药物合成化学教案

教 案 姓名_陈震 2013-2014 学年 第__一__ 学期 时间_9、2 节次_5-7____ 课程名称 药物合成化学 授课专业及层次 应用化学本科 授课内容 绪论1 学时数 3

教学目得 掌握:药物合成反应得特点,药物合成反应得类型。 熟悉:酸、碱得概念;亲核、亲电得概念;常见有机化学反应机理。 了解:化学制药工业得特点。 重 点 酸、碱得概念;亲核、亲电得概念;常见有机化学反应机理。

难 点 酸、碱得概念;亲核、亲电得概念;常见有机化学反应机理。 自学内容 《药物合成化学》讲义 (李效军)补充例证及机理 使用教具 多媒体 相关学科知识 有机化学 教 学 法 以讲授法为主,结合相关例子进行启发式教学

讲授内容纲要、要求及时间分配 绪论一——药物合成化学简介 一、《药物合成化学》得研究对象与内容 《药物合成化学》就是在有机化学得基础上,深入细致地研究药物合成得基本反应与方法得一门课程。 它就是以有机合成药物作为研究对象,主要研究药物合成反应得机理、反应物结构、反应条件与反应方向、反应产物之间得关系,反应得主要影响因素、试剂特点,应用范围与限制等;探讨药物合成反应得一般规律与特殊性质以及各基本反应之间得关系。 随着科学技术得发展,药物合成反应已不再局限于单纯得化学合成反应。 例如,微生物转化反应应用于药物合成,使得许多难以用化学方法完成得反应得以顺利进行;固相酶(或固定化菌体细胞)新技术得兴起,有生命现象得酶能象化学合成一样被人们控制,使整个生产过程连续化与自动化。 通过新技术得应用与渗透,药物合成反应得理论与技术将不断发展与提高。 二、药物合成反应得特点 良好得药物合成反应必须具备以下特点: 1、 反应条件温与、操作简便、收率高 反应条件温与就是指在常温、常压、中性介质中就可以完成反应。又能简化设备与操作程序。收率高才具有经济效益与竞争能力。 2、 有较高得化学、位置与立体选择性 化学选择性就是一种区别官能团得反应选择性。一般情况下,不同官能团对同一试剂所表现得活性相差很大,反应易于控制。但分子中不同位置得相同官能团,对同一试剂得化学选择性则较低。

