气道上皮细胞紧密连接在小鼠哮喘中的病理学改变_李凡

脾氨肽口服冻干粉治疗儿童哮喘合并反复呼吸道感染的效果及其对炎症因子的影响梁东阁1张婷1吴琳琳1黄啥1华丽21.郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院郑州儿童医院呼吸科，河南郑州450000；2.上海交通大学医学院附属新华医院儿童呼吸科，上海200092［摘要］目的探讨脾氨肽口服冻干粉治疗儿童支气管哮喘合并反复呼吸道感染(RRI冤的临床效果及其对炎症因子、免疫功能的影响。

方法选取2018年6月~2019年10月河南省儿童医院呼吸科门诊收治的74例支气管哮喘合并RRI患儿作为研究对象，采用随机数字表法将其分为试验组和对照组,每组各37例。

对照组患儿仅给予吸入性糖皮质激素(ICS)治疗,试验组患儿在ICS基础上联合脾氨肽口服冻干粉治疗。

比较两组的临床治疗效果、血免疫球蛋白E(IgE)、白介素6(IL-6)、白介素17(IL-17)水平及淋巴细胞亚群变化。

结果试验组患儿的呼吸道感染次数、住院次数、哮喘急性发作次数、速效伦受体激动剂(SABA)使用次数均少于对照组，抗生素使用时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)o试验组患儿治疗后的血IgE、IL-6、IL-17水平低于治疗前及对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)o试验组患儿治疗后的外周血CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞百分比高于治疗前及对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)o结论支气管哮喘合并RRI患儿应用ICS联合脾氨肽口服冻干粉治疗，可有效预防RRI,减少哮喘急性发作次数，提高哮喘控制水平，降低血IgE及炎症因子IL-6、IL-17水平,提高免疫功能。

［关键词］儿童；支气管哮喘；反复呼吸道感染；脾氨肽口服冻干粉；白介素6；白介素17［中图分类号］R593［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2021)4(b)-0021-05Effect of Spleen Amino Peptide Oral Lyophilized Powder in the treatment of childhood asthma with repeated respiratory infections and its influence on inflammatory factorsLIANG Dong-ge'ZHANG Ting WU Lin-lin1HUANG Han'HUA Li21.DeparLmenL of RespiraLory Medicine,Children's HospiLal AffiliaLed of Zhengzhou UniversiLy,He'nan Children'sHospiLal,Zhengzhou Children's HospiLal,He'nan Province,Zhengzhou450000,China;2.DeparLmenL of Children's RespiraLory Medicine,Xinhua HospiLal,Shanghai JiaoLong UniversiLy School of Medicine,Shanghai200092,China ［Abstract］Objective To invesLigaLe Lhe clinical effecL of Spleen Amino PepLide Oral Lyophilized Powder in Lhe LreaL-menL of childhood bronchial asLhma wiLh recurrenL respiraLory infecLion(RRI)and iLs influence on inflammaLory facLors and immune funcLion.Methods A LoLal of74children wiLh bronchial asLhma and RRI who were admiLLed Lo RespiraLo-ry DeparLmenL of He'nan Children's HospiLal from June2018Lo OcLober2019were selecLed as Lhe reasearch subjecLs.They were divided inLo experimenLal group and conLrol group by Lhe random number Lable meLhod,wiLh37cases in each group.In Lhe conLrol group,inhaled glucocorLicoid(ICS)alone was provided,and in Lhe experimenLal group, Spleen Amino PepLide Oral Lyophilized Powder was added on Lhe basis of Lhe ICS.The clinical LreaLmenL effecL,blood immunoglobulin E(IgE)and inLerleukin6(IL-6),inLerleukin17(IL-17)levels and changes in lymphocyLe subseLs were compared in Lhe Lwo groups.Results The frequency of respiraLory infecLions,Lhe hospiLal sLay,Lhe Limes of acuLe asLh­ma aLLacks,and Lhe use of fasL-acLing02recepLor agonisL(SABA)in Lhe experimenLal group were less Lhan Lhose in Lhe conLrol group,Lhe duraLion of anLibioLic use was shorLer Lhan LhaL of conLrol group,and Lhe differences were sLaLisLically significanL(P<0.05).The blood levels of IgE,IL-6and IL-17in Lhe experimenLal group were lower Lhan Lhose before LreaLmenL,and lower Lhan Lhose afLer LreaLmenL in Lhe conLrol group,and Lhe differences were sLaLisLically significanL(P<0.05).The percenLages of peripheral blood CD3+,CD4+,CD8+lymphocyLes in Lhe experimenLal group afLer LreaLmenLwere higher Lhan Lhose before LreaLmenL,and higher Lhan ［作者简介］梁东阁(1989-),女，河南长葛人，硕士，住院医Lhose afLer LreaLmenL in Lhe conLrol group,Lhe differences 师,研究方向:儿科呼吸道疾病were sLaLisLically significanL(P<0.05).Conclusion TheCHINA MODERN MEDICINE Vol.28No.11April2021|21applicaLion of ICS combined wiLh Spleen Amino PepLide Oral Lyophilized Powder for bronchial asLhma in children wiLh RRI can effecLively prevenL RRI,minimize Lhe number of acuLe asLhma aLLacks,and improve asLhma conLrol,reduce blood IgE and Lhe levels of inflammaLory facLors such as IL-6and IL-17,and enhance immune funcLion.[Key words]Children;Bronchial asLhma;RepeaLed respiraLory infecLions;Spleen Amino PepLide Oral Lyophilized Pow­der;InLerleukin6;InLerleukin17支气管哮喘是一种常见的儿童呼吸道慢性疾病,是以气道慢性炎症及气道高反应为主要特征的异质性疾病,多数患儿经规律抗哮喘治疗，可以达到良好控制，部分合并反复呼吸道感染(RRI)的患儿仅给予抗哮喘治疗并不能达到控制良好的目的。

