大颗粒T淋巴细胞白血病的免疫基因诊断和西罗莫司治疗

大颗粒淋巴细胞白血病发病机制的研究进展大颗粒淋巴细胞（Large granular lymphocyto，LGL）是一类胞质内含嗜天青颗粒的大、中型淋巴细胞。

形态上类似于小淋巴细胞，大小介于小淋巴细胞和单核细胞之间，直径约12～15 μm，胞质较丰富，含许多大小不等的嗜天青颗粒。

散在的深酶体。

血液中LGL约占正常外周血单个核细胞的10%～15%，包括占85%的CD3-LGL （NK细胞）和占15%的CD3+LGL（T细胞）两个细胞群。

大颗粒淋巴细胞白血病是一种以循环血中大颗粒淋巴细胞增多为临床特征的疾病，根据细胞起源不同分为NK-LGLL和T-LGLL。

该文主要综述了大颗粒淋巴细胞白血病发病机制的研究进展。

标签：大颗粒淋巴细胞白血病；表达自身免疫；病毒感染[Abstract] The large granular lymphocyte is a large and medium-sized lymphocytes with azurophil granule in cytoplasm，and similar to the small lymphocyte in shape，and its size is between small lymphocyte and mononuclear cells，and its diameter is about 12-15um，and the cytoplasm is rich with many azurophil granules of different sizes，and LGL in blood accounted for 10%-15% in the mononuclearcell in normal peripheral blood，including 85% CD3-LGL （NK cells）and 15% CD3+LGL （T cell），the large granular lymphocytic leukemia is a disease taking the large granular lymphocyte increase in the peripheral blood as features，and divided into NK-LGLL and T-LGLL according to the different cell origins，and the paper mainly summarizes the research progress of nosogenesis of large granular lymphocytic leukemia.[Key words] Large granular lymphocytic leukemia；Expression of autoimmune；Virus infection關于大颗粒淋巴细胞白血病的首次描述出现在1977年，作为一种慢性中性粒细胞减少的临床综合征，临床上伴有外周血大颗粒淋巴细胞增多现象，其细胞遗传学为克隆性异常，确定了其恶性肿瘤的性质。

RAS基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病进展为幼年型粒单核细胞白血病1例报告吴正宙;黄科;方建培;周敦华;詹丽萍【摘要】目的探讨RAS基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病(RALD)进展为幼年型粒单核细胞白血病(JMML)的临床经过及基因变异特点.方法回顾性分析1例KRAS基因突变、以RALD起病进展至JMML患儿的临床资料,并复习相关文献.结果男性患儿,2月龄出现面色苍白、肝脾肿大,外周血白细胞17.56×109/L、单核细胞5.8％,α4.2基因杂合缺失;随后反复发热、贫血加重、肝脾肿大,白细胞波动于(16.4～58)×109/L、单核细胞比例增高(21.4％～36％)、血小板波动于(50～110)×109/L,Coomb's试验阳性;4月龄时骨髓涂片未见明显异常.经治疗后病情好转停药.2周岁时,患儿再次持续高热;查HbF 28.9％;胸部CT示双肺不排除真菌感染、心包积液、双侧腋窝多发增大淋巴结;骨髓涂片示感染性骨髓象;流式细胞检测见1.2％髓系原始细胞和7.6％单核细胞;荧光原位杂交未见白血病相关融合基因;KRAS基因Exon2上检测到杂合错义变异c.37G>T(p.Gly13Cys).2岁4个月时患儿再次发热,外周血幼稚细胞51％,诊断JMML.结论 RALD与JMML是由一系列基因学和表观遗传学事件促成的不同临床表型及疾病进展的连续过程,须密切监测RALD患者病情变化,以早期诊断及治疗.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2019(037)004【总页数】4页(P256-259)【关键词】RAS基因;自身免疫;白细胞增殖性疾病;免疫缺陷综合征【作者】吴正宙;黄科;方建培;周敦华;詹丽萍【作者单位】中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120;中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120;中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120;中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120;中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120【正文语种】中文RAS基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病（Ras-associated autoimmune leukoproliferative disorder，RALD）是一种慢性非恶性疾病，主要表现为持续性单核细胞增多、淋巴组织增殖、自身免疫性疾病、继发恶性肿瘤等[1]。

