莫索尼定贴片的制备及体外释放、透皮吸收研究(1)

光甘草定凝胶和乳膏剂的体外释药研究目的：比较光甘草定凝胶和乳膏剂的体外释放度和透皮特性，为遴选研发其新剂型提供依据。

方法：制备光甘草定凝胶和乳膏剂，采用垂直式Franz扩散池法，以微孔滤膜、猪皮为透皮屏障进行体外释放度试验和体外透皮试验，分别于1、2、4、6、8、10、12、24 h取样测定，比较光甘草定凝胶和乳膏剂中光甘草定的體外释放度（Fn）、透皮量（Qn）、透皮率（Sn）及光甘草定在猪皮中的滞留量。

结果：光甘草定凝胶剂24 h时光甘草定的Fn、Qn、Sn分别为91.42%、902.81 μg、33.19%，其透皮动力学拟合方程为Sn= -1.8t3+3.2t2-0.4t+0.6，光甘草定在猪皮中的滞留量为（280.86±66.2）μg（n=3）；光甘草定乳膏剂24 h时光甘草定的Fn、Qn、Sn分别为83.63%、396.48 μg、15.86%，其透皮动力学拟合方程为Sn=-1.1t3+2.3t2-0.3t+0.15，光甘草定（直径1.5 cm圆形）中猪皮的滞留量为（207.11±47.5）μg（n=3）。

结论：光甘草定凝胶中光甘草定的Fn、Qn、Sn 及其在猪皮中的滞留量均高于光甘草定乳膏剂。

ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the in vitro release rate and transdermal characteristics of Glabridin gel and cream，and to provide evidence for the selection and R&D of new dosage form. METHODS：Glabridin gel and cream were prepared. The in vitro release and transdermal test were performed by using HPLC and vertical Franz diffusion cell method with microporous membrane and pig skin as transdermal barrier；in vitro release rate （Fn），permeation volume （Qn），transdermal rate （Sn）of glabridin and pig skin residue of Glabridin gel and cream were compared via sampling at 1，2，4，6，8，10，12，and 24 h. RESULTS：Fn，Qn and Sn of Glabridin gel were 91.42%，902.81 μg，33.19% at 24 h；fitting equation of transdermal dynamics were Sn=-1.8t3+3.2t2-0.4t+0.6；the retention of glabridin in pig skin （1.5 cm diameter circle）was （280.86±66.2）μg （n=3）. Fn，Qn and Sn of Glabridin cream were 83.63%，396.48 μg，15.86%；fitting equation of transdermal dynamics were Sn=-1.1t3+2.3t2-0.3t+0.15；the retention of glabridin in pig skin was（207.11±47.5）μg （n=3）. CONCLUSIONS：Fn，Qn and Sn as well as retention of pig skin of glabridin in Glabridin gel are higher than those of Glabridin cream.KEYWORDS Glabridin；Gel；Cream；In vitro release test；Transdermal test光甘草定是从光果甘草中提取的一种脂溶性异黄酮类化合物，具有强抗炎、抗氧化及抗过敏等作用[1]，不仅能抑制前列腺素E2（PGE2）[2]、一氧化氮（NO）[3]、肿瘤坏死因子α（TNF-α）[4]等致炎因子的释放，还能抑制髓过氧化物酶（MPO）的活性，从而减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎炎症反应[5]。

