蛋白质折叠与错误折叠及分子病讲解

蛋白质错误折叠与蛋白质构象病王明;李学周;符兆英【摘要】@@ 蛋白质折叠(protein folding)是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后,根据热力学与动力学的原理,或在分子伴侣的辅助下,卷曲形成特定的三维结构或构象的过程.【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)002【总页数】3页(P12-13,16)【作者】王明;李学周;符兆英【作者单位】延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000【正文语种】中文【中图分类】R3蛋白质折叠（protein folding）是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程。

尽管一条多肽链在理论上可以折叠成多种不同的构象，但在一定条件下只有一种构象才是稳定的和具有生理活性的。

近年来的研究发现，蛋白质错误折叠（protein misfolding）或构象出现异常可导致疾病，称为蛋白质错误折叠病或构象病（conformational disease）［1］。

构象病概念的建立，是自从认识到蛋白质氨基酸序列的改变会导致疾病的发生（分子病）以来，人类在疾病认识上的一次新的飞跃。

对蛋白质错误折叠与疾病关系的研究是目前分子生物学领域的前沿课题之一。

本文综述蛋白质错误折叠及其所导致的几种疾病。

机体避免蛋白质错误折叠的质控机制包括两个步骤。

首先是发现与识别那些折叠出现异常或受到了损伤的蛋白质；然后是对能修复的异常折叠或损伤，在分子伴侣的帮助下恢复正常结构，而对不能修复的，则通过泛素－蛋白酶体（ubiquitin－proteasome）系统或自噬体－溶酶体（autosomelysosome）途径降解清除［2］。

1.1 泛素－蛋白酶体蛋白降解系统泛素－蛋白酶体系统是细胞降解异常折叠蛋白质的主要机制。

蛋白质折叠与疾病之间的关系蛋白质是生命的基本组成部分之一，它们既是细胞结构的重要组成元素，也是信号传递、代谢调节、免疫防御等许多生命过程的核心分子。

蛋白质的功能与其结构密切相关，因此，蛋白质折叠成为了一个备受关注的研究领域。

正常的蛋白质折叠是保证生命健康运转的基石，而蛋白质折叠的异常则可能导致多种疾病的发生。

蛋白质的折叠是指蛋白质在生物体内按照其特定的三维空间结构形态自组装和自组织的过程。

从线性肽链到三维结构的形成过程中，蛋白质需要克服来自挫、间歇性静水压、热振动等多种力学障碍，才能完成精确的三维折叠。

正常的蛋白质折叠是高度复杂而高度可靠的过程。

每一种蛋白质都有自己精确的折叠模式，这种折叠模式能够决定蛋白质的生物活性和生理功能，决定了蛋白质在机体内的作用，如酶催化、细胞信号传递、分子识别等。

然而，在多种因素的干扰下，有些蛋白质可能无法正确折叠成其预设的结构：它们可能会将空洞、极性肽段或疏水肽段暴露在外，或者将变性状态下的蛋白质聚集成种子，导致了一系列严重的一级疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、牛皮癣及异形态蛋白质病。

这些疾病与蛋白质折叠和质量调节的缺陷可以导致蛋白质的累积和沉积，引起细胞死亡和组织的退行性损伤。

除了生物学上的因素，蛋白质折叠和疾病也受许多环境因素和生活方式的影响。

氧化应激、热应激、曝露于放射线、污染环境以及压力等外部压力等环境因素与蛋白质折叠异常和疾病发生有着密切的联系。

对于生活习惯不好的人，诸如吸烟和饮酒等行为正是导致骨骼肌病、帕金森病等神经性疾病的重要原因。

目前，科学家们还无法完全掌握蛋白质折叠与疾病之间的精细关系，但现有的科学研究已经为其提供了其他有趣且潜力巨大的应用方向。

例如，利用特定蛋白质的折叠物理和化学性质来设计新的生物疫苗，或者通过技术手段，将异常折叠的蛋白质拆解成原材料，用作医学领域的药物研发，这些创新性的应用方向，将有望在未来得到更多的丰硕成果。

