乳腺癌药物治疗研究进展

・２３８・　河南职工医学院学报　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｎａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｆｏｒ　Ｓｔａｆｆ　ａｎｄ　Ｗｏｒｋｅｒｓ　

综述　

乳腺癌治疗研究进展　

毕　谆　

（天津市国际生物医药联合研究院，天津３０００４５）　

［摘要］　采用植物雌激素替代疗法治疗内分泌紊乱带来的疾病已经越来越受到关注。葛根是一种含有丰富植物　雌激素的植物，可以对乳腺癌细胞的增值分裂产生影响。该文主要介绍目前乳腺癌的研究成果以及葛根通过雌激　素受体对乳腺癌的影响的研究情况和进展。　［关键词］　葛根；雌激素受体（ＥＲ　ａｌｐｈａ和ＥＲ　ｂｅｔａ），乳腺癌　［中图分类号］　Ｒ　７３７．９　［文献标识码］　Ａ　［文章编号］　１００８—９２７６（２０１０）０２—０２３８—０３　

由于乳腺癌的高发和恶性程度加剧，越来越多　

的研究人员对乳腺癌进行了广泛和深入的研究。抗　癌药物的副作用大，研究人员希望找到一种新型药　物，保证疗效的同时，将副作用最小化。葛根作为具　

有雌激素活性的植物并能对乳腺癌细胞产生影响而　

越来越受到研究人员的重视。　

１雌激素与乳腺癌　

乳腺癌的发病机制至今尚未完全清楚，但很多　资料显示，乳腺癌的发生和雌激素的水平有关。专　家认为，雌激素可以促进乳腺中的癌细胞增长，促进　

乳腺癌细胞的分裂增殖。雌激素水平过高会增加患　

乳腺癌的风险。　

雌激素是十分重要的激素，它由三种主要成分　组成：雌二醇，雌三醇和雌酮。雌激素可以减轻更年　

期症状，预防一些疾病，比如骨质疏松症。它的水平　

会随着年龄增长而减少。雌激素与雌激素受体（ｅｓ—　

ｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＥＲ）结合后被转移到乳腺癌细胞核　

内并刺激乳腺癌细胞增长（图１）　。　

图１雌激素与ＥＲ—ｄ结合并进入乳腺癌细胞核　

收稿日期：２００９—１０—２０　作者简介：毕谆（１９８３一），女，天津市人，硕士，从事生物医学专业研究。　雌激素必须与雌激素受体结合才能进入细胞并　对癌细胞的增长产生影响。如果雌激素不能与其受　

山东医药2023 年第 63 卷第 12 期

晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展

夏云霞1，何方1，令晓玲21 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院肿瘤内科

摘要：三阴型乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一个分子亚型，其病理组织学分级较差，恶性程度高，侵袭性强，易出现内脏转移和脑转移，复发率高，异质性强。晚期TNBC（aTNBC）患者生存期短，整体生存率差，因缺乏相应的靶点，化疗是此病的主要治疗方法。近年随着特殊靶点的发现及靶向、免疫和抗体偶联药物的发明，精准治疗药物被逐渐应用于aTNBC的治疗中，其有特异性、高效性、安全性等特点。靶向治疗药物通过作用于特定的靶点发挥抗肿瘤作用，治疗精准，有效率高，不良反应较小，但适应人群有限。免疫检查点抑制剂主要通过激活人体的免疫系统而发挥抗癌功能，作用持续时间长，相对于靶向治疗来说，适应人群更广，不良反应同样较轻，但会出现一些免疫相关性不良反应，且杀伤肿瘤细胞速度慢。以单克隆抗体和细胞毒性药物为基础的抗体偶联药物，具有高特异性靶向能力和强效杀伤肿瘤细胞的作用，大幅度降低了传统化疗所造成的毒副反应，但同样有适宜人群的限制，且治疗费用昂贵。尽管上述不同种类的药物用于aTNBC时已经显示出良好的抗肿瘤活性，但由于TNBC的异质性及多数患者缺乏持久的反应，联合药物治疗也可以取得较为明显的优势。关键词：乳腺癌；三阴型乳腺癌；靶向疗法；靶向抗肿瘤药物；免疫检查点抑制剂；抗体偶联药物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.024 中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0096-07