氯化钾蜡质骨架缓释片的制备及体外释放度研究包玉胜;马冲;袁晓莉;陶莉;叶海【摘要】目的基于热熔挤出技术制备氯化钾的蜡质骨架缓释片,考察与参比制剂体外溶出行为的一致性,为国内企业进行本品的一致性评价工作提供参考.方法以氢化植物油为蜡质骨架材料,使用Pharma 16型热熔双螺杆挤出机,采取热熔制粒工艺,制备氯化钾缓释片,并进行了体外释放曲线的考察.结果氢化植物油的用量为25％时,释放曲线与参比制剂相似,水介质中f2因子为76.挤出温度参数设置在60～65℃之间的挤出操作所得到的挤出物熔融效果好.结论影响氯化钾体外释放的主要处方因素是氢化植物油的用量,主要工艺因素是挤出物整粒粉碎后的粒度大小.【期刊名称】《滨州医学院学报》【年(卷),期】2019(042)002【总页数】6页(P113-118)【关键词】氯化钾;缓释片;蜡质骨架;热熔挤出;热熔制粒;双动边界问题【作者】包玉胜;马冲;袁晓莉;陶莉;叶海【作者单位】南京海融医药科技股份有限公司南京 211100;南京海融医药科技股份有限公司南京 211100;南京海融医药科技股份有限公司南京 211100;南京海融医药科技股份有限公司南京 211100;南京海融医药科技股份有限公司南京211100【正文语种】中文【中图分类】R944氯化钾是临床上常用的电解质平衡调节药物，上市年代较早，临床疗效确切。

由于氯化钾对胃肠道有刺激性，可引起恶心、呕吐及食欲不振，并可造成胃和十二指肠溃疡，普通口服制剂易引起峰谷波动而产生明显的不良反应，因此，人们开发和上市了其缓释制剂。

氯化钾缓释制剂能在胃肠道内缓慢均匀地释放药物，血药浓度平稳，血钾稳定，作用时间长，有效减少了胃肠道刺激性，降低了不良反应，是更加理想的药用补钾剂型[1]。

氯化钾缓释片是目前市场上常见的氯化钾缓释制剂，国内外均有上市，也是我国首批一致性评价药品目录中的产品。

我国有10家企业拥有氯化钾缓释片的生产批文，其中个别企业已停产此药物。

丁姜和胃膏贴剂体外透皮释药研究张伟;曹嘉;王慧;曹云飞;王玮【期刊名称】《山东科学》【年(卷),期】2017(030)005【摘要】采用体外透皮扩散池法,以离体大鼠腹部皮肤为屏障,对丁姜和胃膏贴剂透皮释药液中的丁香酚含量测定方法和不同时间段单位面积透皮累积释药量进行实验研究.结果表明,采用Agilent Zorbax SB-C18(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,甲醇-水(65 : 35,V/V)为流动相,检测波长280 nm的色谱条件,丁香酚含量测定的重复性相对标准偏差为0.932%, 24 h内样品溶液稳定性相对标准偏差为1.843%,平均加样回收率为97.4192%,相对标准偏差为1.426%.透皮释药呈现一种先快后慢趋势,10 h以内累积释药总量占20 h内累积释药总量的76.71%,10~20 h内累积释药总量仅占23.29%.%The in vitro transdermal diffusion cell method was applied,the abdominal skin of rats in vitro was taken as the barrier,and the content determination of eugenol in transdermal solution of Dingjiang Hewei plaster and the cumulative release amount of transdermal drug per unit area in different time periods were researched. Experimental results showed the chromatographic conditions were as followed:Agilent Zorbax SB-C18column(150 mm×4.6 mm,5 μm),methanol-water (65:35,V/V)as mobile phase,detection wavelength was 280 nm,the RSD of the repeatability of eugenol content