综上所述，蛋白质折叠在生命活动中的作用是至关重要的，正常的蛋白质折叠保证了生物体的正常运转。

蛋白质折叠病▲许多疾病，如阿兹海默症(Alzheimer's)，疯牛病(Mad Cow, BSE)，可传播性海绵状脑病(CJD)，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，还有帕金森氏症(Parkinson's)等正是由于一些细胞内的重要蛋白发生突变，导致蛋白质聚沉或错误折叠而造成的。

因此，深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系对于这些疾病的致病机制的阐明以及治疗方法的寻找将大有帮助。

▲基因组序列的发展使我们得到了大量的蛋白质序列，结构信息的获得对于揭示它们的生物学功能是十分重要的。

依靠现有手段（X-ray晶体衍射、NMR及电镜）测定蛋白质的结构需要较长的时间，因此结构解析的步伐已落后于发现新蛋白的步伐。

而结构预测的方法虽然速度较快，但可靠性并不高，只有当我们对于维持蛋白质结构，驱动蛋白质折叠的理化因素更为了解，这一方法才可能有根本的改进。

另外，我们对于蛋白质相互作用、配体与蛋白质的作用等结构与功能关系的研究也有赖于蛋白质折叠机制的阐明。

【蛋白质折叠与“折叠病” 】人们对由于基因突变造成蛋白质分子中仅仅一个氨基酸残基的变化就引起疾病的情况已有所了解，即所谓“分子病”，如地中海镰刀状红血球贫血症就是因为血红蛋白分子中第六位的谷氨酸突变成了颉氨酸。

现在则发现蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，只是其结构或者说构象有所改变也能引起疾病，那就是所谓“构象病”，或称“折叠病”。