三阴型乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体、孕激素

受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳

腺癌（BC），常见于年轻和肥胖女性，平均发病年龄

为53岁［1］，占BC的15%～20%，多数患者在诊断后

乳腺癌的中医研究进展

【摘要】 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率已跃居为女性恶性肿瘤的首位，严重威胁妇女健康。目前治疗强调以包括手术、放化疗、内分泌、中医药等为一体的综合治疗！中医在乳腺癌的辨证论治方面有着独特的优势，中医药的治疗可以贯穿于综合治疗的任何一个环节，近年来在乳腺癌的治则治法、辨证分型治疗、专方专药治疗及外治等方面均取得了长足的进步，弥补了西医治疗的不足之处。本文在此就这些方面综述如下。

【关键词】 乳腺癌 综述 中医

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率逐渐上升，已跃居为女性恶性肿瘤的首位。目前治疗强调以包括手术、放化疗、内分泌、中医药等为一体的综合治疗！中医药的治疗可以贯穿于综合治疗的任何一个环节，且近年来在乳腺癌的病因病机、治则治法、辨证分型治疗、专方验方治疗及外治等方面均取得了长足的进步，弥补了西医治疗的不足。

1 病因病机

总体来说，乳腺癌的病性为本虚标实，本虚以肝、脾、肾为主，标实以气滞、血瘀、痰浊、热毒为多。

唐汉钧[1]认为本病正虚邪实，正虚包括脏腑功能减退，气血阴阳失调，机体抗病能力的降低等内环境失调；邪实包括各种致病因素导致气滞、血瘀、痰凝、湿聚等互相交结，内外因共同作用，导致乳腺癌的发生。金静愉[2]认为病因有情志、饮食、体质、外因等因素，病机以痰瘀阻络、化热成毒为主。王桂绵[3]认为乳腺癌多由于忧思郁怒、邪毒内蕴而生。气滞、毒邪是发病之因，进而正气受损。瘀血阻滞，为病之渐，痰浊内停为病之成。郁在气分、毒在血分，郁毒互结，而成乳岩。宁全福等[4]认为乳腺癌的病因病机可概括为肝郁气滞，冲任失调，热毒瘀结。总体来说乳腺癌的发生及其机理离不开一个“郁”字，在病因上为情志抑郁，忧思恼怒；在病变机理上则为肝气郁结，气火内盛。王银山等[5]认为乳腺癌其发病是由正虚所致；忧思郁怒，情感内伤是其成因；其形成是由于毒邪蕴热煎熬气血津液而致血凝痰结所致。

中华医学超声杂志（电子版）２０１３年２月第１０卷第２期ＣｈｉｎＪＭｅｄＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１３，Ｖｏｌ１０，Ｎｏ．２９７　综述超声微泡携带药物靶向治疗乳腺癌研究进展颜华英　尹立雪

ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２-６４４８．２０１３．０２．００３基金项目：国家自然科学基金（３０７７０５６４）作者单位：６１００７２　成都，四川省医学科学院四川省人民医院超声医学研究所超声心脏生理学与生物动力学四川重点实验室（颜华英为川北医学院在读硕士研究生）通讯作者：尹立雪，Ｅｍａｉｌ：ｙｉｎｌｉｘｕｅ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ 超声微泡携带药物靶向治疗肿瘤是近年来超声分子影像学领域研究的热点。超声微泡在超声能量作用下导致破裂，产生瞬态“击破效应”，所携带的药物可定向释放到超声辐照的肿瘤部位提高肿瘤组织内药物浓度，实现靶向治疗肿瘤作用。药物靶向治疗乳腺癌的关键技术之一是如何安全、高效地将抗肿瘤药物定向转导入肿瘤靶组织和细胞。传统脂质体载体存在转导率低和靶向性差等缺点。因此，研发高效的肿瘤靶向性载药微泡对提高肿瘤治疗效果至关重要。近年来国内外学者研究发现超声微泡作为一种新型体内药物载体，有可能应用于乳腺癌的靶向治疗，为乳腺癌患者提供一种更为安全、有效的药物治疗方法。本文对超声微泡携带药物制剂的制备、相关乳腺癌治疗机制及治疗进展进行综述。一、超声微泡携带药物制剂的制备理想的超声载药微泡应具有安全无毒、粒径小且均匀、包封率高、载药量大、体内稳定性好且易被超声波击破等特点。目前国内外常采用超声空化法、冷冻干燥法、喷墨打印法、中和法、机械匀化法、界面聚合法、薄膜-水化法、吸附法、乳化法等制备超声载药微泡［１］。超声载药微泡的物理性质主要受包封材料和靶向多肽等因素的影响。１．包封材料：磷脂和高分子材料聚合物是载药微泡两种重要包封材料。磷脂是两亲性物质，具有较高的生物相容性和稳定性，广泛用于药物载体。高分子材料聚合物是一种新型的包封材料，稳定性非常好［２］。由亲水端和疏水端构成的两嵌段共聚物因其结构简单、容易被分析和改造而被广泛使用［３］。亲水端聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）可避免微泡被网状内皮系统识别，从而延长其在体内的半衰期，可连接靶向基团制成靶向微泡；疏水端是药物的主要增容部位，主要包括聚酯类、聚氧丙烯类及聚氨基酸类。有学者报道，制备多功能高分子纳米材料聚合物微泡携带可降解的嵌段共聚物，体外作用于乳腺癌细胞ＭＤＡ-ＭＢ-２３１，已取得显著的化疗效果［４］。根据溶解度的理论参数选择相容性较高的药物和疏水端聚合物相组合，可有效提高微泡的载药量和稳定性［５］。Ｋｏｏｉｍａｎ等［６］将药物溶于脂类溶剂后通过新型高分子材料聚合物封装，提高了载药量。还有文献报道用聚乙二醇-聚Ｌ-丙交酯［ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）-ｐｏｌｙ（Ｌ-ｌａｃｔｉｄｅ），ＰＥＧ-ＰＬＬＡ］、聚乙二醇-聚己内酯［ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）-ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＰＥＧ-ＰＣＬ］等包裹紫杉醇及全氟戊烷（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｐｅｎｔａｎｅ，ＰＦＰ）或全氟烷化物乳剂（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎｅｍｕｌｓｉｏｎ，ＰＦＣＥ）制成纳米级载紫杉醇微泡，ＰＦＣＥ微泡粒径为２００～３５０ｎｍ，ＰＦＰ微泡粒径为５９２．６ｎｍ，ＰＦＣＥ微泡体外稳定性较ＰＦＰ微泡更好［７-８］。Ｌｉｎ等［９］报道脂质体微泡携带药物还可通过肿瘤血管壁直接接触肿瘤细胞，提高肿瘤细胞对药物的吸收率，从而阻碍肿瘤生长的早期和中期。２．靶向多肽：为包含氨基酸序列ＣＧＮＫＲＴＲＧＣ的多肽或蛋白衍生物。将特异性靶向多肽等耦联到载药微泡表面制成靶向载药微泡［１０］，能更深入地表达血管生成以及炎症和肿瘤的具体信息，显著增加药物抗肿瘤的效率，对缺乏血供的肿瘤治疗效果具有更广阔的应用前景。