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米格列奈钙的合成

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１ ・论 ８ ２
著 ・
Ａ ｇｓ２１，ｏ９ Ｎ ． ｕｕｔ０１Ｖ １， ｏ ２ ． ２
米格 列奈 钙的合成
金俊 华 ， 杨； ， ｔｉ －－ ｆ 包存 刚 余 以兵 曹正谦 张 奎
（１中国矿业大学化工学 院，江苏 苏州 ２ １ １ ；２江苏恩华赛德药业有限责任公司 ，江苏 徐州 ２ １０ ） ２ ６ ｌ ２ ０ ７
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该方法首步缩合反应杂质多，产物难以分离提纯，最后拆分收率也较
低 。②丁二 酸二 乙酯与苯 甲醛 经Ｓｏｂ缩合 、还原 、拆 分 ，用 对硝基 ｔｂｅ
苯酚和二环己基碳二亚胺活化，成盐得到米格列奈钙 。该反应用到 Ｊ 对硝基苯酚和二环己基碳二亚胺两种昂贵的试剂 ，生产成本比较高，
【 要】 摘 目的 米 格列奈 钙 的合 成 。方 法 以苄基琥 珀 酸 为起 始 原料 ， （ ）１ 苯 乙胺拆 分得 到 （ ）２ 苄基琥 珀 酸 ， 乙酸 酐反应 制备 成 酸酐 ， 经 Ｒ －・ Ｓ ・・ 和
与顺式全氢化异吲哚缩合 ，最后和氯化钙反应得米格列奈钙。结果 以苄基琥珀酸计反应的总收率为 １． １ ％。结论 该路线操作 简单，反应 ４
ｆ ｒ ｔ ｎ Ｒ ｓ ｌ ｔｔｌ ｉｌ ｆ ｔ ｌ ｉｅＣａ ｉｍ ｓｌ ．％． ｎ ｌｓｏ ｓ Ｔ ｉ ｅ ｓｌ ｎｐ ｌ ｅ ｙ ｔｅｉ ｐ ｏ ｅ ｓ ｓ ｒ ｙ ｔ ａ ｅｆ ｒ ｅ ｉ ｔ ｏ ｍａｉ ． ｅ ｕ ｔ Ａ ａ ｙｅｄ ｏ ｉ ｉ ｄ ｌ ｕ ｗａ １ ｏ ｓ ｏ Ｍｉ ｇ ｎ ｃ ４ Ｃｏ ｃｕ ｉｎ ｈｓ ａ ｉ ｍａ ｉｕ ａ ｄ ｓ ｎｈ ｔ ｒ ｃ ｓ ｉ ｗｏ ｔ ｈ ｖ ｔ ｒ ｌ ｙ ｔ ｃ ｈ ｏ ｕ ｈ ｐｏ
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Hale Waihona Puke 米格 列奈 （ ｔ ｌ ｉ ）是由 日本桔 生制药公司研 制 ，于２ ０年３ ｍｉｇ ｎ ｅ ｉｉｄ ０４ 月首次在 日本上市 。米 格列奈是继瑞 格列奈 、那 格列奈后 第三个美格
列脲类药物 ，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。与传统的糖尿病治疗
药物相 比具 有起效更快 、半衰期短 、疗 效更强等优 点 】 ，既有利于 降 低糖尿病患者 的餐后血糖 ，又可避免持 续降糖引发的血糖过 低。 根 据文献 报道 ，米格 列奈钙 主要 有 以下 两种合成方 法 ：①丁二 酸 二 乙酯 与苯 甲醛 经Ｓｏｂ缩 合 、水解 、脱水成酸 酐 ，与顺式全氢化 异 ｔｂｅ 吲哚缩合后 还原得 到消旋酸 ，再经拆 分 、成 盐等得到 米格列 奈钙【。 ３
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奈件 温和 ，适合 工 业化 生产 。
【 键 词】 米格 列奈 钙 ；顺 式 全氢化 异吲哚 ；合 成 关
中图分类号：Ｒ １ ． ９４ １
文献标识码 ：Ｂ
文章编号 ：１７－ １４（０ １ ２ ０ ８－ ２ ６ １ ８ ９ ２１ ）２ — １２ ０
Ｓ ｎｈ ｓ ｆ ｔ １ ｉｅＣ ｌｉｍ ｙ ｔｅｉ ｏ ｉ ｉ ｄ ａｃ ｓ Ｍｉｇ ｎ ｕ
而且要用到柱层析 ，不适合工业化生产 。 ．
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一
结合上述两条合成路线，以容易采购的 （ Ｒ，Ｓ 苄基琥珀酸为 ）．
起始 原料 ，经 （ ）一． 乙胺拆分 得到 （ ）一 基琥珀酸 ，在 乙酸酐 Ｒ １ 苯 Ｓ 苄 作用 下生成 （ ）． Ｓ 苄基琥 珀酸酐 ，和顺式全 氢化异吲 哚缩合得 到米格 列奈 酸 ，最后和氯 化钙 的水溶 液成盐制得 米格列奈钙 。此方法 反应条 件温 和 ，操作简单 ，适合 工业化 生产 。合成路线见 下图 （ ）： 图１