was 0.932%,the RSD of sample solution stability within 24 h was 1.843%,the average recovery was 97.4192%,and its RSD was 1.426%. Eugenol transdermal drug release showed a trend of firstfast,then slow. The total cumulative drug release within the first 10 h accounted for 76.71% of the total cumulative drug release within 20h,while the accumulative release total amount within 10~20 h was only 23.29%.【总页数】5页(P32-36)【作者】张伟;曹嘉;王慧;曹云飞;王玮【作者单位】青岛市海慈医疗集团,山东青岛266033;青岛市海慈医疗集团,山东青岛266033;青岛市海慈医疗集团,山东青岛266033;山东中医药大学,山东济南250355;青岛市海慈医疗集团,山东青岛266033【正文语种】中文【中图分类】R284.1【相关文献】1.中药丁姜和胃膏神阙穴贴敷治疗妊娠恶阻临床疗效观察 [J], 李红彩;于源源2.黄藤素柔性纳米脂质体水凝胶贴剂的制备及体外透皮给药研究 [J], 李伟泽;韩文霞;赵宁;付丽娜;周永强3.姜橘暖胃膏穴位贴敷联合托烷司琼和地塞米松预防化疗所致恶心呕吐的临床疗效研究 [J], 蒋梅; 周岱翰; 郭然; 张晶; 张琦璐4.丁姜和胃膏治疗妊娠剧吐的效果 [J], 高向慧;李红彩5.丁姜和胃贴膏组方药物超临界CO_2提取工艺研究 [J], 王友凤;曹云飞;张伟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

㊀基金项目:山东省自然科学基金(Ｎｏ.ＺＲ２０２２ＭＥ０４８)ꎻ济宁医学院高层次科研项目培育计划(Ｎｏ.ＪＹＧＣ２０２２ＫＪ００７)作者简介:张广儒ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药物缓释ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｇｕａｎｇｒｕ１９９９＠１６３.ｃｏｍ通信作者:吕美ꎬ女ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:药物新剂型ꎬTel:188****6706ꎬE －ｍａｉｌ:ｌｖｍｅｉ５７０１０＠１６３.ｃｏｍꎻ王利涛ꎬ男ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:药物分析ꎬTel:188****6409ꎬE －ｍａｉｌ:ｗａｎｇｌｉｌｖｔａｏ＠１６３.ｃｏｍ阿仑膦酸钠脂质体的制备及透皮给药性能评价张广儒１ꎬ２ꎬ孙倩倩１ꎬ２ꎬ吕美２ꎬ王利涛２(１.山东第二医科大学药学院ꎬ山东潍坊２６１０５３ꎻ２.济宁医学院药学院ꎬ山东日照２７６８２６)摘要:目的㊀筛选制备阿仑膦酸钠(ＡＬＮ)脂质体的最佳条件并探究其体外透皮性能ꎮ方法㊀通过薄膜水合法结合过膜挤压法制备ＡＬＮ脂质体ꎬ计算包封率和载药量ꎬ并采用双室立式透皮扩散池考察药物的渗透性ꎬ计算累积渗透量和释放模型的拟合ꎮ结果㊀通过单因素试验得到制备脂质体的最佳条件为膜材比２.５ʒ１㊁转速７００ｒ ｍｉｎ－１㊁脂药比１０ʒ１㊁超声时间６ｍｉｎ㊁水化温度４５ħ㊁包封率和载药效率最大分别为４９.６％和１４％ꎮＡＬＮ脂质体的累积渗透量最大为８１４.７８μｇ ｃｍ－２相当于原液的两倍ꎮ且原液的释放模型基本符合Ｒｉｔｇｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ方程ꎬＡＬＮ脂质体的释放模型基本符合零级动力学方程ꎬ具有一定的缓控释作用ꎮ结论㊀所制备的ＡＬＮ脂质体均匀稳定ꎬ含ＡＬＮ的脂质体具有良好的透皮效果ꎬ因此证明了将ＡＬＮ制成脂质体的可行性ꎬ同时也为外用新剂型的研究提供了思路ꎬ具有良好的发展前景ꎮ关键词:阿仑膦酸钠ꎻ脂质体ꎻ包封率ꎻ透皮给药中图分类号:Ｒ９４４㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１３５－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.