Ｙａｎ等［１１］研究报道，利用巯基和马来酰亚胺的特异性反应和碘氧化的方法合成具有功能性的脂质体膜材料，采用薄膜水化-挤压过膜法制备包载阿霉素的ＬｙＰ-１脂质体，结果表明，ＬｙＰ-１的修饰增加了脂质体在肿瘤转移淋巴结中的分布，可显著增加阿霉素脂质体抑制淋巴转移肿瘤生长作用，降低淋巴结肿瘤转移率，同时还可明显增加阿霉素脂质体对肿瘤淋巴管的破坏作用。二、超声微泡携带药物治疗乳腺癌的作用机制利用靶向超声微泡携带抗肿瘤化疗药物进行肿瘤原发灶或转移灶靶向治疗的机制为：超声所产生的击破效应和声孔效应，其中“超声击破效应”占主要地位。１．超声击破效应：是超声波在液体中引起的一种特有的物理现象。Ｒａｐｏｐｏｒｔ等［１２］采用超声微泡携带药物靶向作用于体内外肿瘤细胞，其通过改变微泡外壳组成或在外壳连接针对组织特异受体的配体，针对特异抗原的抗体以及调整微泡及其包裹物的物理特性，将药物黏附或整合于微泡中，同时将高度特异的抗体或其他配体连接于微泡表面。微泡外壳带有负电荷，而细胞表面带正电荷，这使微泡具有与血管内皮细胞或血小板黏附的倾向。经静脉注入携带药物的微泡后，用超声照射特定部位，含气体的超声造影剂在超声波的作用下会不断地压缩和膨胀，当声能达到一定强度时微泡自身破裂，就会产生瞬态“超声击破效应”，药物被释放到被超声波照射的局部组织中，发挥靶向治疗作用。携带药物的超声微泡还能降低超声波空化阈值，使外源性药物更容易进入组织细胞内。Ｇｅｉｓ等［１３］研究表明，当存在脂质超声微泡时超声辐照能使细胞膜的通透性增加，但并不损伤及影响活化的中性粒细胞活性，超声微泡携带药物主要是通过配体包埋到微泡膜里或黏附于微泡表面，制成靶向微泡，通过局部超声辐照而使其靶向释放药物。Ｔｒａｎ等［１４］研究报道，超声辐照微泡破裂产生的压力导致短暂的细胞膜通透性增加，其机制可能是特定通道（牵张激活通道）对机械刺激的敏感和非特异性离子通道的活化，使外源性分子进入细胞内，增加细胞对药物的摄取量。９８　中华医学超声杂志（电子版）２０１３年２月第１０卷第２期ＣｈｉｎＪＭｅｄＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１３，Ｖｏｌ１０，Ｎｏ．２２．声孔效应：超声微泡在超声波的作用下出现“震荡”或“内爆”活性，伴随发生微束、巨大切应力、冲击波和射流等过程使周围组织细胞壁和质膜被击穿，产生可逆或不可逆的小孔，对应产生“可修复性声孔效应”和“致死性声孔效应”。Ｓｔｒａｔｍｅｙｅｒ等［１５］认为在相对较长时间超声辐照后，超声介导微泡破坏过程中自由基的产生伴随活性氧族生成是导致内皮损伤的可能原因，其动力学特性可以通过超声参数的频率、声强、持续时间和机械指数来调控。三、超声微泡携带药物治疗乳腺癌的影响因素不同条件下，超声微泡对局部组织的生物学作用不同，药物传输及作用的效率亦不同。主要有３个方面影响因素：１．超声微泡特性：由于微泡膜材料的不同，微泡爆破产生“超声击破效应”阈值的大小也不同，其主要取决于超声微泡的外壳及气体成分。超声微泡可分为白蛋白类、非离子表面活性剂类、脂质体类和可生物降解的多聚体类微泡。其中多聚体类以合成的可生物降解的聚合物体系和天然大分子体系为主，因其外壳较白蛋白类、脂质体类更硬，故抗压性好，稳定性高，生物相容性好，克服了脂质类微泡的不稳定性和蛋白类微泡的免疫原性，且氟碳气体分子量较大、溶解度和弥散度较低，因此，采用高分子多聚物作为壳膜材料内含氟烷气体制备的微泡具有直径小、粒径分布窄、半衰期长等优点。Ｋｒｕｐｋａ等［１６］研究显示共聚物与脂质体混合制备脂质超声微泡，不仅能稳定颗粒大小、改变脂膜流动性和微泡壳的灵活性，更能逃避网状内皮系统的吞噬，将共聚物与脂质结合作为超声微泡的成膜材料，可制备出在血液循环系统中持续时间更长的纳米级微泡。２．超声辐照参数：目前已有多种超声模式应用于药物运输。Ｊｕｆｆｅｒｍａｎｓ等［１７］报道，当使用１ＭＨｚ的超声辐照频率、０．１ＭＰａ的峰值负压、２０Ｈｚ的脉冲重复频率时，Ｈ２Ｏ２显著阻断Ｃａ２＋进入细胞，使细胞膜通透性增加，同时破坏初级内皮单层细胞的完整性，增加肿瘤组织对药物的摄取，且断裂的细胞间连接可在３０ｍｉｎ内自行恢复，细胞活力不受影响。Ｙａｎｇ等［１８］实验研究表明，当超声辐照频率、峰值负压、脉冲重复频率分别为１ＭＨｚ、０．２５ＭＰａ、１０ｋＨｚ时，人类乳腺癌细胞产生自封作用，可促进细胞的自我修复。３．