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盐酸帕洛诺司琼注射液人体药动学研究陈艳;丁莉坤;孟玲燕;丁黎;杨林;文爱东【期刊名称】《中国新药杂志》【年(卷),期】2007(016)010【摘要】目的:研究盐酸帕洛诺司琼注射液在健康志愿者体内的药动学.方法:30名健康志愿者随机分成三组,每组10人,男女各半,分别单剂量静脉注射0.125,0.25和0.5 mg三种剂量的盐酸帕洛诺司琼注射液后,采用HPLC-MS法测定人血浆中帕洛诺司琼浓度,计算药动学参数.结果:单剂量静脉注射0.125,0.25和0.5 mg的盐酸帕洛诺司琼注射液后,达峰浓度分别为(1.11±0.51),(2.22±0.86)和(5.56±4.83)ng·mL-1;AUC分别为(15.9±3.37),(25.4±5.78)和(43.0±8.91)ng·h·mL-1;消除半衰期分别为(47.8±10.7),(47.3±12.7)和(43.1±4.8)h.结论:本试验建立的测定方法灵敏、准确、简便.在0.125～0.5 mg剂量范围内帕洛诺司琼在健康志愿者体内呈线性药动学特征.【总页数】4页(P806-809)【作者】陈艳;丁莉坤;孟玲燕;丁黎;杨林;文爱东【作者单位】中国药科大学药物分析教研室,南京,210009;中国药科大学药物分析教研室,南京,210009;中国药科大学药物分析教研室,南京,210009;中国药科大学药物分析教研室,南京,210009;第四军医大学西京医院,西安,710032;第四军医大学西京医院,西安,710032【正文语种】中文【中图分类】R969.1;R975.4【相关文献】1.盐酸右美托咪定注射液在健康人体的药动学 [J], 舒成仁;黄露;葛苗苗;黎维勇2.盐酸氟桂利嗪注射液人体药动学研究 [J], 王大为;武洁;王凌;杜贯涛3.盐酸帕洛诺司琼注射液在健康人体的药代动力学研究 [J], 李媛媛;卢京;李海燕;郝光涛;高洪志;曲恒燕;王晓芳;刘泽源4.盐酸美普他酚注射液在健康人体的药动学研究 [J], 何小爱;刘智;朱刚直5.盐酸帕洛诺司琼在健康人体的药动学研究 [J], 孙军;李珍;张逸凡;杨武云;唐世新;胡晋红因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
盐酸帕洛诺司琼和托烷司琼预防迟发性化疗呕吐疗效比较摘要】目的：比较盐酸帕洛诺司琼和托烷司琼预防化疗所致恶心呕吐的临床疗效。
方法：选取化疗药物所致恶心呕吐的的乳腺癌患者60例随机分入实验组和对照组，各30例，实验组盐酸帕洛诺司琼，对照组托烷司琼5mg。
观察患者化疗后恶心、呕吐的情况，以及与止吐药相关不良反应。
结果：盐酸帕洛诺司琼和托烷司琼对化疗后急性恶心的有效控制率分别是80%和72%，对化疗后迟发性恶心的有效控制率分别是60%和52%，对化疗后急性呕吐的有效控制率分别是72%和62%，以上差异均无统计学意义（P>0.05）；对化疗后迟发性呕吐的有效控制率分别是72%和40%，差异有统计学意义（P<0.05）。
两种止吐药相关不良反应发生率均较低，两种止吐药不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。
结论：盐酸帕洛诺司琼预防高度催吐危险的化疗方案所致的恶心和急性呕吐的疗效与托烷司琼相当，但预防高度催吐危险化疗方案所致的迟发性呕吐的疗效优于托烷司琼，且不良反应发生率低、程度较轻、安全性好。