大家都知道的疯牛病，它是由一种称为Prion的蛋白质的感染引起的，这种蛋白质也可以感染人而引起神经系统疾病。

在正常机体中，Prion是正常神经活动所需要的蛋白质，而致病Prion与正常Prion的一级结构完全相同，只是空间结构不同。

这一疾病的研究涉及到许多生物学的基本问题。

一级结构完全相同的蛋白质为什么会有不同的空间结构，这与Anfinsen原理是否矛盾？显然这里有蛋白质的能量和稳定性问题。

从来认为蛋白结构的变化来自于序列的变化，而序列的变化来自于基因的变化，生命信息从核酸传递到蛋白。

蛋白质折叠问题在生物学中的意义蛋白质是生命中最为基本的分子之一，它们扮演着生物体内的许多重要角色。

蛋白质的功能完全依赖于其结构的正确折叠。

蛋白质折叠问题是指蛋白质如何在细胞中迅速而准确地折叠成其稳定的三维结构。

这个问题不仅关乎生物学基础研究，还对许多重要领域，如药物研发、生物工程和疾病研究具有重要意义。

蛋白质折叠问题的难度源于一个基本挑战：蛋白质的氨基酸序列确定了其最终的三维结构，然而，从氨基酸序列到蛋白质结构的转化是一个极其复杂的过程。

蛋白质在折叠过程中需要克服熵增和构象空间的巨大障碍，并在超过10^20个可能构象中寻找到其最稳定的结构。

尽管如此，细胞内的机器能够高效且准确地将蛋白质折叠为其功能性结构。

理解蛋白质折叠问题在生物学中具有广泛重要性。

首先，蛋白质的正确折叠是其功能的基础。

蛋白质的多样化功能包括酶催化、结构支撑和信号传导等，而这些功能都直接依赖于蛋白质所具有的特定三维结构。

如果蛋白质不能正确折叠，其功能可能会丧失或受到损害，最终导致细胞内生物化学过程的紊乱。

其次，蛋白质折叠问题对于药物研发具有关键意义。

大多数药物都是通过与特定的蛋白质相互作用，来调节或干扰生物过程。

因此，准确了解蛋白质结构和折叠的机制，对于设计和优化药物分子以及预测药物-蛋白质相互作用具有重要作用。

实际上，许多药物的研发过程都是基于特定蛋白质靶点的三维结构来设计合适的药物分子。

此外，蛋白质折叠问题还影响到生物工程领域。

生物工程的目标是利用生物体内的分子机制来合成新的有用化合物。

蛋白质的正确折叠对于合成工程的成功至关重要。

通过了解蛋白质折叠的机制，可以进行基因工程来合成具有特定功能的蛋白质，从而实现更高效的生物催化和生物合成。

最后，对蛋白质折叠的深入研究有助于理解和治疗与折叠缺陷相关的疾病。

有许多疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和白内障等，与蛋白质折叠异常有关。

对于这些疾病的治疗，理解异常蛋白质折叠的机制可以提供新的治疗策略，例如通过药物干预来稳定或消除异常蛋白质的聚集。

贝塔折叠名词解释1. 介绍贝塔折叠贝塔折叠（Beta-fold）是一种在分子生物学中常见的现象，指的是蛋白质在折叠过程中可能出现的不稳定状态。

这种不稳定状态往往会导致蛋白质结构的错误形成，从而影响其功能。

2. 贝塔折叠的原理贝塔折叠通常发生在蛋白质的β-片段中。

β-片段由许多氨基酸残基组成，这些残基通过氢键相互连接形成一条链。

在正常情况下，这些氢键会使β-片段保持稳定的结构。

然而，在某些情况下，β-片段可能无法正确地形成稳定的结构。

这可能是由于氨基酸残基之间的相互作用不足或者其他外部因素的影响导致的。

当β-片段无法正确地形成稳定结构时，它们就会处于贝塔折叠状态。

3. 贝塔折叠对蛋白质功能的影响贝塔折叠对蛋白质的功能有着重要的影响。

正常情况下，蛋白质的结构与其功能密切相关。

蛋白质在折叠过程中形成特定的三维结构，这种结构决定了蛋白质能够与其他分子相互作用并发挥其特定功能。

然而，当蛋白质经历贝塔折叠时，它们的结构可能会发生错误的变化。

这些错误的结构可能导致蛋白质无法正确地与其他分子相互作用，从而影响其功能。

这可能导致一系列问题，包括细胞功能异常、疾病的发生以及遗传性疾病。

4. 贝塔折叠与疾病贝塔折叠与许多疾病相关。

一些遗传性疾病是由于特定蛋白质在折叠过程中出现错误导致的。

例如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和淀粉样多发性神经病等神经退行性疾病都与蛋白质的不正确折叠有关。

此外，一些肿瘤也与贝塔折叠有关。

肿瘤细胞中的某些蛋白质可能会发生错误折叠，从而导致异常的细胞增殖和生长。

5. 研究贝塔折叠的意义研究贝塔折叠对于理解蛋白质结构和功能以及相关疾病的发生机制具有重要意义。

通过了解贝塔折叠的原理，科学家可以寻找预防或治疗与错误折叠有关的疾病的方法。

此外，对于蛋白质工程和药物设计也具有重要意义。

通过了解蛋白质在折叠过程中可能出现的不稳定状态，科学家可以设计新的蛋白质结构或开发针对特定错误折叠的药物。

6. 贝塔折叠的研究方法目前，科学家使用各种实验和计算方法来研究贝塔折叠。

蛋白质聚集体的不正常聚集是导致多种疾病的原因之一蛋白质是细胞中最重要的分子之一，它们在细胞结构和功能的发挥中起着关键作用。

然而，当蛋白质无法正确地折叠、组装或降解时，就会形成聚集体，这种不正常的蛋白质聚集过程是导致多种疾病的原因之一。

蛋白质的折叠是指其线性氨基酸序列在特定条件下形成三维结构的过程。

正确的折叠对于蛋白质的功能至关重要，而不正常的折叠会导致蛋白质无法正常发挥功能，甚至形成聚集体。

一些研究表明，蛋白质折叠失控可能与老年性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的发生有关。

在正常情况下，细胞会通过质子泵和质子通道等机制，将不正确折叠的蛋白质转运到蛋白质降解系统中进行降解。

然而，当蛋白质的折叠状态大量不正常时，细胞的降解系统可能无法及时处理，导致蛋白质聚集体的形成。

这些聚集体可能通过多种方式损害细胞功能，最终导致疾病的发生。

一些疾病与特定蛋白质的聚集体形成密切相关。

例如，阿尔茨海默病的发生与β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集有关，帕金森病则与α-突触核蛋白的异常聚集相关。