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米格列奈钙片在健康人体内的药代动力学

米格列奈钙片在健康人体内的药代动力学


ＫＡＤ
１２２９，１ ｎｏｖｅｌ ｈｙｐｏｌｙｃｅｍ ３３ｌ一３３８．
ｉｃａｇｅｎｔ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ
Ｐｈａｍａｃｏｌ，２００１；４３１：
［２］Ｓｈｉｇｅｔｏ
ｉｄｅ，ｂｕｔ
ｎｉｓｍ
Ｍ，Ｋａｔｓｕｒａ
ｎｏｔ
Ｍ，Ｍａｔｓｕｄａ
Ｍ，ｄ
ａ／．ＮａｔｅｄＩｉｍｉｄｅ ａｎｄ ｍｉｔｉｇｌｉｎ—
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｔＩ．ｒｏ．ｇｈ
材料、对象与方法
１药品、试剂及仪器 试验药物：米格列奈钙片，批号：２００７０５１２，规格： 每片５ ｍｇ，宜昌长江药业有限公司生产；米格列奈钙 对照品：批号：０７０４１０，纯度９９．９％，宜昌长江药业有 限公司提供；内标：安定，批号：１２４２—２００００１，纯度 ９９．５％，购自中国药品生物制品检定所。乙腈为色谱 纯，其他试剂均为分析纯；空白人血浆由第二炮兵总 医院提供。
ｍｍｏｌ－
Ｌ叫），立即予５０％葡萄糖注射液１０ ｍＬ静脉注射，约
２０
ｍｉｎ后症状消失。研究者判定上述２例不良事件
与试验药物很可能有关。
万方数据
Ｃｈｉｎ Ｊ
Ｃｌｉｎ
ＰｈａｒｍａｃｏＩ
Ｎｏ．１３１）
６５５
Ｖ０１．２６ Ｎｏ．９ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１０（Ｓｅｎａｌ
表１．
３０名健康受试者单剂量１３服米格列奈钙片５，１０，２０Ⅱ唱的主要药代动力学参数
和处理试验过程中发生的不良事件。 标本采集服药前及服药后０．０６７。０．１３３，０．２，
０．２６，０．３３，０．４，０．５，ｏ．７５，ｌ，２，４，６，８
ｈ于上肢肘静
脉取血３ ｍＬ，肝素抗凝，血浆于一４０℃冰箱保存待 测。 ４测定方法建立与评价【５１ 由解放军第二炮兵总医院药剂科Ｉ期试验分析室 完成。实验室对血浆样品测定的方法学，分别进行了 详细的考察，方法的专属性、标准曲线及最低定量限、 精密度、回收率和稳定性均符合人体药代动力学研究 的要求。 ５数据处理与统计分析 采用ＤＡＳ２．０计算主要药代动力学参数，梯形法
餐时血糖调节剂米格列奈钙的RP-HPLC法人肝微粒体药物浓度测定

餐时血糖调节剂米格列奈钙的RP-HPLC法人肝微粒体药物浓度测定

餐时血糖调节剂米格列奈钙的RP-HPLC法人肝微粒体药物浓度测定徐君辉;郑晓亮;钱伯初【期刊名称】《中国新药杂志》【年(卷),期】2008(17)20【摘要】目的:建立人肝微粒体中米格列奈的高效液相色谱测定法.方法:采用Diamonsil-C18色谱柱(200 mm×4.6 mm,5μm);流动相为乙腈-0.02 mol·L-1KH2PO4缓冲液(pH 4.0)(43:57);流速为1.0 mL·min-1;紫外检测波长为210 nm;进样量为20 mL.结果:米格列奈最低检测限为2 μmol·L-1;线性范围为5～1 000 μmol·L-1(r=0.999 9);最低定量浓度为5μmol·L-1(RSD<5%,n=5);低、中、高3种浓度日内、日间RSD(n=5)分别为1.9%,1.6%,1.4%和3.8%,4.0%,3.8%;绝对回收率平均为94.4%,相对回收率平均为101.2%.结论:本实验建立的人肝微粒体中米格列奈的高效液相测定方法操作简便、结果准确.【总页数】3页(P1780-1782)【作者】徐君辉;郑晓亮;钱伯初【作者单位】浙江大学药学院,杭州310031;浙江省医学科学院,杭州310013;浙江省医学科学院,杭州310013;浙江省医学科学院,杭州310013【正文语种】中文【中图分类】R927.2;R977.15【相关文献】1.糖尿病药物应用知识（三）胰岛素增敏剂和餐时血糖调节剂 [J], 朱安2.餐时血糖调节剂--瑞格列奈治疗2型糖尿病的临床观察 [J], 张胜兰;张燕;晏辉;姜兆顺;孙荣3.餐时血糖调节剂：格列奈类降糖药物 [J], 郭启煜4.餐时血糖调节剂治疗 2型糖尿病的临床疗效研究 [J], 郭皖北;刘汉胜;梅徽5.“餐时血糖调节剂”--非磺酰脲类降糖药的作用优势和应用 [J], 张石革;马国辉;宋非因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