汉黄芩素对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠气道炎症的影响及机制Δ邹曲 1＊，符丹丹 2，范腾阳 1，欧阳瑶 3 #（1.遵义医科大学附属医院全科医学科，贵州 遵义　563000；2.遵义医科大学第二附属医院呼吸内科，贵州 遵义　563000；3.遵义医科大学附属医院呼吸内科，贵州 遵义　563000）中图分类号 R 965 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）09-1060-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.09.07摘要 目的 研究汉黄芩素（Wog ）对慢性阻塞性肺疾病（COPD ）模型大鼠气道炎症的影响及可能机制。

方法 将84只大鼠按随机数字表法分为对照组，模型组，Wog 低、高剂量组（灌胃给药，50、100 mg/kg ），氨茶碱组（阳性对照，灌胃给药，2.3 mg/kg ），重组大鼠受体相互作用蛋白激酶1[rRIPK 1，受体相互作用蛋白激酶1（RIPK 1）激活剂]组（尾静脉注射给药，8 µg/kg ），Wog 高剂量+rRIPK 1组（灌胃100 mg/kg Wog 并尾静脉注射8 µg/kg rRIPK 1），每组12只。

除对照组外，其余各组大鼠均利用烟熏联合气管注射脂多糖的方法构建COPD 模型。

建模24 h 后，进行给药处理；每天给药1次，持续4周。

末次给药后，测定各组大鼠的吸气峰流量（PIF ）、呼气峰流量（PEF ）、每分钟通气量（MV ）和第1秒用力呼气容积（FEV 1）/用力肺活量（FVC ）比值，测定大鼠血清中白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，观察大鼠肺组织病理形态学变化，测定大鼠肺上皮细胞凋亡率，并测定大鼠肺组织中RIPK 1、RIPK 3、混合系激酶区域样蛋白（MLKL ） mRNA 和RIPK 1、RIPK 3、磷酸化MLKL （p-MLKL ）蛋白表达水平。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.003.011基金项目:四川省卫生厅科研项目(070207)作者单位:646000泸州医学院2010级研究生(邱宇);621000绵阳市第三人民医院呼吸内科(黄玲)通信作者:黄玲,E m a i l :h u a n g l i n g_t t @163.c o m 钙离子通道对支气管哮喘影响的研究进展邱宇 黄玲ʌ摘要ɔ 钙离子通道是气道上细胞重要的离子通道之一,它与气道慢性炎症㊁气道高反应性㊁气道重塑有关,深入了解它们的结构㊁功能以及调控机制,有助于揭示哮喘的发病机制,并为临床治疗哮喘提供新的理论依据㊂ʌ关键词ɔ 气道平滑肌;钙离子通道;支气管哮喘U p d a t e o n e f f e c t s o f c a l c i u mc h a n n e l s o nb r o n c h i a l a s t h m a Q I UY u *,HU A N GL i n g .*2010G r a d u a t e ,L u z h o uM e d i c a lC o l l e ge ,L u z h o u 646000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :HU A N GL i n g ,E m a i l :h u a n g l i n g _t t @163.c o m ʌA b s t r a c t ɔ C a l c i u m c h a n n e l so fa i r w a y c e l l s i sa ni m p o r t a n t i o nc h a n n e l s ,w h i c hr e g u l a t e da i r w a yi n f l a mm a t i o n ,a i r w a y h y p e r r e s p o n s i v e n e s sa n da i r w a y r e m o d i n g ,i n -d e p t hs t u d i e do ft h e i rs t r u c t u r e ,f u n c t i o na n df a c t o r so fr e g u l a t i o n ,t h a t w o u l dc o n t r i b u t et or e v e a l p a t h o g e n e s i sa n d p r o v i d ea n e w t h e o r e t i c a l b a s i s f o r c l i n i c a l t r e a t m e n t o f a s t h m a .ʌK e y wo r d s ɔ A i r w a y s m o o t hm u s c l e ;C a l c i u mc h a n n e l s ;B r o n c h i a l a s t h m a 支气管哮喘(简称哮喘)是以气道炎症㊁气道高反应性和气道重塑为特征的呼吸道疾病㊂气道慢性炎症是各型各期哮喘的共同病理学特征,表现为气道上皮损伤和脱落,以嗜酸粒细胞和淋巴细胞为主的多种炎症细胞浸润,气道毛细血管扩张㊁通透性增高和渗出物增多,气道内炎性介质和多种细胞因子增多㊂它们参与气道平滑肌的收缩㊁气道分泌亢进㊁气道高反应性和气道重塑过程㊂钙离子通道在调节气道支气管平滑肌的收缩和对炎症介质细胞因子的释放方面有着重要作用㊂钙离子通道开放时,细胞内游离钙离子浓度升高,气道平滑肌细胞收缩㊂钙离子作为重要的第二信使,通过多种途径对细胞功能进行调节,在气道炎症过程中参与炎症介质和细胞因子的释放㊂因此,对于气道钙离子通道的研究,有助于更深入地了解哮喘气道炎症㊁高反应性和重塑的发生发展,为临床治疗哮喘提供一个新的药物治疗靶点和思路㊂1 钙通道分类钙离子通道是在生物膜(细胞膜㊁内质网膜或肌浆网膜)上的蛋白质复合物,对C