００６ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅｓｏｄｉｕｍｌｉｐｏｓｏｍｅｓＺＨＡＮＧＧｕａｎｇｒｕ１ꎬ２ꎬＳＵＮＱｉａｎｑｉａｎ１ꎬ２ꎬＬＹＵＭｅｉ２ꎬＷＡＮＧＬｉｔａｏ２(１.ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＳｈａｎｄｏｎｇＳｅｃｏｎｄＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＷｅｉｆａｎｇ２６１０５３ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＲｉｚｈａｏ２７６８２６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｓｃｒｅｅｎｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅｓｏｄｉｕｍ(ＡＬＮ)ｌｉｐｏｓｏｍｅｓａｎｄｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｉｒｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＡＬＮｌｉｐｏｓｏｍｅｓｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｆｉｌｍｈｙｄｒａｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｐｅｒｉｐｌａｓｍｉｃｅｘｔｒｕｓｉｏｎꎬｔｈｅｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｒａｔｅａｎｄｄｒｕｇｌｏａｄｉｎｇｃａｐａｃｉｔｙｗｅｒｅｃａｌｃｕｌａｔｅｄꎬａｎｄｔｈｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｄｒｕｇｗａｓｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｂｙｕｓｉｎｇａｔｗｏ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｖｅｒｔｉｃａｌｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｉｆｆｕｓｉｏｎｃｅｌｌｔｏｃａｌｃｕｌａｔｅｔｈｅｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｐｅｒｍｅａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｆｉｔｔｉｎｇｏｆｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｍｏｄｅｌ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｐｏｓｏｍｅｓｗｅｒｅ２.５ʒ１ｍｅｍｂｒａｎｅｒａｔｉｏꎬ７００ｒ ｍｉｎ－１ｒｏｔａｔｉｏｎａｌｓｐｅｅｄꎬ１０ʒ１ｌｉｐｉｄ－ｄｒｕｇｒａｔｉｏꎬ６ｍｉｎｕｌｔｒａｓｏｎｉｃａｔｉｏｎｔｉｍｅꎬ４５ħｈｙｄｒａｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅꎬ４９.６％ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｒａｔｅａｎｄ１４％ｌｏａｄｉｎｇｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎬａｎｄｔｈｅｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｐｅｒｍｅａｔｉｏｎａｍｏｕｎｔｏｆＡＬＮｌｉｐｏｓｏｍｅｓｗａｓ８１４.７８μｇ ｃｍ－２ꎬｗｈｉｃｈｗａｓｔｗｉｃｅａｓｍｕｃｈａｓｔｈａｔｏｆｔｈｅｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔｉｏｎ.ＴｈｅｒｅｌｅａｓｅｍｏｄｅｌｏｆｔｈｅｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔｉｏｎｗａｓｂａｓｉｃａｌｌｙｉｎａｃｃｏｒｄａｎｃｅｗｉｔｈｔｈｅＲｉｔｇｅｒ－ＰｅｐｐａｓｅｑｕａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｍｏｄｅｌｏｆＡＬＮｌｉｐｏｓｏｍｅｓｗａｓｂａｓｉｃａｌｌｙｉｎａｃｃｏｒｄａｎｃｅｗｉｔｈｔｈｅｚｅｒｏ－ｏｒｄｅｒｋｉｎｅｔｉｃｅｑｕａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓａｃｅｒｔａｉｎｅｆｆｅｃｔｏｆｓｌｏｗａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｐｒｅｐａｒｅｄＡＬＮｌｉｐｏｓｏｍｅｓｗｅｒｅｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓａｎｄｓｔａｂｌｅꎬａｎｄｔｈｅＡＬＮ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｌｉｐｏｓｏｍｅｓｈａｄａｇｏｏｄｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｅｆｆｅｃｔꎬｔｈｕｓｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｍａｋｉｎｇＡＬＮｉｎｔｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓꎬａｎｄａｌｓｏｐｒｏｖｉｄｉｎｇｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｎｅｗｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｆｏｒｔｏｐｉｃａｌａｐｐｌｉｃａ￣ｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓａｇｏｏｄｐｒｏｓｐｅｃｔｆｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＳｏｄｉｕｍａｌｌａｎｔｏｉｎｐｈｏｓｐｈａｔｅꎻＬｉｐｏｓｏｍｅｓꎻＥｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｒａｔｅꎻＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ㊀㊀阿仑膦酸钠(ＡＬＮ)是一种双膦酸盐类药物常用于治疗老年和绝经后骨质疏松症ꎬ其机制基于抗骨吸收活性ꎬ减少破骨细胞数量ꎬ是一种有效的骨吸收抑制剂[１]ꎬ在临床应用方面对髋骨骨折的治疗尤为显著ꎬ同时还具有抗高血脂和保肝作用[２]ꎮ当前抗骨质疏松药物主要通过口服和注射两种给药方式[３]ꎬ但ＡＬＮ口服利用度低ꎬ注射给药依从性差ꎮ因此ꎬ对于创造药物新剂型去增强药物利用效率的需求一直在增加[４]ꎬ透皮给药是一种无创给药的新途径ꎬ能够减轻药物在体内引起的不良反应和副作用ꎬ提高药物的利用度[５]ꎬ因此可采用透皮给药的方式来实现药物的高效利用ꎮ透皮给药具有控释㊁延长治疗周期等诸多优点ꎬ是一种极具发展潜力的药物递送方法[６]ꎮ但如何克服皮肤角质层的屏障ꎬ进一步加强对皮肤的渗透是透皮给药面临的主要挑战ꎬ当前主要的促渗方法分为３类:第１类使用化学促渗剂类ꎬ如二醇㊁链烷醇㊁萜烯类等[７]ꎻ第２类物理促渗技术类ꎬ如电穿孔㊁微针㊁离子电渗疗法[８]ꎻ但化学促渗剂法对皮肤有一定的刺激性ꎬ物理促渗技术价格昂贵ꎬ患者的依从性差ꎬ第３类也是应用最为广泛的纳米载体类[９]ꎬ如脂质体㊁微乳等通过溶解皮脂和角质层的水合作用来改变皮肤屏障ꎬ该法对皮肤表面刺激性小ꎬ且价格低廉ꎮ在纳米载体类促渗方法中最常使用的载体是脂质体ꎬ脂质体(ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ)是应用最广泛的药物输送系统ꎬ也是最早的透皮载体[１０]ꎬ长期以来一直被用作亲水和水性药物的首选递送系统[１１]ꎮ其主要作用机制可与皮肤角质层的磷脂相互作用ꎬ增加药物渗透效率[１２]ꎬ在真皮和透皮药物递送方面具有潜在价值[１３]ꎮ因此ꎬ本试验利用透皮给药中脂质体剂型的特点ꎬ去实现ＡＬＮ在皮肤中高效渗透ꎬ并成功制备了一种含ＡＬＮ的脂质体ꎬ考察了其透皮性能ꎬ证明了该脂质体可以达到高效㊁延长药物作用时间的效果ꎬ这一研究为研发新的体外透皮制剂奠定了基础ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀材料１.