美容药物研究的若干进展

美容药物研究的若干进展

杨　彤　综述(大连医科大学药理学教研室　辽宁116027) 当今的社会,人的平均寿命在延长。由于皮肤能代表器官老化的程度,故人们非常关注皮肤皱纹、弹力纤维变性和老年性皮肤干燥等皮肤老化的表现。皮肤老化是由基因决定的、随年龄而持续改变的复杂现象,表现为内部的老化和外表的老化。后者与日晒、吸烟与刺激物接触有关。在皮肤老化过程中,可见许多生物学变化,包括表皮、真皮和皮下细胞成分减少,免疫系统也发生改变。治疗方法主要包括:①老年干燥病时应用润滑剂;②在治疗皱纹时局部应用维甲酸类、甘醇酸制剂、化学剥皮、肉毒毒素(botulinum),注射胶原和透明质酸,擦皮术,CO2和Er:YAG激光美容等。现就美容药物研究的若干进展予以综述。

1　皮肤光老化111　诱发皮肤光老化的紫外线(UV)　DeBuys等[1]报道UV照射皮肤可产生令人讨厌的变化,包括光老化和皮肤癌。防光措施只对防护UV-B和短波UV-A有效,但不能有效地防护长波UV-A。由于UV-可诱导活性氧系列产生,故现在进一步认识到UV-A是光老化和皮肤癌的主要诱因。112　皮肤光老化的病理变化　Varani等[2]研究了光损伤和光防护的人的皮肤󰂪型胶原的产生情况。皮肤样本分别来自严重光损伤的前臂皮肤和同一人不受光照射的臀部皮肤。通过原位杂交方法检测󰂪型前胶原的基因表达,通过免疫染色法检测󰂪型胶原蛋白。结果表明光损伤的前臂皮肤mRNA和蛋白含量均比不受光照射的臀部皮肤少。关于其减少的机制的研究发现成纤维细胞和胶原的细胞外基质相互作用调节󰂪型前胶原的合成。在光防护的皮肤,胶原纤维高度有序地排列于细胞外基质中;成纤维细胞存在于基质内,与胶原紧密连接。但在光损伤的皮肤,胶原纤维变短、变细,并杂乱排列;其部分降解的胶原量增多,约为光防护皮肤的3～6倍,而且一些成纤维细胞被胶原纤维碎片包围。正是由于严重光损伤皮肤内的上述变化,能够抑制生成前胶原的细胞的功能。成纤维细胞培养的试验结果表明,完整胶原与成纤维细胞在一起培养,胶原不收缩。胶原与来自细菌的或人皮肤的胶原分解酶接触,则被部分降解。部分降解的胶原与成纤维细胞在一起培养时,前者则收缩,后者则表现出增殖能力降低,而且合成󰂪型前胶原的能力也降低。113　皮肤光老化的治疗11311　化学剥皮术　Butler等[3]用无毛小鼠研究化学剥皮术对光老化皮肤的影响。应用的药物是30%和50%三氯醋酸(TCA)和酚。结果表明,皮肤胶原含量在所有上述药物化学剥皮后第3天开始增加,到第28天达到高峰。然而,这种增加并不持久,在第60天时恢复至对照组水平。葡糖胺聚糖含量在50%TCA组和酚组,在第14天和第28天之间是增加的,但在第60天时也恢复至对照组水平。组织学检查显示在50%TCA组和酚组,在60天时,表现出真皮网状带和乳头带的胶原再生。光老化所特有的弹性纤维团块在对照组可见到,但在剥皮组不存在,后者可见真皮弹力纤维再生。这种变化在深层剥皮组(50%TCA组和酚组)的真皮深部都可见到。总之,化学剥皮的有益作用包括真皮结构的再生和皮肤厚度的增加,这种作用在深层剥皮组更明显。Cook等[4]将70%甘醇酸凝胶与40%TCA合用非面部皮肤进行化学剥皮。非面部皮肤包括颈、胸、前臂、手、背部等的皮肤。对3100多人进行试验,其方法是应用70%甘醇酸凝胶后,立即合用40%TCA溶液以增强疗效;然后用大量10%碳酸氢钠溶液冲洗,使皮肤变成中性。在整个过程中均小心护理皮肤。最后用肉眼观察将皮肤分为6型,以便判断剥皮的程度。从临床角度判断,对上述部位的皮肤,疗效均很明显,表现为皮肤光滑,皱纹减少,雀斑或其他异常色素沉着减轻。与剥皮的面部皮肤及非剥皮的相邻皮肤也很协调,产生良好的美容效果,并发症也罕见。11312　左旋表没食子儿茶精-3-没食子酸[(2)2epigallo2catechin-3-gallate,EGCG)]和左旋表儿茶精-3-没食子酸[(2)epicatechin-3-gallate,ECG]。EGCG和ECG是绿茶中主要的多酚成分。Elmets等[5]给正常志愿者皮肤局部涂绿茶的萃取物或其中一种成分。30min后,涂药部位照射2倍最小红斑剂量(MED)的模拟日光。对UV照射的皮肤检查红斑形成情况,组织学方面检查日光晒伤细胞或郎格汉斯细胞分布情况,生化方面检查UV引起的DNA损伤情况。结果表明,应用绿茶萃取物可呈剂量依赖性地抑制UV-照射诱发红斑反应。左旋表没食子儿茶精[(2