白蛋白-西罗莫司——已获FDA批准用于恶性血管周围上皮样细胞肿瘤2021年11月22日，美国食品和药物管理局批准注射用西罗莫司白蛋白结合型颗粒（白蛋白结合）(Fyarro, Aadi Bioscience, Inc.)，用于局部晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞瘤(PEComa)的成人患者。

该研究已于去年发表在美国临床肿瘤学协会的Journal of Clinical Oncology杂志。

AMPECT (NCT02494570)是一项多中心单臂临床试验，评估了白蛋白-西罗莫司(ABI-009)的治疗效果，是对晚期恶性PEComa的第一个前瞻性研究。

白蛋白-西罗莫司是一种纳米蛋白结合的mTOR抑制剂，与其他mTOR抑制剂相比，它能显著提高肿瘤内药物水平、mTOR靶点抑制以及动物模型中的抗肿瘤活性。

患者(N=34)接受白蛋白-西罗莫司(100mg/m2 IV，每周，2/3周)，直到出现疾病进展或不可接受的毒性。

主要疗效观察指标为总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，使用RECIST v.1.1进行盲态独立中心评估。

探索性终点包括肿瘤基因型和预后的相关性。

当所有患者治疗≥6个月(2019年5月22日)时进行初步分析。

本报告更新了初步缓解分析和额外8.5个月随访的DoR。

截至2020年2月6日，31例可评价疗效的患者中，IRR确认的ORR为39% (12/31,95%CI: 21.8, 57.8)，完全缓解(CR) 1例，部分缓解(PR) 11例，52%病情稳定(SD, 16/31, 10/16 SD≥12周)，10%病情进展(3/31)；CR+PR+SD≥12周的疾病控制率为71%。

PFS6为71% (95%CI: 47.7, 85.1)。

在第6周基线后第一次扫描时达到多数缓解(67%)，中位缓解时间为1.4个月(95%CI: 1.3 ~ 2.8)。

IRR的中位DoR 尚未达到(范围5.6-38.7+个月;计算中位数为22.2+月)，其中8/12(67%)缓解持续时间超过1年，5/12(42%)缓解持续时间超过2年。

FDA批准的⼩分⼦激酶抑制剂（⼀）西罗莫司1999年辉瑞（收购惠⽒）的西罗莫司，第⼀批被批准的⼤环激酶mTOR抑制剂，⽤于预防肾移植后的移植排斥反应，治疗淋巴管畸形（淋巴管瘤）。

(i)酸胺缩合，HOBt hydrate, DIC, DCM, 0 °C;(ii)氧化， (COCl)2, DMSO, DCM, Et3N, −78 to −10 °C;(iii)脱保护excess HF/pyridine,THF, 25 °C;(iv)氧化，as in step ii;(v)脱保护，aqueous HF in MeCN (10%), 25 °C;(vi)偶联，distannylethene, DIPEA, Pd(CH3CN)2Cl2, DMF/THF, rt.伊马替尼2001年诺华的伊马替尼，⼀种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，替尼类药物的“祖师爷”，⽤于治疗费城染⾊体阳性的慢性髓性⽩⾎病（Ph+CML）；⽤于治疗难治复发成⼈费城染⾊体阳性的急性淋巴细胞⽩⾎病（Ph+ALL）；不能⼿术切除和/或发⽣转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成⼈患者。

(i)羟醛缩合，NaOMe, PhMe, 25°C, 16 h;(ii)席夫碱，HNMe2, AcOH,PhMe, reflux, 1 h;(iii)亲核加成，NH2CN, HNO3, EtOH, reflux, 21 h;(iv)关环，NaOH, isopropanol, reflux, 12 h;(v) 还原，Pd/C, H2, THF,rt, 21 h;(vi) 酰基化，pyridine, rt, 24 h.吉⾮替尼2003年阿斯利康的吉⾮替尼，EGFR抑制剂，适⽤于具有表⽪⽣长因⼦受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

(i)蛋氨酸脱甲基，MeSO3H, L-methionine,100 °C;(ii)⼄酰化，Ac2O/pyridine;(iii)内酰胺氯代，SOCl2;(iv)SNAr反应，3-chloro-4-fluoroaniline;(v) 脱⼄酰基，NH4OH in MeOH;(vi)烷基化，N-morpholinopropyl bromide, K2CO3.厄洛替尼2004年基因泰克的厄洛替尼，EGFR抑制剂，⽤于两个或两个以上化疗⽅案失败的局部晚期或转移的⾮⼩细胞肺癌的三线治疗。