１.１㊀仪器㊀ＡＲ１２４ＣＮ型电子分析天平[奥豪斯仪器(常州)有限公司]ꎻＸＭＴＢ型数显恒温水浴锅(北京市长风仪器仪表公司)ꎻＤＦ－１０１Ｓ型集热式恒温加热磁力搅拌器(上海力辰邦西仪器科技有限公司)ꎻＫＱ－５００型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)ꎻＺＮＣＬ－ＢＳ型智能磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)ꎻＤＨＧ－９１４０Ａ型电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)ꎻＵＶ－２４５０型紫外分光光度仪(日本岛津公司)ꎻＴＧ１６－ＷＳ型高速离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)ꎻＥＭＳ－８Ｂ型智能磁力搅拌器(天津市欧诺仪器仪表有限公司)ꎻＰＨＳＪ－４Ａ型ｐＨ计(上海仪电科学仪器股份有限公司)ꎻＲＥ－５２ＡＡ型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)ꎻ移液枪(德国艾本德公司)ꎻＺＳ９０型纳米粒径电位分析仪(英国马尔文公司)ꎮ１.１.２㊀药品与试剂㊀无水乙醇(天津市汇杭化工科技有限公司ꎬ批号:２０２３０２２０)ꎻ阿仑膦酸钠(上海源叶生物科技有限公司)ꎻ碳酸氢钠(天津市瑞金特化学品有限公司)ꎻ氯化钠(国药集团化学试剂有限公司ꎬ批号:２０２３０１０５)ꎻ磷脂酰胆碱(上海毕得医药科技股份有限公司)ꎻ胆固醇(上海行知化工厂)ꎻ苯骈戊三酮(国药集团化学试剂有限公司ꎬ批号:２０２１０２０８)ꎻ氯化钾(天津市北联精细化学品开发有限公司ꎬ批号:２０１８１１２０)ꎻ无水磷酸氢二钠(国药集团化学试剂有限公司ꎬ批号:２０２２１２２０)ꎻ磷酸二氢钾(天津市鼎盛鑫化工有限公司ꎬ批号:２０１８０３０７)ꎻ盐酸(莱阳经济开发区精细化工厂ꎬ批号:２０１４０６０７)ꎻ氢氧化钠(烟台远东精细化工有限公司ꎬ批号:２０１８１０１８)ꎮ１.２㊀方法１.２.１㊀阿仑膦酸钠的检测㊀称取恒重的ＡＬＮ２０ｍｇ放入烧杯中并加入适量的纯化水ꎬ在５０ħ水浴锅中搅拌使其充分溶解ꎬ引流至１００ｍＬ的标准容量瓶中ꎬ并稀释至刻度ꎬ配制成２００μｇ ｍＬ－１标准溶液ꎮ吸取２００μｇ ｍＬ－１ＡＬＮ溶液分别稀释成７５㊁６７㊁５８㊁４２㊁３５㊁２５㊁１７μｇ ｍＬ－１至１０ｍＬ试管中ꎬ再加入０.７５ｍＬ的０.２５ｍｏｌ Ｌ－１碳酸氢钠溶液和０.５ｍＬ的１％水合茚三酮溶液ꎬ摇匀后ꎬ至９２ħ的集热式恒温加热磁力搅拌器内油浴加热３０ｍｉｎꎬ在加热过程中打开试管盖子ꎬ加热完毕后取出自然冷却至室温ꎬ再滴加纯化水稀释至刻度ꎮ用蒸馏水同法制备的空白溶液为空白ꎬ在５６８ｎｍ波长处测定吸光度(Ａ)ꎬ最后根据所得数据绘制吸光度－浓度曲线ꎮ１.２.２㊀空白脂质体的制备㊀空白脂质体的单因素试验:选择两个对空白脂质体粒径影响较大的因素进行单因素试验ꎬ即膜材比(磷脂酰胆碱ʒ胆固醇)㊁磁力搅拌转速ꎮ精密称取定量的磷脂酰胆碱０.１２５ｇ㊁胆固醇０.０５ｇ混合放置于烧杯中ꎬ然后将混合物溶解在２０ｍＬ三氯甲烷中ꎮ将烧杯置于恒温磁力搅拌器上ꎬ(６００ｒ ｍｉｎ－１１.５ｈ)常温下搅拌至完全溶解ꎬ将溶液转移至圆底烧瓶中ꎬ减压蒸发４０ħ除去三氯甲烷ꎬ烧瓶内壁出现一层透明薄膜ꎬ烧瓶中加入ＰＢＳ(ｐＨ＝７ꎬ０.０３ｍｏｌ Ｌ－１)５０ｍＬ使膜充分水化ꎬ水化温度４５ħꎮ水化至溶液呈现均匀状态即可ꎮ水化后烧瓶置于超声波清洗器内超声６ｍｉｎꎬ生成乳白色半透明溶液ꎮ抽取５ｍＬ的半透明溶液ꎬ所得半透明溶液分别过０.４５μｍ和０.２２μｍ的微孔滤过膜３次ꎬ即得空白脂质体ꎮ取５ｍＬ纯水稀释２倍ꎬ平行３次测定其粒径及ＰＤＩ分布ꎬ取平均值ꎮ１.２.３㊀膜材比的确定㊀固定胆固醇(０.０５ｇ)的用量ꎬ依次改变磷脂酰胆碱的用量(０.１㊁０.１２５㊁０.１５㊁０.１７５㊁０.２ｇ)ꎬ(膜材比分别为２ʒ１ꎬ２.５ʒ１ꎬ３ʒ１ꎬ３.５ʒ１ꎬ４ʒ１)在其他条件均不变的情况下ꎬ同上述空白脂质体制备的步骤进行试验ꎬ在平均粒径允许的范围内ꎬ分别平行测定３次所得脂质体的粒径分布和ＰＤＩꎬ取平均值ꎬ并判断最佳膜材比ꎮ根据ＰＤＩ值的大小ꎬＰＤＩ值越小ꎬ分布越均匀ꎬ选择ＰＤＩ值最小的ꎬ确定最佳的膜材比ꎮ１.