMe,MeOH,THF,98%;(e)TBSOTf,2,6-lutidine,CH2Cl2,0℃,97%.
—243—合成化学(HECHENGHUAXUE) 第6卷第3期(1998)Reagents:(a)(i)BH3・THF,THF,0℃～rt;(ii)H2O2,NaOH,H2O;(iii)PDC,CH2Cl2,0℃～rt;(iv)NaOMe,MeOH,62%;(b)(i)KHMDS,THF,-78℃;(ii)PhNTf2,81%;(c)Pd(OAc)2,PPh3,CO,Hu-nigøsbase,MeOH,DMF,73%;(d)DIBAL,hexanes,-78℃,99%;(e)Me3S+I-,KHMDS,THF,0℃,99%;(f)Al(Oi-Pr)3,PhMe,reflux,99%.
Reagents:(a)OsO4,NMO,acetone,H2O,66%;(b)TMSCl,pyr.CH2Cl2,-78℃～rt;(c)Tf2O,-78℃～rt;(d)(HOCH2)2,40℃,69%.
Reagents:(a)BnBr,NaH,TBAl,THF,0℃～rt,98%;(b)TsOH,acetone,H2O,70℃,84%.
Reagents:(a)TMSOTf,Et3N,CH2Cl2,-78℃;(b)3,3-dimethyldioxirane,CH2Cl2,0℃;CSA,acetone,rt,89%;(c)Pb(OAc)4,MeOH,PhH,0℃,97%;(d)MeOH,CPTS,70℃,97%;(e)LiAlH4,THF,0℃,100%;(f)o-NO2C6H4SeCN,PBu3,THF,rt,88%.
A环片段的合成:
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