)-epigalol2catechin,EGC]和左旋表儿茶精[(2)-epicatechin,EC]却无作用。组织学检查表明,用茶多酚萃取物涂抹皮肤,可减少日光晒伤细胞数目,并保护郎格汉斯细胞不受UV损伤,还可减轻UV照射后的DNA的损伤。因此,可将绿茶的茶多酚萃取物用做防护日光对人健康的不利影响的化学防护药。Katiyar等[6]研究了EGCG局部应用于人的皮肤对UV445中国美容医学2001年12月第10卷第6期　ChineseJournalofAestheticMedicine1December12001,vol110,No16照射引起的氧化应激反应的影响。将EGCG(1mg󰃗cm2)涂于人的皮肤,然后用4倍MED的UV照射,在表皮和真皮能明显地减少UV-诱导的过氧化氢产生(68%～90%),也减少NO的产生(30～100%)。还抑制UV引起的炎性白细胞,特别是CD11b(+)细胞(是单核󰃗巨噬细胞和中性白细胞的一种表面标记物)向皮肤的浸润。这种浸润被认为是活性氧的主要生成者。同样,EGCG的预处理也能抑制UV-诱导的表皮脂质过氧化,抑制率为41%～84%。作者还发现对人的皮肤单次照射4倍MED,可使过氧化氢酶的活性增加(109%～145%),并且使谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性降低(36%～54%),总的GSH水平也降低(13%～36%)。用EGCG预处理可恢复UV-照射诱发的GSH减少,对GPx产生保护作用。作者认为今后值得关注的是EGCG对人的皮肤多次接触UV后的防护作用。11313　维甲酸类　外用的0105%全反式维甲酸润肤霜是目前唯一被美国FDA批准的可用于光老化治疗的产品。经治疗一定时间后,可使局部小的皱纹消退,点状色斑和皮肤的粗糙程度均有明显改善。动物的实验研究也证明了维甲酸防治皮肤光老化的作用。实验用UVB照射无毛小鼠10周,使之产生轻度的结缔组织损伤。然后,局部外用全反式维甲酸可明显加速照射后新生结缔组织的形成,修复区的宽度与使用的时间成正比。在试验的浓度范围内(01005%～0105%),维甲酸的浓度越高,修复作用越强。修复区中的新生胶原与正常组织中相同。电镜下可见胶原束与表面平行,排列成正常的“胶合板样”,成纤维细胞数目多,且含有大量明显扩张的内质网。关于作用机制的研究也取得较大进展。认为与下列机制有关[7]:①阻止胶原纤维分解,增加胶原纤维合成:UV照射,可使真皮的胶原纤维和细胞外基质的蛋白成分降解,也使成纤维细胞的活性降低及胶原纤维合成减少。全反式维甲酸通过抑制c-jun蛋白的产生,并通过泛素(ubiquitin)途径,促进c-jun蛋白破坏,从而使c-jun蛋白减少,进而抑制转录因子活化蛋白-1(AP-1)的形成。在皮肤中,AP-1能诱导基质金属蛋白酶(MMP)和溶基质素(Stromelysin)的表达。后二类物质均能降解胶原纤维和细胞外基质的蛋白成分。局部应用维甲酸也能刺激成纤维细胞的增殖和胶原纤维的合成。②抑制异常弹力纤维的合成:光老化皮肤中一个重要的生化学和组织学改变是异常弹力纤维的蓄积。实验表明,体外培养的人皮肤的成纤维细胞经过UVB照射后,弹性蛋白的mRNA基因表达上调约3倍,而且,UVB照射剂量在3～10mj󰃗cm2时,上调幅度与照射剂量成正相关。全反式维甲酸能下调被UVB提高的弹性蛋白基因的表达,因而可预防和治疗异常弹力纤维的增生。其机制是通过抑制UVB引起的mRNA的增加和抑制启动子的活性。McDonald等[8]研究了维甲酸类对CO2激光美容的动物皮肤模型的伤口愈合和损伤深度的影响。方法是将21只雄性豚鼠的背部皮肤分成二半。一半每天用0105%维甲酸,共28天;另一半为对照。动物被分成3个处理组,每组7只,A组为单通道CO2激光美容组(300mj,60W,40%浓度);B组接受双通道照射;C组接受3通道。在激光美容前和其后的第1、第4和第7天进行组织学检查。测量伤口深度,鳞状上皮细胞层和颗粒细胞层的厚度和细胞数目以及上皮再生的速度。作者发现用维甲酸预处理,伤口深度明显变小。在第4天,颗粒层变厚而且细胞数量增多,但到第7天则与对照组相似。结论是用维甲酸预处理,可减少激光美容的伤口深度,并加快伤口愈合速度。11314　辅酶Q10　Hojerova[9]报道辅酶Q10是一种类似维生素的营养物质,在人体内是一种游离基质清除剂,对细胞能量产生也起主要作用。人在35到40岁后,逐步丧失从食物摄取原料合成辅酶Q10的能力,从而,导致其缺乏。年龄增长,不良的饮食习惯、紧张和感染等因素都影响人们合成足量的辅酶Q10。光老化过程与细胞过氧化性损伤密切相关。细胞过氧化性损伤部分原因是由于内源性辅酶Q10水平下降。外用的辅酶Q10能渗透到皮肤各层,有效地对抗长波UV诱导的在角质形成细胞中的磷酸酪氨酸激酶的氧化应激反应;同时该药也能阻止DNA的过氧化性破坏,而且还显著地抑制成纤维细胞中胶原酶的过度表达[10]。