a2+具有一定的选择性通透作用,其激活可以促进胞浆内游离钙离子([C a 2+]i)浓度升高㊂由于钙通道种类众多,主要根据引起细胞内[C a 2+]i 浓度升高的方式来对钙通道进行分类㊂[C a 2+]i 升高的主要有两条途径:①胞外C a 2+跨膜内流,引起[C a 2+]i 浓度升高;②胞内钙库中C a 2+释放,促使[C a 2+]i 浓度升高㊂因此钙通道可以分为两大类:外钙内流通道和内钙释放通过的通道㊂外钙内流通道主要有三种:电压门控钙通道(v o l t a g e -d e p e n d e n t c a l c i u mc h a n n e l ,V D C C )㊁受体操作性钙通道和钙池调控性钙通道(s t o r e -o p e r a t e d c a l c i u mc h a n n e l s ,S O C C )㊂内钙释放通过的通道主要有:三磷酸肌醇受体/钙通道和r ya n o d i n e 受体/钙通道㊂目前研究较多的是V D C C 和S O C C ㊂1.1 V D C C V D C C 是大多数可兴奋细胞(肌细胞㊁神经细胞等)胞外C a2+进入细胞内的主要通道㊂该通道有开放㊁失活㊁关闭三种状态,这三种状态的转换依赖于膜电位的变化,当细胞膜去极化或细胞外K +浓度升高时,该通道开放㊂根据电生理和药理学特性,V D C C 又可以分为T ㊁L ㊁N ㊁P ㊁Q 和R 等6个亚型㊂L 型通道被高电压激活,二氢吡啶类拮㊃402㊃国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2013,V o l .33,N o .3抗剂可阻断,分布于心肌和平滑肌中㊂T型通道被低电压激活,低浓度胞外N i2+和o c t a n o l可阻断,参与心肌与神经元的起步点活动及重复发放㊂N型被高电压激活,可被ω-c o n t o x i n阻断,分布于多数神经元中,主要是触发递质释放㊂P型被中等电压激活,可被ω-a g a t o x i nⅣA和ω-c o n t o x i n MⅦC阻断,广泛分布于脑中,主要调控中枢递质的释放㊂Q 型被高电压激活,可被ω-a g a t o x i nⅣA和ω-c o n t o x i n MⅦC阻断,主要分布于小脑颗粒细胞㊁海马三角细胞和脊髓中间神经元等,主要是参与递质释放㊂R型被中等电压激活,可被N i2+阻断,主要在神经细胞中发现㊂V D C C在气道中广泛存在于气道平滑肌㊁上皮细胞㊁血管平滑肌㊁神经纤维等细胞组织㊂其中,L型主要存在于于气管平滑肌和气道血管平滑肌上,并且在上皮细胞中有限地表达, T型存在于30%的支气管平滑肌上[1],N型主要存在于神经纤维中[2]㊂1.2S O C C S O C C或者钙离子释放活化的钙通道(C a2+r e l e a s e-a c t i v a t e dC a2+c h a n n e i s,C R A C)是肌浆网钙库中C a2+耗竭触发的外钙内流通道㊂细胞外C a2+内流经S O C C进入细胞内的钙流为S O C E (s t o r e-o p e r a t e dC a2+e n t r y)㊂S O C C广泛分布于多种细胞(兴奋性细胞和非兴奋性细胞)中,并且是非兴奋性细胞外C a2+内流的主要通道,如肥大细胞㊁上皮细胞㊁血管内皮细胞等㊂2钙通道分子结构V D C C的基本结构是由α1㊁α2㊁β㊁γ和δ亚单位组成的糖基化多肽复合体㊂α1亚单位是通道的主要功能单位,其他亚基主要起调节作用㊂不同类型的钙通道或者同类型的钙通道在不同组织有不同的α1亚单位㊂L型钙通道α1的亚型在骨骼肌是α1S,心肌和脑是α1C,而在内分泌腺和肾脏是α1D㊂T型钙通道α1亚单位是α1F,N型钙通道α1亚单位是α1B,P/Q型钙通道α1亚单位是α1A,R型钙通道α1亚单位是α1E㊂α1亚单位是4个重复功能区(Ⅰ~Ⅳ)对称排列,中间围成亲水性通道㊂每个功能区由6个α跨膜螺旋片段(S1~S6)组成,其中S5和S6之间的肽链盘旋进入膜的脂质双层形成孔道衬里, S4含带有正电荷的氨基酸,随膜电位的变化而发生变化㊂β亚基与α1亚单位的Ⅰ㊁Ⅱ功能区间细胞内连接肽链有高度亲和力,与该部位结合后可增加α1亚单位的功能㊂Gβγ调节钙通道是与β亚单位竞争性结合该部位而发挥抑制钙通道活性的作用㊂对S O C C组成蛋白的研究过去一直在T R P超家族上㊂近年来,确定了S O C C的两个组成分子:基质相互作用因1(S t r o m a l i n t e r a c t i o n m o l e c u l e 1,S T I M1)和O r a i1[3-4]㊂S T I M1是I型跨膜蛋白,主要位于内质网上[5],也有小部分在细胞膜上[6],被认为是胞内钙库C a2+的 传感器 ,含有多个结构域,包括N端信号肽㊁E F-h a n d㊁S AM结构域和C端螺旋卷曲结构域等㊂C a2+敏感区是内质网腔内的E F-h a n d结构㊂O r a i1是位于质膜上的四次跨膜蛋白,是S O C C孔隙组成的主要亚基㊂钙库耗竭后, S T I M1聚合形成 斑 状结构向质膜靠近[7],直接与O r a i1通道相互作用㊂3钙通道在哮喘中的作用3.1气道炎症哮喘是由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病㊂目前普遍认为,哮喘慢性气道炎症形成的基础是T h1/T h2型免疫应答失衡,主要表现为T h2型优势应答㊂T h2细胞在气道炎症中起到重要作用,其主要分泌I L-4(促进I g E合成)㊁I L-5(促进嗜酸粒细胞增长和分化)㊁I L-9(促进肥大细胞分化)和I L-13(促进黏液分泌㊁诱导气道高反应性),促进变态反应性炎症的发生㊂C a b r a l等通过对小鼠哮喘模型的研究,认为C a V1(L-型钙通道)选择性地表达在T h2细胞上,并且可能有效地作用于T细胞参与气道炎症过程[8]㊂G o m e s等通过小鼠哮喘模型的研究,发现硝苯地平(L-型钙通道阻滞剂)能够通过抑制钙离子,缓解T h2细胞介导的气道炎症[9]㊂近年来发现,通过一种选择性C