品种共用生产线的风险评估报告

品种共用生产线的风险评估报告 一、 公司品种、生产线简介 1、品种：我公司现有产品4个：  甲疫苗（2011S00831）；  乙疫苗(2007S00826)；  甲结合疫苗（2007B02129）；  丙疫苗（2011S01038）； 2、 生产线共用情况 该四个品种部分生产过程存在共线生产的情况，其中甲疫苗；乙疫苗；甲结合疫苗；丙疫苗的多糖生产工序共用现有生产线的疫苗一室发酵区、纯化区；甲结合疫苗和丙疫苗的结合物原液工序共用现有生产线的疫苗二室结合物生产车间；同时四个产品的分包装为共线生产，但分装所用的配制系统、灌装系统（硅胶管、蠕动泵、陶瓷泵、分液器）均为独立系统，不存在混用的情况。 二、共用生产线风险评估 GMP（2010年修订）附录3中规定如下： 第十五条 在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当根据产品特性和设备情况，采取相应的预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。 第十六条 灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。 按照GMP要求（第四十六条 应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告），针对目前公司4个品种部分工序共用生产线的情况，我们进行了质量风险评估。 1、风险识别： 甲疫苗；乙疫苗；甲结合疫苗；丙疫苗的多糖生产为共用生产线，可能存在不同型别多糖的交叉污染； 甲结合疫苗和丙疫苗共用多糖结合物生产线，可能存在不同品种残留的交叉污染； 现有4个产品共用分包装线，可能存在不同品种残留的交叉污染。 2、风险分析： 2.1疫苗原液生产线1区、2区共用生产线风险评估 甲疫苗；乙疫苗；甲结合疫苗；丙疫苗共用生产线：疫苗原液生产线1区、2区 甲疫苗为A群某球菌、C群某球菌发酵，提取和纯化，获得某球菌荚膜多糖抗原，混合后加入适当稳定剂冻干制成。 乙疫苗为A群某球菌、C群某球菌发酵，Y群某球菌，某某球菌提取和纯化，获得某球菌荚膜多糖抗原，混合后加入适当稳定剂冻干制成。 甲结合疫苗为A群某球菌、C群某球菌发酵，提取和纯化，获得某球菌荚膜多糖抗原，与某类毒素结合经纯化加入氢氧化铝佐剂吸附后制成。 丙疫苗为为丙发酵，提取和纯化，获得荚膜多糖抗原，与某类毒素结合经纯化加入磷酸铝佐剂吸附后制成。 从上述工艺中可以看出，四个品种中A、C群多糖生产工艺完全一致，多糖生产中多出了Y、某的多糖、丙多糖，因此上述四个品种共用生产线（一区）的风险主要集中于不同菌种、同一菌种不同群的交叉污染，其污染主要来自于不同表面微生物残留、不同群的多糖成分的残留。另在清洁方法中有使用清洁剂（氢氧化钠）溶液进行清洁的过程，故也可能存在氢氧化钠残留的风险。 2.2疫苗原液生产线3区共用生产线风险评估 甲结合疫苗、丙疫苗原液（结合工序）共用生产线：疫苗原液生产线3区 甲结合疫苗原液由A/C多糖与某类毒素结合制备而成，丙疫苗原液为b型某多糖与某类毒素结合制备而成，因此两个品种共用生产线的污染风险来自于不同活性成分（多糖）的交叉污染的交叉污染。另在清洁方法中有使用清洁剂（氢氧化钠）溶液进行清洁的过程，故也可能存在氢氧化钠残留的风险。 2.3分装生产共用生产线风险评估 现有4个品种的分装生产线为共用，但分装所用的配制系统、灌装系统（硅胶管、蠕动泵、陶瓷泵、分液器）均为独立系统，不存在混用的情况，且生产时也是分不同时间段进行，因此与产品直接接触的器具不存在不同活性成分交叉污染的风险，但由于是在同一生产区生产，可能存在环境的交叉污染。 3、风险评估： 针对上述风险，我们按照质量风险管理规程的要求，采用FMEA（失败模式及影响）对这些风险进行了潜在影响及风险进行评估（见附表1）； 4、风险控制措施 风险控制措施是制定降低风险的措施，目的是降低风险至可接受水平。因此，我们针对上述风险的控制措施已经制定，并列入了见附表1中。主要采取的措施包括： 4.1分阶段进行不同品种的生产，防止交叉污染； 4.2使用专门的生产设备、设施，如使用密闭系统（发酵罐、密闭的配制系统）；使用专用的器具（专用的配制系统、分装系统）； 4.3制定有效的清洁方法，尽量采用CIP/SIP，以保证其重现性，并对该清洁方法进行验证，确认其有效性；附表1 两价多糖疫苗、四价多糖疫苗原液共用生产线风险评估表 失败模式 潜在风险 风险评估 控制措施 风险评估 相关文件 S O D RPN S O D RPN 多糖残留超标 多糖成分的残留超标导致下批次产品受到活性成分交叉污染 高 中 中 高 根据品种的特性制定清洁方法，并对清洁方法的清洁效果进行验证，评价不同多糖成分的残留，以表明其被清洁至预期的标准 高 中 高 中 各设备清洁SOP、容器具清洁SOP、某球菌、嗜血杆菌多糖生产换品种清场验证方案 清洁方法 所用的清洁方法没有良好的重现性，清洁效果无法保证 高 中 中 高 直接接触产品的设备尽量采用CIP/SIP的方法来清洁，以保证重现性 高 低 高 低 发酵罐清洁SOP