10分钟 10分钟 10分钟 5分钟 5分钟 5分钟 5分钟 5分钟 15分钟 20分钟 10分钟 20分钟 30分钟 3、 适应性强、适用面广,实用性好。 4、 原材料价廉易得,有丰富得来源。 5、 不产生公害,不污染环境。 三、药物合成反应得类型 1、 按新键得形成分类 药物合成反应可以归结为新键形成与旧键断裂得过程。利用形成相同新键得特点来分类,药物合成反应可分为碳—氢键形成反应,碳—卤键形成反应,碳—氧键形成反应,碳—氮键形成反应等类型。 2、 按引入得原子、官能团或采用得试剂分类 经过有机合成反应,在有机化合物分子中引入了某些原子或官能团。根据引入得原子或官能团得不同,药物合成反应可分为卤化反应、硝化反应、磺化反应、重氮化反应、酰化反应、烃化反应等;根据所采用得试剂与原料不同,药物合成反应可分为氧化反应、还原反应、缩合反应等。 3、 按反应机理分类 根据反应机理得不同,药物合成反应可分为亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、游离基型反应等。 四、药物合成反应所用原料 在药物合成反应过程中,参与反应得物质统称为反应物。通常将反应物划分为底物与试剂两大类,具体规定如下: 1.反应物为有机物与无机物时,则有机物为底物、无机物为试剂。 2.反应物均为有机物时,提供产生新键碳原子得化合物为底物,而另一化合物为试剂。 3.反应物均为有机物,且新生成得键为碳—碳键时,则可以任意指定底物或试剂。但一般将化学活性大得或分子量小得有机物作为试剂。 如:药物合成反应所用试剂得种类很多,按试剂得功能与作用可分为卤化剂、磺化剂、硝化剂、重氮化剂、烃化剂、酰化剂、氧化剂、还原剂等;按反应机理可分为亲电试剂、亲核试剂与游离基。 五、化学制药工业得特点 1、药物品种多,更新快 2、技术含量高,利润高 3、质量要求严格,标准高 4、原辅材料多,工艺流程长 5、重视科技信息,严格得技术管理 六、学习要求与方法 1、认真听讲,及时预习、复习。 2、有机化学知识有欠缺及时补上。 3、进行拓展性、延伸性学习。 4、记忆反应通式与理解反应机理相结合。 七、相关学习资料 1、《药物合成反应》 闻韧主编 2、《药物合成反应》何敬文主编 3、《药物合成反应-理论与实践》孙昌俊主编 4、《药物合成反应》朱淬砺主编 5、《有机合成切断法探讨》Warren、Wyatt著 药明康德译 6、《有机合成指南》麦凯、史密斯等著 7、《高等有机化学》荣国斌、袁履冰等编 8、《高等有机化学》Smith、March等编 9、《高等有机化学》Carey、Sundberg等编 10、《药物合成化学》讲义 李效军 11、《药物合成反应》讲义 上海工程科技大学 绪论二—药物合成得基本理论 一、 酸与碱 (1)布伦斯特(Bronsted)酸与碱 凡就是能给出质子得叫酸(如HCl、CH3COOH) ;凡就是能接受质子叫碱(如OH-、NH3等) 。 (2) 路易斯(Lewis)酸与碱 凡就是能接受外来电子对得叫路易斯酸(如H+、BF3、AlCl3等);能给予电子对得叫路易斯碱(如Cl-、OH-、NH3、H2O等) 。 二、亲核试剂与亲电试剂 亲核试剂(nucleophile), 指具有亲核性得化学试剂,可用:Nu表示。能进攻带正电性得原子并给予它电子对得试剂。 亲核性可用来衡量一个试剂给电子能力得强弱。一般而言,与亲电试剂反应中,亲核试剂亲核性越高,反应越容易。亲核试剂在反应中提供电子,因此依酸碱电子理论得定义,亲核试剂可视为路易斯碱。任何有自由电子对得分子、原子或离子均可作为亲核试剂。 亲核性与碱性类似,但有所不同。 很多情况下碱性高得物质亲核性也高,比如胺得碱性与亲核性均强于醇。 但不尽然,比如SH-得碱性弱于OH-,而亲核性则强于OH- 。 亲电试剂(Electrophile): 指在化学反应中对含有可成键电子对得原子或分子(亲核试剂 )有亲与作用得原子或分子。 能进攻带负电性得原子并能从对方接受电子对得试剂。 因为亲电试剂可以接受电子,所以它们就是路易斯酸。大多数亲电试剂为正电性,有一个原子带正电,或有一个原子不具备八隅体电子。 有机化学中常见得亲电子试剂有阳离子(如H+ 与 NO2+)、极性分子(如氯化氢、卤代烃、酰卤,与羰基化合物)、可极化得非极性分子(如Cl2 与 Br2)、氧化剂(如有机过氧酸)、不具备八隅体电子得试剂(如卡宾与自由基)、以及某些路易斯酸(如 BH3 )。 三、 重要有机反应机理