R A C阻滞剂-YM-58483(B T P-2),作用于T h2细胞的C R A C,能够抑制其分泌I L-4和I L-5,有助于气道炎症的缓解[10]㊂肥大细胞是免疫系统多功能效应细胞,通过释放多种细胞因子和炎症介质在哮喘慢性气道炎症中起到重要作用㊂研究发现,C a2+参与致敏肥大细胞的抗原活化过程,钙离子内流促进脱颗粒过程,释放组胺㊁白三烯等炎症介质[11]㊂L型钙通道(L T C C s)表达于肥大细胞上,并且在胞膜去极化时活化,通过对胞内钙离子调节来调控S O C C[12],参与炎症反应㊂3.2气道高反应性气道平滑肌的收缩依赖于细胞内[C a2+]i浓度的升高,C a2+参与平滑肌的兴奋耦联过程㊂研究证实,支气管平滑肌细胞膜上存在V D C C,其在调节细胞外钙离子进入细胞内起主要作用㊂王忠慧等研究了哮喘豚鼠模型支气管平滑肌钙通道特性的变化,认为哮喘豚鼠支气管平滑肌细㊃502㊃国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2013,V o l.33,N o.3胞钙通道活性增加,可能是气道高反应性主要原因之一[13]㊂气道炎症是气道高反应性的重要基础,嗜酸粒细胞㊁中性粒细胞㊁巨噬细胞及T细胞等与炎症反应有密切关系㊂尤其是T h2型细胞产生的一系列细胞因子(I L-4㊁I L-5㊁I L-9㊁I L-13等)的增多,在气道高反应性的发生发展中起重要作用㊂T h2的细胞因子I L-13,可以直接作用气道平滑肌细胞,促进其细胞内C a2+释放和S O C E增加,导致气道高反应性[14]㊂3.3气道重塑 T G F-β1与哮喘有着密切关系,其由多种炎症细胞和结构细胞分泌,哮喘时肺内含量增加[15]㊂T G F-β1被证实具有促进气道平滑肌增生和肥厚的作用㊂研究发现T G F-β1可能通过增加气道平滑肌细胞的C a2+释放和S O C E,促进气道平滑肌细胞的增殖,为哮喘新的治疗方法的探索提供了理论依据[16]㊂S O C E促气道平滑肌细胞的增殖作用与S T I M1/O r a i1的介导有关㊂进一步研究发现气道平滑肌细胞增殖时,S T I M1㊁O r a i1的m R N A 表达增加㊂在使用S O C C通道阻滞剂(S K F-96365㊁N i C l2㊁B T P-2)后,气道平滑肌细胞增殖部分被抑制,但敲除S T I M1或O r a i1后,S O C C通道阻滞剂(S K F-96365)未能产生抑制气道平滑肌增殖的作用㊂这说明通过S T I M1/O r a i1介导的S O C E能够促进气道平滑肌的增殖[17]㊂蛋白激酶C(P K C)和C a2+是参与调控气道平滑肌生理功能的主要两条途径,S O C C介导的C a2+参与哮喘气道平滑肌的收缩与增殖[18]㊂P K C对S O C C通道具有调控作用,并且这种作用与P K C的亚型和细胞来源有关[19]㊂研究发现,P K C活性下调或者P K C抑制剂均可以抑制S O C C介导的C a2+内流,而P K C活化剂P MA 或P D B u对S O C C介导的C a2+内流无显著影响,表明P K C活化是气道平滑肌细胞S O C C开放的主要条件[20],进而调节气道平滑肌细胞收缩㊁增殖㊁细胞因子分泌等[21]㊂4药物、激素对气道钙通道的影响临床上使用的β2受体激动剂-沙丁胺醇,其能够抑制T h2刺激后的气道平滑肌细胞的容量性C a2+内流,细胞质内C a2+水平降低,使平滑肌松弛[22]㊂地塞米松可作用于气管平滑肌L-C a,通道开放时间常数缩短,关闭时间常数延长,可明显抑制哮喘大鼠L-C a的活动[23]㊂某些激素,如雌激素可以减少通过L T C C s和S O C E,进而舒张气道平滑肌[24]㊂一些药物,水杨酸类如阿司匹林能够促进肥大细胞上L T C C s的钙离子内流,导致肥大细胞释放白三烯4增加[25],而大环内酯类如罗红霉素能够抑制肥大细胞组胺的释放,前列腺素D2的产生以及细胞内游离钙离子的升高[26],进而缓解气道平滑肌痉挛㊂吸入麻醉药(如氟烷㊁异氟醚㊁七氟醚等)对S O C E产生明显抑制作用,并且与c AM P㊁c GM P合用可产生比各自对S O C E更强的抑制作用,这种协同效应对哮喘气道平滑肌收缩有一定意义[27]㊂5展望哮喘作为一种气道慢性炎症疾病,其治疗的首要目标就是控制气道炎症,而糖皮质激素类药物是目前治疗哮喘炎症最有效的药物㊂但是,临床上有部分哮喘患者,如难治性哮喘哮喘㊁糖皮质激素抵抗性哮喘,经糖皮质激素治疗后症状仍难以控制,或者对糖皮质激素治疗无明显效果㊂除了气道炎症反应外,气道平滑肌㊁成纤维细胞㊁上皮细胞以及气道结构和功能的改变都参与了哮喘的发病机制㊂同时,气道重塑也可能在哮喘早期就已经存在,也是哮喘发展㊁恶化或难以控制的重要原因㊂钙通道在调节气道支气管平滑肌的收缩㊁炎症介质细胞因子的释放㊁气道的重塑等方面有着重要作用㊂因此,对于气道钙通道的研究,有助于更深入地了解哮喘气道炎症㊁高反应性和重塑的发生㊁发展,为临床治疗哮喘提供一个新的药物治疗靶点和思路㊂参考文献[1] Y a m a k a g e M,C h e n X,T s u j i g u c h i N,e t a l.D i f f e r e n ti n h i b i t o r y e f f e c t s o f v o l a t i l e a n e s t h e t i c s o n T-a n d L-t y p ev o l t a g e-d e p e n d e n t C a2+c h a n n e l si n p o r c i n e t r a c h e a l a n db r o nc h i a ls m o o t h m u s c l e s.A n e s t h e s i o l o g y,2001,94:683-693.