3.4 醇、酚和醚的卤素置换反应
3.4.1 醇的卤素置换反应
醇的卤素置换反应是获得卤化物的重要方法，常用的卤化剂是氢卤酸和亚硫酰卤、磷酰卤及
卤化磷等。实际上，不论是哪种方法，不外乎是先将羟基变成更好的离去基团，然后用卤素
进行亲核取代。
(1) 氢卤酸(卤化氢)作卤化剂
醇与氢卤酸的反应一般为亲核取代反应。能形成稳定碳正离子的底物可按SN1机理进行，
其它反应通常为SN2机理。
醇的活性顺序为叔醇>仲醇>伯醇(SN1)；氢卤酸(卤化氢)的活性顺序为HI>HBr>HCl>HF，低
活性的卤化剂可加入Lewis酸催化。
叔胺也可催化这类反应。
see RU
2051889, Process for Preparing 2-Ethylhexyl Chloride-1(1993).
(2) 亚硫酰卤(卤化亚砜)作卤化剂
亚硫酰卤与醇反应生成卤代烷和二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用较广，如头
孢哌酮钠中间体氧哌嗪甲酰氯的合成。
就氯化亚砜氯化而言，在不同的反应条件下，其反应机理不尽相同。
DMF和HMPA可催化醇与卤化亚砜的反应。DMF可与SOCl
2反应生成氯代烯铵盐：
该烯铵盐可作为氯化剂实现醇的氯代。
类似地，HMPA与SOCl
2的反应产物也是很好的氯化剂，其机理亦与DMF相同。
反应示例：HMPA催化的某伯醇的氯代。
有机碱，如吡啶，可以和卤化氢成盐而提高卤离子浓度，也能提高此类反应速度，该法尤其
适用于对酸敏感的底
物。
无取代或供电子基取代的芳醛与溴化亚砜共热，可得二溴苄。反应物中存在的微量的溴化氢
对醛羰基的加成是反应的第一步。
在无水DMF中，氯化亚砜可将芳醛转化为相应的二氯苄。
(3) 卤化磷作卤化剂
三卤化磷和五卤化磷也是转化醇为卤代烷的常用试剂。其反应活性较氢卤酸大，又较少发生
重排反应。常用的卤化磷是三氯化磷和三溴化磷，后者可由溴素与磷原位制备。
三卤化磷与醇反应可生成亚磷酸单、双和三酯，之后，卤离子对上述磷酸酯发生取代，置换掉氧亚磷酰片断，生成卤代烷。
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烃化反应
定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香
分类 1）按被烃化物不同 C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚；C-N(NH3)
变为伯、仲、叔胺；C-C
2）按烃化剂的种类分类 卤代烷 ： RX 最常用；硫酸酯、 磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂
3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂
2 磺酸酯
3 环氧乙烷类作烃化剂
4 烯烃作为烃化剂
5 醇作为烃化剂
6 其它烃化剂
二 酚的O-烃化
1 烃化剂
2 多元酚的选择性烃化
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂
在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1
伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。
影响因素 a RX的影响 ii）活性：RI>RBr>RCl>RF
b 醇的影响 苯海拉明合成可采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式
c催化剂的影响
催化剂:醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH
有机碱 ：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。
d溶剂影响 溶剂: 过量醇 （既是反应物又是溶剂）
1 药物合成反应习题药物合成反应习题
第一章 卤化反应
1. 写出下列反应的主要产物写出下列反应的主要产物（（或试剂或试剂））
①
CH
3OC
6H4
HHHBr
2
CCl
42-5οC
②
H3CCH3O
OOH3CCH3OOBrBrCCl4ref5h
③
H3CCCH3
CH3C
HCH
2NBS / DMSO / H2O
NBS / DMSO
④
C8H17I2/CF3COOAg
⑤
OSiMe3
MeNBS
THF0οC
⑥
HOH(C6H5)3P/I2
C6H6ref
⑦
ICH2COOMeAgF
2 ⑧
OAc
OEt2O/HClBrBrO
BrBr
⑨ COCH3
H3COCOBr2 / NaOH
H2O/diox,10°CHCl
⑩ HB
2CCH
CH
3H
H
3C
I2
NaOCH
3,CH
3OH
2．写出下列反应的可能产物
① H
3CCCH3
CH
3CH
2OHHBr,100°C
②
H
H3CCH3COOCH3
CCl4refNBS/(C6H5CO)2O2
③
H
3CCO
H2CCH
2CH
3Br
2KClO
3H
2O
40-50°C
④
H3C
HHC2H5Cl2,CH3COOH
光照 3 3. 写出下列写出下列反应的主要试剂及条件反应的主要试剂及条件
①
C(CH2OH)4C(CH2Br)4
②
HOOC(CH
2)
4COOHClCO(CH
2)
4COCl
③
PhCH2COCH3PhCHCH
2OCH
3
Cl
④
O
COOHIO
第二章 烃化反应
1. 完成下列反应
①
COOCH3
OHOHCH3INaOH
②
OH
OHCOCH3Me2SO4
K2CO3
③
H
C
OCH
2H
3CCH3OHH2SO4
CH3OHCH3ONa
4 ④
HNC(CH2)5
O85-95°CMe2SO4
⑤
Cl
NO2
NO2PhNH
2
95°C
⑥
HO
HCH3C6H4SO2ClCH
2(COOC
2H
5)
2
C
2H
5ONaC2H5OH
⑦
Br(CH
2)
5Br+CH
2(COOC
2H5)
2C
药物合成反应知识点总结
药物合成反应是化学制药领域中的重要知识点，以下是一些可能有用的药物合成反应知识点总结:
1. 卤化反应：卤化反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的醇或酮羟基转化为卤代烃。卤代烃的优点是具有广泛的药物合成应用，可以用于制备多种药物分子。
2. 烃化反应：烃化反应是将药物分子中的羟基或酮基转化为烃基的反应。烃化反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗癌药物等。
3. 缩合反应：缩合反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将两个或多个分子缩合成为一个分子。缩合反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗生素等。
4. 氧化反应：氧化反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的不饱和键氧化为饱和键。氧化反应可以用于制备多种药物分子，例如杀虫剂、抗生素等。
5. 还原反应：还原反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的氧化剂还原为还原剂。还原反应可以用于制备多种药物分子，例如维生素、甾体激素等。
6. 重排反应：重排反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的官能团进行重排。重排反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗癌药物等。
7. 官能团保护反应：官能团保护反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于保护药物分子中的某些官能团，避免在合成过程中受到破坏。官能团保护反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗生素等。
药物合成反应是化学制药领域中的重要知识点，掌握这些反应可以有助于更好地理解和设计药物合成路线。