这些聚集体可以干扰正常的蛋白质功能，导致神经元的退化和细胞死亡。

此外，蛋白质聚集体的形成还可能引发炎症反应，加剧疾病的发展。

研究发现，蛋白质聚集体可以激活炎症相关的信号通路，如核因子κB （NF-κB），导致细胞炎症反应的增强。

这些炎症反应可能对机体组织造成损伤，促进疾病的进展。

为了应对蛋白质聚集体的形成，科学家们不断探索各种方法来干预蛋白质的折叠和降解过程。

一些策略包括开发小分子化合物来促进蛋白质折叠和稳定，以及寻找能够清除异常蛋白质的特定酶或蛋白质。

这些研究为治疗与蛋白质聚集相关的疾病提供了新的思路和可能性。

总的来说，蛋白质聚集体的不正常聚集是导致多种疾病的原因之一。

了解和研究蛋白质折叠、组装和降解的机制，以及开发干预方法，对预防和治疗与蛋白质聚集相关的疾病具有重要意义。

通过深入研究蛋白质聚集的生物学机制，我们可以为新的治疗方法和药物的开发提供有力支持，从而改善患者的生活质量。

蛋白质表达和疾病异常蛋白质如何导致疾病蛋白质是组成生物体的重要基础部分，它们在生物体内扮演着多种重要的生理功能角色。

然而，当蛋白质的表达发生异常或存在错误的蛋白质时，就会导致疾病的发生和发展。

本文将探讨蛋白质表达异常和疾病，以及异常蛋白质如何导致疾病。

一、蛋白质表达异常蛋白质的表达异常是指蛋白质的合成、折叠或功能发生异常，导致其无法完成正常的生理功能或产生毒性作用。

蛋白质表达异常的原因可以是基因突变、表达水平的改变或其他环境因素的影响。

1. 基因突变基因突变可以影响蛋白质的合成、结构或功能。

例如，突变可能导致蛋白质合成速度过快或过慢，或者导致蛋白质分子结构发生改变，无法正常折叠。

这些基因突变可以是遗传性的，也可以是后天性的。

2. 表达水平改变蛋白质的表达水平可以受到多种因素的调控，包括细胞内信号传导通路、DNA甲基化和组蛋白修饰等。

当这些调控机制发生异常时，就会导致蛋白质表达的水平出现改变。

例如，某些疾病可能导致蛋白质过度表达或欠表达，从而破坏正常的细胞功能。

二、异常蛋白质导致疾病异常蛋白质的存在和功能失调常常与多种疾病的发生和发展密切相关。

下面列举了一些与异常蛋白质相关的疾病。

1. 神经系统疾病许多神经系统疾病都与异常蛋白质的积累或功能失调有关。

例如，阿尔茨海默病和帕金森病都与脑部异常蛋白质的沉积有关。

这些异常蛋白质会形成斑块或纤维，干扰正常的神经细胞功能。

2. 癌症肿瘤的形成也与异常蛋白质密切相关。

某些癌症细胞中存在错误的蛋白质合成和调控机制，导致细胞增殖和凋亡的平衡失调。

这些异常蛋白质可以是促进癌症发展的驱动因素。

3. 免疫疾病免疫系统疾病也与异常蛋白质相关。

例如，类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病中存在自身抗体，这些抗体会攻击正常的组织和细胞。

这些自身抗体是由免疫系统产生的异常蛋白质引发的。

4. 代谢疾病一些代谢疾病如糖尿病和高血压也与异常蛋白质相关。

例如，胰岛素的异常表达或功能失调可以导致胰岛素抵抗和胰岛素依赖型糖尿病。

蛋白质折叠结构决定功能，仅仅知道基因组序列并不能使我们充分了解蛋白质的功能，更无法知道它是如何工作的。

蛋白质可凭借相互作用在细胞环境(特定的酸碱度、温度等)下自己组装自己，这种自我组装的过程被称为蛋白质折叠。

蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，它是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。