1 取代反应 (1) 自由基取代 有机化合物分子中得某个原子或基团被其它原子或基团所置换得反应称为取代反应。若取代反应就是按共价键均裂得方式进行得,即就是由于分子经过均裂产生自由基而引发得,则称其为自由基型取代反应。 自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段就是产生自由基得阶段。由于键得均裂需要能量,所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段就是由一个自由基转变成另一个自由基得阶段,犹如接力赛一样,自由基不断地传递下去,像一环接一环得链,所以称之为链反应。链终止阶段就是消失自由基得阶段。自由基两两结合成键。所有得自由基都消失了,自由基反应也就终止了。 (2) 饱与碳原子上得亲核取代反应 化合物分子中得原子或原子团被亲核试剂取代得反应。在反应中,受试剂进攻得对象称为底物;亲核得进攻试剂称为亲核试剂;在反应中离开得基团称为离去基团;与离去基团相连得碳原子称为中心碳原子;生成物称为产物。在上述反应中,若受进攻得对象就是饱与碳原子,则称此这类反应为饱与碳原子上得亲核取代反应。 ① 双分子亲核取代反应:SN2机理 有两种分子参与了决定反应速度关键步骤得亲核取代反应称为双分子亲核取代(SN2)反应,SN2反应通常表现为以下形式: 亲核试剂进攻碳原子得原因就在于相反电荷得吸引。亲核试剂就是可以被正电荷吸引得物种,带有部分负电荷(有时带有一个负电荷)。而由于离去基团得吸引,其连接得碳原子带有部分正电荷(delta+),使该碳原子成为吸引亲核试剂得很好得候选者。 由于发现了构型翻转现象,因此推断其机理为亲核试剂得(沿离去基团得)反面进攻,伴随着离去基团得离去,为一协同过程。这种反面进攻导致构型翻转(Walden转换)。 ② 单分子亲核取代反应:SN1机理 只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤得亲核取代反应称为SN1反应。在SN1反应中,得到构型翻转与构型保持两种产物。 速率决定步骤就是碳正离子得形成,然后就是亲核试剂对碳正离子得进攻: (3) 酯化与酯得水解反应 羧酸与醇在酸得催化下失去一分子水而生成酯得反应称为酯化反应。依反应底物得不同,其机理可以就是加成-消除机理、碳正离子机理与酰基正离子机理。 酰基正离子机理(仅有少量空阻大得羧酸按此机理进行)。 (4) 芳香族亲电取代反应 芳环上得氢被亲电试剂取代得反应称为芳香亲电取代反应,常以以下形式进行,第1步,亲电试剂进攻芳环形成共振稳定得碳正离子;第2步,失去质子,重新获得芳香性,得到产物: 示例:苯得混酸硝化。 (5) 1,2-环氧化合物得开环反应 环氧乙烷类化合物得三元环结构使各原子得轨道不能正面充分重叠,而就是以弯曲键相互连结,由于这种关系,分子中存在一种张力,极易与多种试剂反应,把环打开。 酸催化开环反应时,首先环氧化物得氧原子质子化,然后亲核试剂向C−O键得碳原子得背后进攻取代基较多得环碳原子,发生SN2反应生成开环产物。这就是一个SN2反应,但具有SN1得性质,电子效应控制了产物,空间因素不重要。 碱性开环时,亲核试剂选择进攻取代基较少得环碳原子,C−O键得断裂与亲核试剂与环碳原子之间键得形成几乎同时进行,并生成产物。这就是一个SN2反应,空间效应控制了反应。 (6) 赫尔-乌尔哈-泽林斯基(Hell-Volhard-Zelinsky)反应 在三氯化磷或三溴化磷等催化剂得作用下,卤素取代羧酸alpha-H得反应。 催化剂得作用就是将羧酸转化为酰卤,酰卤得alphaH具有较高得活性而易于转变为烯醇式,从而使卤化反应发生。用10%-30%得乙酰氯或乙酸酐同样可以起催化作用。控制卤素用量可得一元或多元卤代酸。碘代酸可由alpha-氯(溴)代酸与KI反应来制备。反 (7) 芳香族亲核取代反应 芳环上得一个基团被一个亲核试剂取代,称为芳环上得亲核取代反应。 依反应底物与反应条件得不同,其机理可以就是加成-消除机理(SN2Ar)、碳正离子机理(SN1Ar)与苯炔中间体机理(Benzyne)。 2 加成反应 (1) 亲电加成