[2] D e P r o o s t I,B r o u n s I,P i n t e l o n I,e t a l.P u l m o n a r ye x p r e s s i o n of v o l t ag e-g a t e d c a l c i u m ch a n n e l s:s p e ci a lr e f e r e n c e t os e n s o r y a i r w a y r e c e p t o r s.H i s t o c h e m C e l lB i o l,2007,128:301-316.[3] F e s k eS,G w a c k Y,P r a k r i y a M,e ta l.A m u t a t i o n i n O r a i1c a u s e si mm u n edef i c i e n c y b y a b r og a t i n g C R A C ch a n n e lf u n c t i o n.N a t u r e,2006,441:179-185.[4] V i g M,P e i n e l t C,B e c k A,e ta l.C R A C M1i sa p l a s m am e m b r a n e p r o t e i ne s s e n t i a l f o rs t o r e-o p e r a t e d C a2+e n t r y.S c i e n c e,2006,312:1220-1223.[5] W u MM,B u c h a n a nJ,L u i kRM,e t a l.C a2+s t o r ed e p l e t i o nc a u s e sS T I M1t o a c c u m u l a t e i nE Rr e g i o n s c l o s e l y a s s o c i a t e d㊃602㊃国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2013,V o l.33,N o.3w i t h t h e p l a s m am e m b r a n e.JC e l l B i o l,2006,174:803-813.[6]S o b o l o f f J,S p a s s o v aMA,H e w a v i t h a r a 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J,O h g a K,e t a l.YM-58483,as e l e c t i v eC R A Cc h a n n e l i n h i b i t o r,p r e v e n t sa n t i g e n-i n d u c e da i r w a y e o s i n o p h i l i aa n dl a t e p h a s ea s t h m a t i cr e s p o n s e sv i aT h2c y t o k i n e i n h i b i t i o n i na n i m a lm o d e l s.E u r JP h a r m a c o l, 2007,560:225-233.[11]陆月明,李莉,罗文侗,等.肥大细胞抗原活化时钙离子信号变化的研究.中华结核和呼吸杂志,2000,23:243-246.[12] Y o s h i m a r u T,S u z u k i Y,I n o u e T,e t a l.L-t y p e C a2+c h a n n e l s i nm a s t c e l l s:a c t i v a t i o nb y m e m b r a n ede p o l a r i z a t i o na n dd i s t i n c t r o l e s i nr e g u l a t i n g m e d i a t o rr e l e a s ef r o m s t o r e-o p e r a t e dC a2+c h a n n e l s.M o l I mm u n o l,2009,46:1267-1277.[13]王忠慧,马忠森,周及红,等.哮喘豚鼠模型支气管平滑肌钙通道特性的变化.中华结核和呼吸杂志,2001,24:539-541.[14] G a oY D,Z o u J J,Z h e n g J W,e t a l.P r o m o t i n g e f f e c t s o f I L-13o n C a2+r e l e a s ea n d s t o r e-o p e r a t e d C a2+e n t r y i n a i r w a ys m o o t h m u s c 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・２５０・　中国中医药科技２０１３年５月第２Ｏ卷第３期Ｍａｙ　２０１３　Ｖｏ１．２０　Ｎｏ．３　穿山龙对哮喘大鼠气道炎症的影响水　王媛　陈晓庆　王　非　骆仙芳　（　浙江中医药大学附属第一医院・杭州３１０００６　山东省莱芜市人民医院・莱芜２７１１００）　摘要　目的：观察穿山龙对哮喘大鼠肺内嗜酸粒细胞（Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ，Ｅｏｓ）及肺组织病理学变化的影响。　方法：５０只大鼠随机分为正常对照组、模型组、醋酸泼尼松组、穿山龙组及穿山龙＋醋酸泼尼松组。采用　卵白蛋白（ＯＶＡ）致敏激发法建立哮喘大鼠模型，分组给药７天，镜下观察各组大鼠肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）中　Ｅｏｓ数量及大鼠肺组织病理形态学改变、Ｅｏｓ浸润情况并计算病理炎症程度积分。结果：穿山龙各治疗组　大鼠ＢＡＬＦ及肺组织中Ｅｏｓ数量明显低于模型组（Ｐ＜０．０５或Ｐ＜０．Ｏ１）；穿山龙各治疗组肺组织病理形　态学改变较模型组明显减轻，病理炎症程度积分较模型组明显降低（Ｐ＜０．０５或Ｐ＜０．０１）。结论：穿山　龙能减少哮喘大鼠气道内Ｅｏｓ的浸润，能够明显减轻哮喘气道炎症。　主题词　哮喘／中医药疗法　穿山龙／治疗应用　大鼠　