【关键词】帕洛诺司琼；托烷司琼；化疗；比较；呕吐恶心呕吐是化疗药物所致的常见不良反应之一，对患者的生活及心理造成一定的影响，部分患者因恐惧恶心呕吐自行延迟化疗而延误病情。
5-羟色胺3受体（5-HT3）拮抗剂是目前癌症患者临床防治化疗所致恶心呕吐常用的药物，第 1代5-羟色胺受体拮抗剂如格拉司琼、托烷司琼等对大多数化疗药物引起的急性呕吐疗效较好，有效率达 80%～90% ，但对迟发性呕吐的有效率 <50% [1] 。
第 2 代5-羟色胺受体拮抗剂帕洛诺司琼，对急性呕吐和迟发性呕吐均有较好的止吐作用。
本文旨在通过与盐酸托烷司琼注射液的比较，观察和评价盐酸帕洛诺司琼注射液预防高度催吐危险的化疗方案所致迟发性呕吐的优越性。
1.资料与方法1.1 一般资料选取年龄为18—68岁，病理组织学或细胞学确诊的女性乳腺癌患者60例；血常规、肝功能、肾功能等基本正常，均无化疗禁忌证，排除化道梗阻，无颅内压增高等可能引起呕吐的病症，患者依从性好。
第二代5-HT3受体拮抗剂——帕洛诺司琼的研究进展臧鸿斌;张琼予;贺薇【摘要】自5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂于20世纪90年代问世以来,化疗中急性呕吐得到有效控制,但延迟呕吐的控制效果仍不理想.现在,第二代5-HT3受体拮抗剂--帕洛诺司琼已经被应用于临床,经观察证实其能显著提高延迟呕吐的控制效果.但如何预防延迟呕吐,特别是多天、大计量化疗中如何预防呕吐仍然是困扰肿瘤化疗的难题.本文旨在介绍帕洛诺司琼的临床研究结果,包括其对于控制延迟呕吐的良好效果;在多天、大剂量化疗中,其预防呕吐的效果;其独特的分子学特性及未来关于该药物的研究方向.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2010(016)016【总页数】3页(P2491-2493)【关键词】化疗相关恶心呕吐;5-羟色胺3受体拮抗剂;帕洛诺司琼;受体内化【作者】臧鸿斌;张琼予;贺薇【作者单位】中国医科大学临床七年制,沈阳,110001;中国医科大学临床七年制,沈阳,110001;中国医科大学临床七年制,沈阳,110001【正文语种】中文【中图分类】R975.4;R730.5化疗是现阶段治疗恶性肿瘤的有效方法之一。
但其不良反应较多。
化疗相关的恶心呕吐是最常见的不良反应，据统计为70% ～80%的化疗患者有恶心呕吐的经历［1］。
严重的恶心呕吐不仅严重降低患者的生活质量［2，3］，而且会影响到化疗疗程的进行。
因此，国内外对于化疗中恶心、呕吐发生的机制和止吐药物的开发进行了大量的研究。
1 化疗药物所致恶心呕吐的分类及机制化疗药物所致恶心呕吐的发生机制可归纳为3类:①急性呕吐。
恶心或呕吐发生在给予化疗后最初24 h之内，该类型恶心、呕吐的程度常常最为严重，主要与药物的不良反应有关。
②延迟呕吐。
呕吐发生于化疗后24 h。
接受顺铂、卡铂、环磷酰胺化疗的患者易发生延迟呕吐。
其发生机制可能与P物质介导、血脑屏障破坏、胃肠动力破坏及肾上腺激素分泌等多因素有关。
9- 1 盐酸帕洛诺司琼确证化学结构的试验资料及文献资料 目 录 9．1新药名称、化学结构式、分子式及分子量 9．2供确证化学结构用样品的纯度及其检查方法 9．3确证化学结构的方法 9．4综合解析 9．5参考文献 9- 2
9.1、新药名称、化学结构式、分子式及分子量 通用名：盐酸帕洛诺司琼 英文名：Palonosetron Hydrochloride 汉语拼音：Yan Suan Pa Luo Nuo Si Qiong 结构式：多了2,3a 位的双键
ONNHCl.