2　皮肤增白及消除异常色素沉着药211　曲酸　曲酸在国内和国外已市售用做皮肤增白剂。Mi2tani等[11]报道其抗皱纹作用。作者利用无毛小鼠长期照射模拟日光的UV作为动物模型,对曲酸的抗皱纹作用进行研究。在20周照射后进行检测。结果表明在UV照射前即开始局部应用曲酸可产生明显的效果:(1)阻止皱纹产生;(2)阻止表皮过度增生;(3)阻止深层真皮纤维化;(4)阻止真皮深层细胞外基质成分的增加。关于曲酸抗皱纹作用机制的研究,认为皮肤中的铁与长期光老化的皱纹产生有关。曲酸通过铁螯合作用产生抗皱纹活性。以上发现表明曲酸是一种可阻止皮肤由于长期光损伤而产生皱纹的局部应用的药物。212　壬二酸和大豆提取物　Hermanns[12]等的研究证明壬二酸有着增白皮肤的作用,其作用机制是由于与角质细胞的有蛋白激酶活性的受体-2(PAR-2)相互作用所致。其研究方法是用内部装有发射UV装置的影像机拍摄出高度放大的图像,通过分析这种图像对实验结果进行评价。结果观察到三种亚临床型面部重度色素沉着,包括不规则的毛囊周围型、聚集的球型和皱纹周边沉着的拉长型。壬二酸和大豆提取物在3周治疗后表现出皮肤光亮,相比之下,甘醇酸的作用却显得不稳定。545中国美容医学2001年12月第10卷第6期　ChineseJournalofAestheticMedicine1December12001,vol110,No16他们的结论是(1)敏感的荧光摄像与影像分析联用的方法提供了一种非损伤性的检测亚临床型的皮肤色素沉着的有效方法;(2)用大豆萃取物能获得脱色素作用,这一结果表明,通过PAR-2的抑制是治疗某些色素性皮肤病的新途径。