微泡与药物结合方式：Ｔｉｎｋｏｖ等［１９］提出了超声微泡携带药物的具体方式如下：（１）药物直接黏附在壳膜的表面；（２）药物镶嵌在壳膜单层脂质体中间；（３）疏水性药物可以混合在一层油脂内，包绕进微泡的内部；（４）药物以非共价键形式直接连接到壳膜的表面；（５）壳膜外连接特异性配体或多肽等修饰，微泡内部包裹药物和气体。目前对超声参数及结合方式的研究多为体外实验，而针对体内肿瘤尤其不同组织深度的超声辐照参数的优化有待进一步研究，并对其潜在不良反应进行深入分析。四、超声微泡携带药物治疗乳腺癌的进展采用药物化疗可有效延长乳腺癌患者生存期，但不良反应一直是限制其临床应用的主要问题。低毒、长效缓释的脂质体作为药物载体，可有效缓解这一问题。而超声载药微泡具备了脂质体和超声微泡两者的优点，可在低毒、长效缓释的基础上实现靶向给药，并促进靶组织对药物的摄取，在降低血药浓度的同时增加靶组织内药物的浓度。以下是目前用于制备载药微泡的常用化疗药物：１．超声微泡携带紫杉醇亲脂疏水性化合物：目前紫杉醇是临床治疗乳腺癌常用的化疗药物，是一类有效的细胞周期阻滞剂，能特异性与细胞微管蛋白结合，干扰细胞的有丝分裂，抑制细胞的复制，阻止癌细胞增殖而达到抗肿瘤的作用，但因其水溶性低，常需与增溶剂一起使用，如聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇，而增溶剂又易引起机体过敏反应和神经毒性等。Ｕｎｇｅｒ等［２０］以磷脂为包封材料制成包裹紫杉醇的超声微泡，与紫杉醇注射液相比，其毒性降低了１０倍，同时还具有超声显影能力，并可被超声靶向击破。Ｒａｐｏｐｏｒｔ等［２１］研究表明，超声介导载紫杉醇微泡靶向给药可有效抑制乳腺癌细胞生长，给药治疗后肿瘤体积明显缩小。Ｔａｒｔｉｓ等［２２］进一步制备携ＲＧＤ配体［富含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ）序列］的载紫杉醇靶向脂质微泡，粒径１．３８μｍ，较以往的载药微泡更小，体外实验中该造影剂与νβ３整合素的靶向结合率较普通超声造影剂高２６倍，且超声破碎载药微泡后抑制肿瘤细胞增殖的效果明显大于相同浓度的游离紫杉醇。２．超声微泡携带阿霉素（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＤＯＸ）亲水性化合物：为蒽环类抗菌素，是一类与细胞ＤＮＡ特异性结合的化学合成药物，能抑制细胞ＤＮＡ及ＲＮＡ的合成，并诱导细胞凋亡，具有瘤谱广、活性强等特点，但其心脏毒性、脱发、口腔溃疡、白细胞下降、静脉炎等不良反应限制了临床应用。有研究者对载阿霉素微泡体内外实验分别进行研究，结果表明超声介导载阿霉素微泡对体外细胞的抑制率是游离阿霉素及阿霉素脂质体的３倍［２３-２４］；在体内实验中，超声辐照载药微泡组的肿瘤内阿霉素浓度是超声未辐照组的１２倍。Ｇｈｏｓｈａｌ等［２５］对超声微泡携带阿霉素作用于小鼠乳腺癌４Ｔ１细胞进行了研究，结果显示治疗２４ｈ后通过３-（４，５-二甲基噻唑-２）-２，５-二苯基四氮唑溴盐［３-（４，５）-ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｈｉａｚｏ（-ｚ-ｙ１）-３，５-ｄｉ-ｐｈｅｎｙｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍｒｏｍｉｄｅ，ＭＴＴ］法分析细胞增殖能力，超声微泡携带阿霉素组的细胞增殖活力最低。３．超声微泡同时携带紫杉醇和阿霉素：最近的研究结果表明通过超声微泡同时携带紫杉醇和阿霉素其治疗效果明显优于单药的使用［２６］。然而，微泡作为一类新型的药物载体，有能力在构建双药体系表现出其自身的优势。李露等［２７］分别通过嵌入法及生物素-亲和素体系对紫杉醇和阿霉素这两种不同溶解特性的抗肿瘤药物进行同时装载，成功构建了以微泡为核心的双药载体。超声微泡在较高机械指数作用下表现出较高的爆破率，与此同时阿霉素及紫杉醇释放率也相应提升，实验结果显示阿霉素的释放率远远优于紫杉醇，其原因主要是受各自的溶解特性的影响，一方面可利用迅速释放的阿霉素对靶组织进行早期的快速杀伤，另一方面借助脂质体对紫杉醇的缓释能力，进一步对靶组织形成持续杀伤，最终达到药物治疗的目的。Ｃｏｃｈｒａｎ等［２８］研究报道单独应用时紫杉醇的最大包封率是阿霉素的２０倍。４．超声微泡携带紫杉醇和ＬＹＰ-１肽：ＬＹＰ-１肽是一种乳腺肿瘤的归巢肽，是通过噬菌体展示技术筛选得到的一种环状九肽分子，可特异性识别在肿瘤细胞和肿瘤淋巴管内皮细