分子式：C19H25ClN2O 分子量：332.87 CAS登录号：135729-61-2 中文化学名：(3aS)-[2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐 英文化学名：(3aS)-[2-[(S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro -1H- benz[de]isoquinolin-1-one Hydrochloride 通用名：盐酸帕洛诺司琼 (Palonosetron Hydrochloride) 其它名称：Aloxi、Onicit
9.2、供确证化学结构用样品的来源与批号 1、 供确证化学结构用样品的精制和批号 批号：盐酸帕洛诺司琼样品： 盐酸帕洛诺司琼精制品： 取帕洛诺司琼盐酸盐样品25g，无水乙醇重结晶2次，最后得白色帕洛诺司琼盐酸盐精制品12g。具体精制方法见“资料编号8”。盐酸帕洛诺司琼样品(批号：20040705)和精制品(批号：)以归一化法测得含量为99.75％，有关物质≤ 0.3 ％ 。具体方法参见资料10中“含量测定”项。 2、来源：
9.3、确证化学结构的方法 9- 3
9.3.1 理化性状 1 外观性状【1】 本品为白色或微黄色粉末状晶体，无臭，无味。 2 溶解性 易溶于水，溶于丙二醇，微溶于乙醇和2－丙醇。 3 熔点 ≥290℃，与文献报道相符（m.p. ≥290℃）【1】) 4 绝对构型 4.1 比旋度的测定 盐酸帕洛诺司琼样品测量值：20D＝-88~ -92，（c=1，CHCl3） 盐酸帕洛诺司琼精制品测量值：20D＝-88~ -92，（c=1，CHCl3）请各选定一个检测值并附上检测报告。 文献值[2]：25D＝－90.4（c＝1，CHCl3） 4.2 手性色谱柱测定 取盐酸帕洛诺司琼样品，加乙醇（含0.1％的TFA）制成每1ml含0.4mg的溶液作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）试验，通过AD-H（250×4.6mm，5um）手性色谱柱。用峰面积归一化法计算，对映异构体含量应不大于1.0％。具体方法参见资料10中 “对映异构体”项。盐酸帕洛诺司琼样品光学纯度：含量≥ 99.0%， 以上检测证明盐酸帕洛诺司琼样品20040705的光学纯度和绝对构型与文献报道相符，样品20040705与盐酸帕洛诺司琼相符。
？9.3.2、元素分析 测试单位：中国药科大学分析测试中心 仪器：Elementa Vario EL III型元素分析仪 方法：样品经燃烧分解，定量转换，检测，再经数据处理得到C、H、N的百分含量。 1、元素分析报告书 盐酸帕洛诺司琼样品的元素分析报告书见附图?。 9- 4
2、元素分析测定数据 表1. 盐酸帕洛诺司琼样品（20040705）的元素分析结果 测试元素 C H N 理论计算值（％） 68.56 7.57 8.42
实测值（％） 第一次 第二次 平均值 3、元素分析数据分析和结论 测定结果表明，盐酸帕洛诺司琼样品（20040705）的C、H、N含量实测平均值与理论计算值误差均小于0.3%。由元素分析和质谱可以初步确定化合物的分子式为C19H25ClN2O。
？9.3.3、紫外吸收光谱（UV）（未测定） 测试单位：中国药科大学分析测试中心 仪器：Perkin-Elmer Lambda 2 UV/VIS光谱仪 溶剂：甲醇、0.1mol/L HCl溶液和0.1mol/L NaOH溶液 供试液：盐酸帕洛诺司琼适量，分别于上述溶液中超声溶解，样品的浓度为4.49、4.21和4.30μg/ml。 测定波长：200-400nm 1、紫外光谱图（UV） 盐酸帕洛诺司琼样品在水、0.1mol/L HCl溶液和0.1mol/L NaOH溶液中的紫外光谱图分别见附图 。 2、 测定数据
表2. 帕洛诺司琼样品的紫外光谱测定结果 溶剂 精制品 对照品 λmax (nm) εmax λmax (nm) εmax
水
0.1mol/L HCl溶液 9- 5
0.1mol/L NaOH溶液 3、解析 由图5-1a，5-2a，5-3a可知，样品分子在水中的最大紫外吸收在244nm处，吸收带强度（摩尔吸收率）为7.29×104，证明K带的存在，即存在共轭的两个不饱和键。