不同菌种、同一菌种不同群的微生物的残留 换品种生产时，表面微生物超过预期的标准，导致下批次产品受到交叉污染 高 中 中 高 1. 通过消毒剂的杀灭效果的验证，证明消毒剂对不同某球菌的杀灭的有效性 2. 对直接接触产品的表面的高 低 高 低 消毒剂验证方案； 某球菌、嗜血杆菌多糖生产换品种清场验证方案 微生物进行测试，以证明清洁方法能将表面微生物清除至预期的标准 清洁剂（氢氧化钠）的残留 在清洁后清洁剂（氢氧化钠）残留导致下批次产品生产受到影响 中 中 中 中 测试直接接触产品的表面的最终冲洗水的PH值来检查氢氧化钠的残留 中 中 高 低 生产区清场、清洁验证方案

不同群换品种生产时环境不符合要求 换品种生产时清场后环境不符合要求，可能对产品带来污染 高 低 中 中 1. 换品种生产清场后进行环境监测，以确保环境符合规范要求 2. 使用密闭系统（发酵罐）进行生产，防止环境对产品带来污染 高 低 高 低 清场SOP、生产区清洁SOP 生产区清场、清洁验证方案

结论：通过上述评估，上述风险得到了有效的控制，其中清洁方法、表面微生物、清洁剂、换品种清场的环境污染这四个风险由于经过了验证并有日常的监测，其风险已降为低级别；对于成分残留这一风险主要是通过验证方法的有效性来加以控制，风险降低后仍残余一定的风险，因此建议按照制定的验证周期定期验证清洁方法的有效性，并在生产过程中适当的增加监测来加以控制。 附表2 两价结合疫苗、Hib多糖结合疫苗原液（结合工序）共用生产线风险评估表 失败模式 潜在风险 风险评估 控制措施 风险评估 相关文件 S O D RPN S O D RPN 不同品种活性成分的残留 不同品种活性成分的残留导致下批次产品受到交叉污染 高 中 中 高 根据品种的特性制定清洁方法，并对清洁方法的清洁效果进行验证，评价不同多糖成分的残留，以表明其被清洁至预期的标准 高 中 高 中 各设备清洁SOP、容器具清洁SOP、洁净区清场、清洁验证方案

表面微生物的残留 换品种生产时，表面微生物超过预期的标准，导致下批次产品受到交叉污染 高 中 中 高 对直接接触产品的表面的微生物进行测试，以证明清洁方法能将表面微生物清除至预期的标准 高 低 高 低 洁净区清场、清洁验证方案 消毒剂验证方案；

清洁方法 所用的清洁方法没有良好的重现性，清洁效果无法保证 高 中 中 高 直接接触产品的设备尽量采用CIP/SIP的方法来清洁，以保证重现性 高 低 高 低 各设备清洁SOP 设备清洁验证方案

清洁剂（氢在清洁后清洁剂（氢氧化中 中 中 中 测试直接接触产品的表面的最中 中 高 低 各设备清洁SOP 氧化钠）的残留 钠）残留导致下批次产品生产受到影响 终冲洗水的PH值来检查氢氧化钠的残留 清洁剂残留验证方案 换品种生产清场后环境不符合要求 换品种生产时清场后环境不符合要求，可能对产品带来污染 高 低 中 中 换品种生产清场后进行环境监测，以确保环境符合规范要求 使用密闭系统进行生产，防止环境对产品带来污染 高 低 高 低 清场SOP、生产区清洁SOP、 生产区清场、清洁验证方案 人流控制 三区人员可以进入二区，可能存在交叉污染 中 高 高 中 安装门禁防止二区人员进入三区，并规定禁止三区人员进入二区，由现场QA加强监督检查 中 低 高 低 污染控制SOP

结论：通过上述评估，上述风险得到了有效的控制，其中清洁方法、表面微生物、清洁剂、换品种清场的环境污染这四个风险由于经过了验证并有日常的监测，其风险已降为低级别；对于成分残留这一风险主要是通过验证方法的有效性来加以控制，风险降低后仍残余一定的风险，因此建议按照制定的验证周期定期验证清洁方法的有效性，并在生产过程中适当的增加监测来加以控制。 附表3 分装线共用风险评估

失败模式 潜在风险 风险评估 控制措施 风险评估 相关文件 S O D RPN S O D RPN 不同品种活性成分的残留 不同品种活性成分的残留导致下批次产品受到交叉污染 高 中 中 高 直接接触产品的配制系统、灌注系统及容器具均专用，不共用 高 低 中 中 各设备清洁SOP 容器具清洁SOP

表面微生物的残留 换品种生产时，表面微生物超过预期的标准，导致下批次产品受到交叉污染 高 中 中 高 对直接接触产品的表面的微生物进行测试，以证明清洁方法能将表面微生物清除至预期的标准 高 低 高 低 洁净区清场、清洁验证方案

清洁方法 所用的清洁方法没有良好的重现性，清洁效果无法保证 高 中 中 高 采用一次性配制系统，不需要清洁；灌注系统专用，并有清洁方法 高 低 高 低 分装工艺规程 分装器具的清洁SOP

清洁剂（氢氧化钠）的残留 在清洁后清洁剂（氢氧化钠）残留导致下批次产品生产受到影响 中 中 中 中 测试直接接触产品的表面的最终冲洗水的PH值来检查氢氧化钠的残留 中 中 高 低 设备清洁SOP、容器具的清洁SOP、各设备容器具清洁验证方案