从一级序列预测蛋白质分子的三级结构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。

研究蛋白质折叠，尤其是折叠早期过程，即新生肽段的折叠过程是全面的最终阐明中心法则的一个根本问题，在这一领域中，近年来的新发现对新生肽段能够自发进行折叠的传统概念做了根本的修正。

这其中，X射线晶体衍射和各种波谱技术以及电子显微镜技术等发挥了极其重要的作用。

第十三届国际生物物理大会上，Nobel奖获得者Ernst在报告中强调指出，NMR用于研究蛋白质的一个主要优点在于它能极为详细的研究蛋白质分子的动力学，即动态的结构或结构的运动与蛋白质分子功能的关系。

目前的NMR技术已经能够在秒到皮秒的时间域上观察蛋白质结构的运动过程，其中包括主链和侧链的运动，以及在各种不同的温度和压力下蛋白质的折叠和去折叠过程。

蛋白质大分子的结构分析也不仅仅只是解出某个具体的结构，而是更加关注结构的涨落和运动。

例如，运输小分子的酶和蛋白质通常存在着两种构象，结合配体的和未结合配体的。

一种构象内的结构涨落是构象转变所必需的前奏，因此需要把光谱学，波谱学和X 射线结构分析结合起来研究结构涨落的平衡，构象改变和改变过程中形成的多种中间态，又如，为了了解蛋白质是如何折叠的，就必须知道折叠时几个基本过程的时间尺度和机制，包括二级结构（螺旋和折叠）的形成，卷曲，长程相互作用以及未折叠肽段的全面崩溃。

多种技术用于研究次过程，如快速核磁共振，快速光谱技术（荧光，远紫外和近紫外圆二色）。

【1蛋白质折叠研究的概况】在生物体内，生物信息的流动可以分为两个部分：第一部分是存储于DNA序列中的遗传信息通过转录和翻译传入蛋白质的一级序列中，这是一维信息之间的传递，三联子密码介导了这一传递过程；第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧链聚集等折叠过程形成蛋白质的天然构象，同时获得生物活性，从而将生命信息表达出来；而蛋白质作为生命信息的表达载体，它折叠所形成的特定空间结构是其具有生物学功能的基础，也就是说，这个一维信息向三维信息的转化过程是表现生命活力所必需的。

蛋白质结构与功能的关系（The relationship between protein structure and function）摘要蛋白质特定的功能都是由其特定的构象所决定的，各种蛋白质特定的构象又与其一级结构密切相关。

天然蛋白质的构象一旦发生变化，必然会影响到它的生物活性。

由于蛋白质的构象的变化引起蛋白质功能变化，可能导致蛋白质构象紊乱症，当然也能引起生物体对环境的适应性增强！现而今关于蛋白质功能研究还有待发展，一门新兴学科正在发展，血清蛋白组学，生物信息学等！本文仅就蛋白质结构与其功能关系进行粗略阐述。

关键词：蛋白质结构；折叠/功能关系；蛋白质构象紊乱症；分子伴侣Keywords：protein structure；fold／function relationship；protein conformational disorder；molecular chaperons虽然蛋白质结构与生物功能的关系比序列与功能的关系更加紧密，但结构与功能的这种关联亦若隐若现，并不能排除折叠差别悬殊的蛋白质执行相似的功能，折叠相似的蛋白质执行差别悬殊功能的现象的存在。

无奈，该领域仍不得不将100多年前Fisher提出的“锁一钥匙”模型(“lock—key”model)和50多年前Koshand提出的诱导契合模型(induce fitmodel)作为蛋白质实现功能的理论基础。

这2个略显粗糙的模型只是认为蛋白质执行功能的部位局限在结构中的一个或几个小区域内，此类区域通常是蛋白质表面上的凹洞或裂隙。

这种凹洞或裂隙被称为“活性部位(active site)”或“别构部位（fallosteric site）”，凹陷部位与配体分子在空间形状和静电上互补。

此外，在酶的活性部位中还存在着几个作为催化基团(catalyticgroup)的氨基酸残基。

对蛋白质未来的研究应从实验基本数据的归纳和统计入手，从原始的水平上发现蛋白质的潜藏机制【1】。