２.４㊀磁力搅拌转速的选择㊀选取膜材比的确定步骤中ꎬ筛选出的最佳膜材比(膜材比为２.５ʒ１)的磷脂酰胆碱和胆固醇放置于烧杯中ꎬ在其他条件均不变的情况下ꎬ同上述空白脂质体制备的步骤进行实验ꎬ依次改变磁力搅拌器的转速(５００㊁６００㊁７００㊁８００ｒ ｍｉｎ－１)ꎬ进行其余４组试验ꎬ分别测定所得脂质体的粒径和ＰＤＩ分布ꎬ以确定最佳的转速ꎮ１.２.５㊀阿仑膦酸钠脂质体的制备㊀取上述步骤筛选出的最佳膜材比和磁力搅拌转速的条件进行载药脂质体的制备ꎮ载药脂质体的单因素试验ꎬ通过测其包封率来判断最佳条件ꎮ选择对包封率影响较大的３个因素分别进行试验ꎬ即脂药比㊁超声时间㊁水化温度ꎮ精密称取０.１２５ｇ磷脂酰胆碱㊁０.０５ｇ胆固醇㊁０.０１２５ｇＡＬＮ(Ｃ＝１２５μｇ ｍＬ－１)混合放置于烧杯中ꎬ然后将混合物溶解在２０ｍＬ三氯甲烷中ꎮ将烧杯置于恒温磁力搅拌器上ꎬ(７００ｒ ｍｉｎ－１１.５ｈ)常温下搅拌至完全溶解ꎬ后续与空白脂质体制备一致ꎮ１.２.６㊀脂药比㊀保证超声时间㊁水化温度㊁转速㊁膜材比不变的情况下ꎮ分别制备脂药比为５ʒ１㊁１０ʒ１㊁１５ʒ１㊁２０ʒ１的脂质体溶液ꎬ测定其包封率及载药效率ꎮ精密称取０.１２５ｇ磷脂酰胆碱㊁０.０５ｇ胆固醇㊁ＡＬＮ(０.０２５㊁０.０１２５㊁０.００８３㊁０.００６２５ｇ)运用紫外分光光度法测定不同条件下的包封率ꎬ从而通过比较得出最佳脂药比ꎮ包封率及载药效率的测定包封率是评价药物包载能力的重要指标ꎬ该试验采用离心法测定其包封率[１４]ꎬ分别取一组１ｍＬ的脂质体将其置于离心管中ꎬ８０００ｒ ｍｉｎ－１离心３０ｍｉｎꎬ取上清液ꎬ为游离药物浓度Ｃ１ꎬ另取一组１ｍＬ的脂质体加入２ｍＬ异丙醇破乳ꎬ为总的药物浓度Ｃꎮ包封率计算公式如下:包封率(ＥＥ)＝Ｃ－Ｃ１/Ｃˑ１００％载药效率[１５]也是计算载体对药物装载能力的重要指标ꎬ载药效率(Ｒ)＝Ｃｉ/Ｃ０(Ｃｉ:实际浓度ꎻＣ０:投药量计算的理论浓度)ꎮ１.２.７㊀超声时间㊀取上述最佳药脂比进行试验ꎬ在其他条件不变的情况下ꎬ改变每组的超声时间(３㊁６㊁９ｍｉｎ)ꎮ同样运用紫外分光光度法测定不同条件下的包封率ꎬ通过比较从而得出最佳超声时间ꎮ１.２.８㊀水化温度㊀取上述最佳药脂比㊁超声时间进行试验ꎬ在其他条件不变的情况下ꎬ改变每组的成膜温度(３５㊁４５㊁５５ħ)ꎮ同样运用紫外分光光度法测定不同条件下的包封率ꎬ通过比较从而得出最佳温度ꎮ１.３㊀体外透皮试验１.３.１㊀原料药液的猪皮体外经皮渗透试验㊀猪皮的处理ʒ用解剖刀去毛ꎬ用刀和剪去掉皮下脂肪ꎬ用生理盐水洗净ꎮ取皮肤完整性良好的猪皮ꎬ切割成扩散室与接收室之间的圆形大小或六边形ꎮ将处理干净剩余的猪皮用保鲜膜包好ꎬ储存于－２０ħ的冰箱中ꎬ备用ꎮ使用时从冰箱中取出ꎬ置生理盐水中３０ｍｉｎ自然解冻ꎮ将预处理好的猪皮擦干ꎬ将其放于扩散室与接收室之间用夹子固定ꎮ将角质层面向供应池ꎮ取阿仑膦酸钠原料药液２ｍＬ(Ｃ＝１２５μｇ ｍＬ－１)ꎬ至扩散室ꎬ在接收室加满纯水ꎬ记录接受室的体积ꎮ将双室立式透皮扩散池置于智能磁力搅拌器中ꎮ水浴温度控制在(３２ʃ１)ħꎬ并以转速为４００ｒ ｍｉｎ－１匀速搅拌ꎬ在０.５㊁１㊁２㊁３㊁４㊁６㊁８㊁１０㊁１２㊁２４ｈ吸取接受液５ｍＬꎬ注意每吸取一个样ꎬ应立即补足相同体积的纯水[１６]ꎮ将所取样品液各加入０.７５ｍＬ的０.２５ｍｏｌ Ｌ－１碳酸氢钠溶液和０.５ｍＬ的１％水合茚三酮乙醇溶液于１０ｍＬ试管中ꎬ摇晃均匀ꎬ置９２ħ的集热式恒温加热磁力搅拌器内油浴加热３０ｍｉｎꎬ取出试管使其自然冷却到室温ꎬ最后使用纯水将其稀释至刻度ꎮ同时取用纯水ꎬ同上操作ꎬ作为空白溶液ꎬ在５６８ｎｍ波长处测定所配溶液的吸光度(Ａ)ꎮ同时取出在扩散室与接收室之间的猪皮ꎬ观察其表面形态ꎬ载药脂质体透皮过的猪皮表面(见图１)ꎬ光滑有润泽ꎬ说明具有一定的润湿性ꎬ对皮肤表面的刺激较小ꎮ累计渗透量的计算:按标准曲线方程计算各时间点的药物浓度ꎬ按下式计算累积渗透量:Ｑ＝(ＣｎˑＶ＋ＣｉˑＶ０)/Ｓ㊀(Ｑ:μｇ ｃｍ－２)式中ꎬＣｎ为第ｎ点测得的药物浓度(μｇ ｍＬ－１)ꎬＣｉ为第ｉ个点测得的药物浓度(μｇ ｍＬ－１)ꎬＶ接受室的总容积(ｍＬ)ꎬＶ０是每次取样体积(ｍＬ)ꎬＳ是渗透体积(ｃｍ２)ꎮ计算累积渗透量ꎬ重复３次ꎬ记录试验结果ꎮ图１㊀经ＡＬＮ脂质体透过的猪皮(从左到右依次为平行试验的１~３组)１.３.２㊀载药脂质体的体外透皮试验㊀选择单因素试验中筛选出的最佳条件制备的载药脂质体ꎬ依据上述实验方法把原料药液换成载药脂质体ꎬ其他方法同上重复３次透皮试验ꎬ记录试验结果ꎮ１.