HPLC测定米格列奈钙原料药的含量及有关物质

HPLC测定米格列奈钙原料药的含量及有关物质


（． ｈ ｃｅｇＰ ｏｌＳＨ ｓｉ ｌＳｕｈｎ ，ｎ ｕ ２ １０ ２ Ｃ ｌｇ ｈ ｒ ａｙ １Ｓ ｕｈｎ ｅｐｅ ｏ ｔ ，ｈ ｃｅｇ Ａ ｈ ｉ ３ ３０；． ｏ ｅｅｏ ａｍ ｃ ， ｐａ ｌ ｆＰ Ａ ｈｉ ｏｌ ｅｆ Ｔａ ｉｏａ ｈｎｓ Ｍｅｉｎ ， ｅ ｉ ｎ ｕ ２ ０ ３ ） ｎ ｕ ｌｇ ｒｄｔ ｎｌ ｉ ｅ ｄ ｉ Ｈｆ ， ｈ ｉ ３０ １ Ｃ ｅ ｏ ｉ Ｃ ｅ ｃ ｅ ｅＡ
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用 ＨＬ Ｐ Ｃ法测 定米格列奈钙原料药 的含量及 有关物 质 ， 为米格 列奈钙原 料药 的含 量和有关 物质 测定提 供检 测方 Ａ ｈ ｃ ｌ ｌｅｈＣ８ 色谱 柱（ ５ ２０ｍｍ× ． ４ ６ｍｍ， ｍ） 采用 乙腈－ （５： ５ 用稀 磷酸 调 ｐ ５ｔ ， ｚ 水 ５ ４） Ｈ＝２ ５作 为流动 ． 主峰能与相 邻杂质峰较好分离 ， 浓度在 ３ ３ — ３ ８ｍ Ｌ 的范 围内 ， ． ８ ３ ． ｇ・ 米
米 格 列 奈 钙 （ ｔ ｌ ｉｅＣ ｌ ｕ ｙｒｔ） 学 名 （＋）二 Ｍｉｇ ｎ ａ ｉｍ Ｈ ｄａ 化 ｉｉｄ ｃ ｅ 一
２ 实 验 方 法 与 结 果
［ ２ ）２苄基一一２基羰基 一 全 氢 异吲 哚 ） 酸 ］ 盐 二水 （Ｓ 一 ３（ 一 顺一 丙 钙
科技成果——化学生物组合法合成糖尿病治疗药物米格列醇

科技成果——化学生物组合法合成糖尿病治疗药物米格列醇

科技成果——化学生物组合法合成糖尿病治疗药物
米格列醇
技术开发单位西北大学
成果简介
本项目通过对以葡萄糖和乙醇胺为原料,用化学生物组合法合成米格列醇工艺研究，并对米格列醇提取、分离纯化工艺研究，确定了米格列醇的合成和分离纯化工艺路线。

目前本项目已完成了在实验室规模的小试研究，并取得了预期目的，可进一步进行中试研究。

主要技术特点
化学生物组合法合成米格列醇，原料易得，各步反应条件温和、设备简单、产物收率高、生产成本低；分离纯化米格列醇可行。

各项技术指标达到了先进水平。

为米格列醇的工业化生产提供可靠的技术路线。

关键技术
高活力生物催化剂选择及制备，生物转化反应条件优化，合成工艺设计、产物分离纯化。

经济社会效益
近年来，糖尿病发病率一直居高不下，并呈现上升趋势。

这就意味着在今后一段较长的时间内人们对治疗糖尿病药物有较大的需求。

米格列醇作为治疗Ⅱ型糖尿病的药物，安全有效，副作用较小，且一般耐受性良好，已成为首选药物。

上世纪90年代，米格列醇在国外已经上市。

近来，成都地奥制药公司已经获得批号，国内外市场
前景较好，但原料供应不足。

采用本技术生产米格列醇，必能取得较好的经济效益和社会效益。

投资预算
该项目进行工业化生产时，如新建工厂，投资金额随年产能力不同而不同。

如收购或租赁相关的倒闭工厂，投资相应减小。

合作方式合作中试开发或转让小试技术。