T-大颗粒淋巴细胞白血病的临床研究进展潘成林;徐开林;李振宇【期刊名称】《国际输血及血液学杂志》【年(卷),期】2017(040)005【摘要】T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)是一种较少见的T淋巴细胞增殖性疾病,其临床表现常为脾大、中性粒细胞缺乏及合并自身免疫性疾病,如类风湿关节炎(RA).T-LGLL的发病机制是,通过慢性的抗原刺激,激活存活信号通路和抑制凋亡信号通路,维持大颗粒淋巴细胞(LGL)的长期活化状态.临床对于T-LGLL的传统治疗方法主要是采用甲氨蝶呤、环磷酰胺等免疫抑制剂,但是目前一些新型药物,如托法替尼等已进入临床研究阶段.笔者拟就近年T-LGLL的临床研究进展进行综述.%T-large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL) is a rare T lymphocyte proliferative disease,and its clinical manifestations are splenomegaly,neutropenia and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA).The pathogenesis of T-LGLL is to activate survival signaling pathway and inhibit apoptotic signaling pathway to maintain long-term activation of large granular lymphocytes (LGL) by chronic antigenic stimulation.Traditional treatment methods of T-LGLL are mainly immune inhibitors such as methotrexate,cyclophosphamide and other drugs,but now there are some new drugs such as tofacitinib in clinical research.Now,the clinical research progress of T-LGLL is reviewed.【总页数】5页(P432-436)【作者】潘成林;徐开林;李振宇【作者单位】221000 江苏徐州医科大学附属医院血液科;221000 江苏徐州医科大学附属医院血液科;221000 江苏徐州医科大学附属医院血液科【正文语种】中文【相关文献】1.大颗粒淋巴细胞白血病发病机制的研究进展2.大颗粒淋巴细胞白血病的发病机制及研究进展3.T-细胞幼淋巴细胞白血病治疗的研究进展4.T-大颗粒淋巴细胞白血病误诊再生障碍性贫血1例5.以全身多发淋巴结肿大为首发表现的T-大颗粒淋巴细胞白血病1例报道并文献复习因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

免疫细胞治疗在血液系统肿瘤中的应用近年来，免疫细胞治疗作为一种创新性抗癌疗法，在肿瘤治疗领域引起了广泛的关注。

该治疗方法主要利用患者自身的免疫系统来对抗癌细胞。

在血液系统肿瘤中，免疫细胞治疗已经取得了一些令人鼓舞的进展，为患者提供了更多的治疗选择。

一、CAR-T细胞治疗——改变传统肿瘤治疗范式CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T）细胞治疗是一种将人体T细胞进行基因改造后再移植回体内的技术。

这种改造使得T细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。

在血液系统肿瘤中，CAR-T细胞治疗已经取得了显著的效果。

1. Tisagenlecleucel（Kymriah）——首个获得FDA批准上市的CAR-T产品Tisagenlecleucel是由美国诺华制药公司开发的一款CAR-T细胞治疗产品，能够治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。

该产品已于2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为了第一个在市场上销售的CAR-T细胞治疗产品。

2. 依维莫司（Yescarta）——改善难治性大B细胞淋巴瘤患者的生存率依维莫司是由吉利德科学公司开发的一种CAR-T细胞治疗产品，主要适用于难治性或复发性大B细胞淋巴瘤患者。

其通过对患者自身T细胞进行基因改造，使其具备识别和杀伤肿瘤细胞的能力。

临床试验结果显示，使用依维莫司治疗的患者在三年内的总生存率达到了40%以上。

二、免疫检查点抑制剂——重启免疫系统来打击肿瘤除了CAR-T细胞治疗外，免疫检查点抑制剂也成为了血液系统肿瘤中免疫细胞治疗的重要组成部分。

免疫检查点抑制剂通过阻断抑制T细胞活性的信号通路，增强患者自身的免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

1. 阿伟单抗（Rituximab）——改变慢性淋巴细胞白血病患者的生存率阿伟单抗是一种切刀类免疫检查点抑制剂，被广泛用于治疗多种血液系统肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤、成人急性淋巴细胞白血病等。

临床试验结果显示，与传统化疗相比，使用阿伟单抗的患者在总生存率和无进展生存期方面都有显著提升。