支气管哮喘（简称哮喘）是最常见的气道疾病之一，以　气道高反应性及可逆性气道阻塞为临床特征，病理上是以嗜　酸粒细胞（Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ，Ｅｏｓ）为主的多种细胞和细胞组分参　与的气道慢性炎症性疾病　Ｊ，干预治疗以控制哮喘气道炎　症为主。目前临床以糖皮质激素应用最广，并取得了显著疗　效，但是长期应用存在诸多副作用，且部分患者疗效欠佳。　不少医家积极探索中西医结合治疗哮喘的途径，取得不小成　绩。　中药穿山龙在临床上治疗哮喘取得一定疗效，在此基础　上笔者通过建立哮喘大鼠模型，观察哮喘大鼠支气管肺泡灌　洗液（ＢＡＬＦ）中白细胞总数及Ｅｏｓ计数、肺组织病理变化及　炎症程度，探讨中药穿山龙对哮喘大鼠气道炎症的影响，为　ｌ临床用药提供实验依据。　１实验材料　１．１实验动物选取清洁级ＳＤ雄性大鼠５０只，体重２００　～２５０ｇ，由浙江中医药大学动物实验中心提供，于动物实验　中心三级实验动物房内分笼饲养。环境温度２５￣Ｃ，湿度　７０％，光照黑暗各１２小时，喂食无菌大鼠专用颗粒饲料，自　由饮水，检疫１周，无不良反应，进食、饮水、活动正常，确认　为健康大鼠。　１．２实验试剂及药品ＯＶＡ（Ｖ级）：Ｓｉｇｍａ公司；多聚甲醛：　Ｓｉｇｍａ公司。穿山龙浸膏：由浙江中医药大学附属第一医院　中药制剂室制备，提供浓度为１ｇ／ｍｌ；醋酸泼尼松片：浙江仙　居制药厂，批号：０７１０８９。　２实验方法　２．１哮喘模型的建立及分组给药　采用卵白蛋白（ＯＶＡ）　注射雾化吸入致敏及激发法复制哮喘大鼠模型。实验第１　天与第８天，将大鼠以九点注射法（腹腔注射０．４ｍｌ、双侧足　跖皮下各０．０５ｍｌ、双侧腹股沟皮下各０，０５ｍｌ、双侧胸前皮下　０．１ｍｌ、颈部皮下０．１ｍｌ、背部皮下０．１ｍ１）注射新鲜配制的　浙江省中医药科技计划项目Ｎｏ．２００８ＣＡ０２０　０．０１％ＯＶＡ＋１０％Ａ１（ＯＨ）　生理盐水混悬液共ｌｍｌ以致敏；　第１５天起，将大鼠分别置于玻璃容器中，以１％ＯＶＡ生理盐　水溶液超声雾化，自然吸入２Ｏ分钟，诱发哮喘，每天１次，共　７天。以呼吸急促深快、烦燥呛咳及点头运动等症状出现为　激发成功。造模大鼠随机分成模型组、醋酸泼尼松组、穿山　龙组、穿山龙＋醋酸泼尼松组，每组１Ｏ只。另设正常对照组　ｌ０只用等量生理盐水替代进行腹腔注射和雾化吸入。　各组分别于实验第１５天灌胃给药，根据体表面积比等　效剂量换算比率计算，穿山龙治疗组分别给穿山龙流浸膏　５ｍｌ・ｋｓ　（相当于５ｇ・ｋｇ。生药），醋酸泼尼松组给醋酸泼　尼松混悬液１０ｍｇ・ｋｇ～，穿山龙＋醋酸泼尼松组给穿山龙　流浸膏５ｍｌ・　（相当于５ｇ・ｋｇ　生药）和醋酸泼尼松混　悬液５ｍｇ・ｋｇ～，正常对照组、模型组给生理盐水，各组均于　雾化吸入２小时后给药，每天１次，连续给药７天。　２．２观察指标及检测　于末次雾化激发后（造模后第２２　天）２４小时，将各组大鼠全部处死。　２．２．１支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）白细胞和Ｅｏｓ计数常　规消毒，开胸暴露气管至左右分支处，结扎右肺；再经颈部气　管插入留置针，灌注０．９％生理盐水，每次５ｍｌ，轻轻按摩胸　部２０～３０秒后回抽，共６次，回收量大于９０％。将ＢＡＬＦ放　入离心管中１０００ｒ／ｍｉｎ，４￣Ｃ离心ｌ０分钟，离心的细胞沉淀用　含体积分数为５％胎牛血清（ＦＣＳ）的ＰＲＭＩ一１６４０培养基冲　洗３次，调整培养液为１ｍｌ，进行自细胞总数和Ｅｏｓ计数。　２．２．２肺组织病理学观察无菌操作下切取右肺上叶肺组　织置于４％多聚甲醛溶液中固定，行常规石蜡包埋、切片。　分别行Ｇｉｅｍｓａ及ＨＥ染色染色观察肺组织中Ｅｏｓ浸润情况　及病理形态学改变。根据光镜下肺组织炎症细胞浸润和上　皮脱落的程度分为“一、＋、＋＋、＋＋＋”４级。“一”未见明　显炎症细胞浸润；“＋”少量炎症细胞浸润，气管结构完整；　“＋＋＋”大量炎症细胞浸润，并可见管壁破坏及（或）上皮　脱落；“＋＋”界于“＋”和“＋＋＋”之间。分别记为０、１、２、　３分，累计做病理学积分。　中国中医药科技２０１３年５月第２０卷第３期Ｍａｙ　２０１３　Ｖｏ１．２０　Ｎｏ．３　・２５１・　２．３统计方法采用ＳＰＳＳＩ３．０统计软件分析处理数据，所　得结果用均数±标准差（　±　）表示。方差齐性两两比较采　用ＬＳＤ联合ＳＮＫ法检验；若不符合正态分布及方差齐性，则　两两比较采用Ｔａｍｈａｎｅ’ｓ　法，组间多重比较用Ｍａｎｎ—　Ｗｈｉｔｎｅｙ法。　３实验结果　３．１各组大鼠ＢＡＬＦ中白细胞总数及Ｅｏｓ计数结果见表　１。　表１　各组大鼠ＢＡＬＦ中自细胞、Ｅｏｓ计数（：±ｓ，ｎ＝１Ｏ）　与正常组比较△Ｐ＜０．０５，ＡＡＰ＜０．叭；与模型组比较｝ｆＰ＜　０．０５．＃＃Ｐ＜０．０１；与穿山龙组比较＋Ｐ＜Ｏ．０５，＋・Ｐ＜Ｏ．０１　３．２各组大鼠肺组织病理形态学变化正常对照组：ＨＥ染　色见支气管管腔光滑、上皮完整、气道黏膜无水肿，肺泡间隔　正常，气道及』缸管周围偶见Ｅｏｓ，见图１。Ｇｉｅｍｓａ染色见肺组　织结构正常，各级支气管黏膜上皮完整，炎性细胞浸润很少，　偶见Ｅｏｓ，见图２。　模型组：ＨＥ染色见支气管、细支气管管腔狭窄，上皮细　胞增生明显，平滑肌增厚，肺间质充血水肿，气道周围血管扩　张充血，血管周围组织、肺泡壁及肺泡腔内有大量炎性细胞　浸润，以Ｅｏｓ为主，见图３。Ｇｉｅｍｓａ染色见支气管管腔狭窄，　管壁增厚，气管黏膜及黏膜下层见大量Ｅｏｓ浸润，见图４。　醋酸泼尼松组与穿山龙＋醋酸泼尼松组：ＨＥ染色可见　肺泡间隔变薄，肺间质轻度充血水肿，细支气管及血管周围　少量Ｅｏｓ浸润，但较模型组明显减轻，见图５、图７；Ｇｉｅｍｓａ染　色可见细支气管管壁Ｅｏｓ浸润明显减少，见图６、图８。　穿山龙组ＨＥ染色见肺问质充血水肿，细支气管管壁有　炎症细胞及Ｅｏｓ浸润，但较模型组减轻，见图９；Ｇｉｅｍｓａ染色　见细支气管壁仍有少量Ｅｏｓ浸润，见图１０。　

NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3介导的细胞焦亡对哮喘大鼠炎症水平的调控作用王丽萍;王恩光;张俣【期刊名称】《陕西医学杂志》【年(卷),期】2024(53)4【摘要】目的:探讨NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)在哮喘中炎症水平的调控作用机制。

方法:从GSE40732和GSE69683数据集中分析哮喘组和对照组之间的差异表达基因(DEGs),并鉴定程序性细胞死亡在哮喘中的水平。

在NLRP3敲降大鼠中建立哮喘大鼠模型,通过HE染色和Tunel染色分析肺组织的病理变化和凋亡水平,通过免疫组化检测肺组织中NLRP3的表达,通过实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)和Western blot检测NLRP3介导细胞焦亡相关mRNA 和蛋白表达的改变。

结果:哮喘组和对照组之间鉴定了926个差异表达基因(DEGs),细胞焦亡在哮喘中的水平显著高于对照组。

哮喘模型中的炎症、凋亡和NLRP3水平明显高于对照组,而在NLRP3敲降后,哮喘大鼠中的炎症和凋亡水平降低。

与对照组比较,NLRP3、Gasdermin D蛋白(GSDMD)、胱天蛋白酶-1(Caspase-1)和Caspase-8在哮喘大鼠模型中的表达升高,高迁移率族蛋白1(HMGB1)的表达降低(均P<0.05),这些异常表达在NLRP3敲降后得到了显著的改善(P<0.05)。