样品分子在NaOH水溶液的最大紫外吸收在244nm处，吸收带强度（摩尔吸收率）为7.59×104，在盐酸水溶液的最大紫外吸收在248，吸收带强度（摩尔吸收率）为6.87×104，，表明在酸性条件下，有游离COOH。 盐酸帕洛诺司琼精制品的紫外光谱图盐酸帕洛诺司琼样品的相一致。
9.3.4、红外吸收光谱（IR） 测试单位： 中国药科大学分析测试中心 仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪 仪器校正：用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正（参考中国药典2000年版二部附录ⅣC） 方法：KBr压片法 1、 红外吸收光谱图 盐酸帕洛诺司琼精制品（批号20040707）和样品（批号20040705）的红外吸收光谱图见附图？。 2、 测试数据 表3. 盐酸帕洛诺司琼样品的红外测定结果 吸收峰波数（cm-1） 吸收峰强度 基团和振动类型 解析 样品 精制品 文献值 JOC,42, 1329,1977 3440.10 中 VH-Cl 盐酸盐活波氢的伸缩振动吸收峰。更可能是水峰。 所以建议删除此行。 2928.87、2899.63 中 VC-H 亚甲基、次甲基C-H伸缩振动 2592.25 中 VN-H 叔胺盐的N－H伸缩振动吸收峰 2468.96 中 V-H 胺盐的伸缩振动吸收峰. 建议此9- 6
行删除 1647.11 强 VC=O 酰胺的羰基的伸缩振动吸收峰 1589.68、1477.20 中 VC=C 苯环的C＝C伸缩振动的特征吸收峰 1447.22、1322.42 1302.75 此二峰不是， 建议删除 中 δC-H 次甲基、亚甲基C-H的弯曲振动吸收峰
1407.96 中 VC－N 酰胺C－N单键伸缩振动的吸收峰 1322.42~1155.88 中弱 VC－N C－N单键伸缩振动的吸收峰
768.00、620.46 弱、中 δC-H 1,2,3 取代苯环的C-H弯曲振动的特征吸收峰 3 红外吸收光谱数据解析 a．盐酸帕洛诺司琼样品20040705红外吸收峰2592.25cm-1，1322.42~1155.8cm-1，是叔胺盐酸盐的N-H和C-N伸缩振动, 证明结构中含叔胺的盐酸盐。 b．样品的红外吸收峰2928.87、2899.63、1447.22cm-1， 证明结构中含包含有亚甲基、次甲基。 c．1589.68、1477.20cm-1为苯环骨架C=C伸缩振动特征吸收峰； 768.00cm-1、620.46为1,2,3取代苯环C-H的弯曲振动吸收峰，证明样品结构中有1,2,3取代苯环。 d．1647.11, 1407.96 cm-1：为酰胺羰基和C－N单键伸缩振动的吸收峰。 由红外光谱可知，盐酸帕洛诺司琼样品20040705结构中含有酰胺基、1,2,3取代苯环、叔胺盐酸盐以及烷烃。 盐酸帕洛诺司琼样品20040705红外光谱数据与盐酸帕洛诺司琼结构相符。
9.3.5、核磁共振谱（NMR） 测试单位： 中国药科大学分析测试中心 9- 7
仪器：BRUKER AV-500 型核磁共振仪 溶剂： DMSO-d6，内标：TMS 9.3.5.1.1 1H-NMR谱图 盐酸帕洛诺司琼精制品（20040707）的氢谱、重水交换谱和样品（20040705）的氢谱、重水交换谱、H-HCOSY谱分别见附图?。
ONN+Cl-
HHHHH
HH
HH
HHHH
HHH
HHH
H
HHHHH1
2
34
56
78910
1112
13
141516
17
1819
以上编号不合适， 碳和氢应该使用相同编号,如下： NONHCI
1234
5
6789
101112
131415
16
3'
6'6''9'
9.3.5.1.2 测试数据 表4：氢谱测试数据 化学位移（ppm） 质子数 峰形 归 属 相关质子 备 注 样品 文献值[JMC]
1.24-1.31 1.30(bq) 1 m H3 1.63-1.72 1.60-2.15(m, 7H) 1 m H4 1.72-1.85 1 m H15 1.85-1.96 2 m H12
1.96-2.04 2 m H4,H15 2.04-2.09 1 m H3 2.19 2.22(m) 1 bd H11 J＝2.1