结论:NLRP3通过细胞焦亡信号可能在哮喘中发挥促炎促凋亡作用,阻断该通路可能是改善哮喘炎症的潜在治疗策略。

【总页数】6页(P449-454)【作者】王丽萍;王恩光;张俣【作者单位】新疆医科大学第五附属医院【正文语种】中文【中图分类】R-332【相关文献】1.间充质干细胞中血红素加氧酶⁃1的过表达抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体活化改善大鼠急性肺损伤2.NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3对哮喘小鼠气道炎症反应及细胞焦亡的调控作用3.微RNA-223-3p调控NOD样受体热蛋白结构域3/胱天氨酸蛋白酶-1/白细胞介素-1β信号通路抗小鼠肝纤维化的作用及机制4.中药活血清解汤对重症急性胰腺炎大鼠血红素加氧酶及NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3介导的细胞焦亡的调控作用5.基于NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3介导的辅助T型17细胞/调节性T细胞及IL-10/IL-17轴探究右美托咪定对大鼠肺癌术后免疫功能的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

三拗汤及加味对TMA致大鼠哮喘模型气道炎症的影响汪珊珊; 冯理; 徐立; 时乐; 范欣生【期刊名称】《《南京中医药大学学报》》【年(卷),期】2011(027)006【摘要】目的初步探讨三拗汤及加味对职业性哮喘的作用。

方法 45只大鼠随机分为正常对照组、模型组、地塞米松组、三拗汤组和三拗汤加味组(各9只)。

相应药物给药6d后取血做嗜酸性粒细胞(EOS)计数,取支气管肺泡灌洗液(BALF)做细胞分类计数,肺组织切片观察肺组织病理改变。

结果与正常对照组比较,模型组血液中嗜酸性粒细胞数、BALF中白细胞总数、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数亦显著升高(P<0.01)。

给药组血液中嗜酸性粒细胞数明显降低(P<0.05,P<0.01);BALF中白细胞总数降低(P<0.05,P<0.01)、嗜酸性粒细胞含量降低(P<0.01),其中三拗汤加味组的作用更为明显,同时BALF中淋巴细胞、中性粒细胞也降低(P<0.01)。

病理显示各给药组大鼠肺部病变减轻。

结论三拗汤及三拗汤加味对TMA致大鼠职业性哮喘有一定的治疗作用,且加味治疗作用似有加强。

【总页数】4页(P542-545)【作者】汪珊珊; 冯理; 徐立; 时乐; 范欣生【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R285【相关文献】1.黄龙止咳口服液对咳嗽变异性哮喘模型大鼠抗气道炎症的影响 [J], 朱维娜;隆红艳;李红燕;陶迪;张亚杰;张骠2.穴位贴敷联合穴位注射乌体林斯对OVA哮喘模型大鼠气道炎症和气道高反应的影响 [J], 梁志娟;耿立梅3.三拗汤及加味对TMA致大鼠哮喘模型气道炎症的影响 [J], 汪珊珊; 冯理; 徐立; 时乐; 范欣生4.加味芎蝎散对咳嗽变异性哮喘模型大鼠气道神经源性炎症的影响 [J], 张晶洁;徐荣谦;杨颖;倪玉婷;马喜林;朱洧仪;周远航5.维生素D对大鼠哮喘模型气道炎症的影响 [J], 王晓芳;洪建国;周小建因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

哮喘气道黏液高分泌及其相关信号通路的研究引言支气管哮喘（bronical asthma）简称哮喘，已经成为当前影响世界公众健康的最常见的慢性肺部疾病之一。

气道杯状细胞增生导致的黏液高分泌是哮喘的重要临床特征之一。

近几年来，随着对黏蛋白研究的深入，人们对黏液的性质，基因表达、分泌特点、调节因素及治疗靶点都有了进一步的认识。

现将最近几年对其研究现状综述如下。

黏蛋白（mucins）是一类由黏液腺细胞和杯状细胞分泌的高度糖基化的蛋白质。

黏蛋白基因主要定位于染色体的1，3，4，7，11，12和19的位置。

目前在基因库里共有22种人和鼠类的黏蛋白基因，其中在人类呼吸道表达的有20种，包括MUC1、MUC2、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9、MUC11、MUC12、MUC13、MUC14、MUC15、MUC16、MUC17、MUC18、MUC19、MUC20。

根据结构不同黏蛋白主要有三种类型：1.膜结合型（包括MUC1、MUC4、MUC11、MUC13、MUC15 和MUC20）2. 凝胶形成分泌型（主要有MUC5AC 和MUC5B 以及小分子MUC2 、MUC8 和MUC19），一个非凝胶形成分泌型黏蛋白MUC7[1]。

研究表明MUC5B是在健康人的小气道内分泌的主要凝胶形成黏蛋白，MUC5AC主要由杯状细胞产生，呈诱导性表达，是哮喘气道炎症中气道分泌的主要凝胶形成黏蛋白，在正常气道内则很少或几乎没有。

因此，气道上皮MUC5AC的含量和MUC5AC的转录水平代表气道黏液产生分泌的强度[5]。

MUC5AC成为气道杯状细胞化生（goblet cell metaplasia，GCM）的标志[6]。

MUC5AC分泌增加导致的气道气流受限甚至气道阻塞是导致致死性哮喘的主要原因。

因此，近年来对气道粘液高分泌相关通路的研究成了研究气道高分泌的热门。

与气道黏液高分泌有关的信号通路TGF-β-Smads 信号转导通路TGF-β成员通过与细胞表面特异性受体结合而发挥其生物学效应，研究表明，Smads蛋白可以将TGF-β信号直接由细胞膜激酶受体转导入细胞核内，是目前唯一的TGF-β受体胞内激酶底物。