３.３㊀体外释放模型的拟合㊀Ｏｒｉｇｉｎ２０１８６４Ｂｉｔ软件产于美国ＯｒｉｇｉｎＬａｂ公司ꎬ该软件可对药物释放度进行曲线拟合ꎬ来掌握药物释放的规律ꎮ为了考察脂质体的释药模型和缓释性能ꎬ将累积渗透量分别进行零级释放动力学ꎬ一级释放动力学ꎬＨｉｇｕｃｈｉ释放模型ꎬＲｉｇｔｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ释放模型的拟合ꎮ看其Ｒ２值的大小ꎬＲ２值最接近１即最符合哪个模型ꎮ２㊀结果２.１㊀阿仑膦酸钠检测㊀文献调查显示ꎬＡＬＮ本身没有发色团[１７]ꎬ但在碱性条件下可与茚三酮反应生成紫色络合物(见图２)ꎮ可用于测定ＡＬＮ含量的方法很少ꎬ紫外分光光度技术具有操作简单和灵敏度较高的显著优势[１８]ꎮ通过配置不同浓度的阿仑膦酸钠标准溶液ꎬ选取稀释后的７个浓度(７５㊁６７㊁５８㊁４２㊁３５㊁２５㊁１７μｇ ｍＬ－１)测定其吸光度ꎬ并进行线性拟合ꎬ最终得到拟合方程为Ｙ＝－０.３１４１８＋０.０２１５７ＸꎬＲ２＝０.９９９０ꎬ表明溶液在１７~７５μｇ之间呈现良好的线性关系ꎮ２.２㊀空白脂质体２.２.１㊀膜材比和转速㊀制备出空白脂质体的照片ꎬ溶液呈乳白色ꎬ无杂质沉淀ꎬ均一稳定(见图３Ａ)ꎮ不同膜材比的平均粒径和ＰＤＩ值ꎬＰＤＩ指多分散系数ꎬ代表均匀分散的程度ꎮ研究表明ꎬ如果分散系数越小ꎬ说明粒子分布越均匀ꎬ粒子大小分布越集中ꎬ可以看出在磷脂和胆固醇比例分别为２ʒ１㊁２.５ʒ１㊁３ʒ１㊁３.５ʒ１㊁４ʒ１时ꎬ其他条件不变的情况下ꎬ脂质体的平均粒径(见图３Ｂ)分别是２３１.７㊁２５５.８㊁２３８.１㊁２２８.１㊁２２２.３ｎｍꎮ研究表明脂质体的粒径应在１００~１０００ｎｍ之间ꎬ当平均粒径均在允许的范围内ꎬ通过进一步比较不同条件下ＰＤＩ的大小ꎬ发现磷脂酰胆碱与胆固醇的比例为２.５ʒ１时ＰＤＩ最小ꎬ因此ꎬ本研究制备脂质体时选择的膜材比为２.５ʒ１ꎮ在不同搅拌转速下的粒径及ＰＤＩ分布(见图３Ｃ)中ꎬ当搅拌转速分别为４００㊁５００㊁６００㊁７００㊁８００ｒ ｍｉｎ－１时ꎬ在膜材比和超声时间㊁水化温度等不变的情况下ꎬ其平均粒径分别是２２２.８㊁２１５.４㊁２９２.９㊁２５２.０㊁２５６.２ｎｍꎮ可知在平均粒径允许的范围内ꎬ再比较不同条件下的ＰＤＩ的大小ꎬ转速为７００ｒ ｍｉｎ－１时ＰＤＩ最小ꎬ因此ꎬ制备脂质体应选择的搅拌转速为７００ｒ ｍｉｎ－１ꎮ２.３㊀载药脂质体２.３.１㊀脂药比㊀分别在５ʒ１㊁１０ʒ１㊁１５ʒ１㊁２０ʒ１的条件下ꎬ保持搅拌转速㊁超声时间㊁水化温度不变ꎬ经纳米粒径电位分析仪测３次得到其包封的平均粒径(见表１)ꎮ随着脂药比的增大ꎬ包封率呈现先增大后降低的趋势ꎬ这表明当ＡＬＮ用量较低时ꎬ并不能被有效地包裹在脂质体内ꎬ部分ＡＬＮ在脂质体空隙间游离ꎮ随着投药量的增加ꎬ脂质体的包封率也增加ꎬ但ＡＬＮ的大量增加ꎬ使得脂质体囊泡难以包埋所有的ＡＬＮꎬ导致过量药物游离ꎬ包封率下降ꎮ因此会出现包封率先上升在下降的趋势ꎮ脂药比在１０ʒ１的时候包封率最高ꎬ故选择脂药比为１０ʒ１为最佳脂药比ꎮ表１㊀不同脂药比的包封率脂药比转速/ｒ ｍｉｎ－１粒径ＰＤＩ包封率(％)载药量(％)有无杂质５ʒ１７００２１０.３０.１４６１３.７３.１无１０ʒ１７００２３８.８０.１４８４９.６１３.７无１５ʒ１７００２３６.６０.１１０４７.３１１.２无２０ʒ１７００２３７.５０.２０４３４.３８.５无２.３.２㊀超声时间㊀随着超声时间的延长ꎬ脂质体的粒径越来越小ꎬ脂质体的粒径减小ꎬ包封率也随之下降ꎬ这是由于适当的超声时间可使得体系中较大脂质体囊泡分裂成较小的㊁均一的囊泡ꎬ从而起到乳化稳定的作用ꎮ当超声时间过长时ꎬ脂质体系统的温度会升高ꎬ脂质体的囊泡结构会有一定程度的损坏ꎮ可知超声３ｍｉｎ与超声６ｍｉｎ包封率相差很小ꎬ超声图２㊀阿仑膦酸钠与水合茚三酮的反应方程式图３㊀空白脂质体(Ａ)㊁不同膜材比下的粒径和ＰＤＩ(Ｂ)㊁不同转速下的粒径和ＰＤＩ(Ｃ)时间在小于６ｍｉｎ之内对包封率的影响较小ꎬ但３ｍｉｎ超声时间过短ꎬ溶液的ＰＤＩ较大(见表２)ꎬ溶液不稳定ꎬ综合考虑[１９]超声时间６ｍｉｎ为最佳超声时间ꎮ超声方式的选择ʒ经超声后再分散的脂质体ꎬ更加均一稳定[２０]ꎮ本研究采用水浴超声ꎬ水浴超声为制备多囊泡脂质体的主要方式ꎬ对脂质体的结构破坏性较小ꎬ经水浴超声后可获得均一稳定的脂质体ꎻ而探针超声对脂质体的结构破坏性较大ꎬ为小单室脂质体的主要超声方式ꎮ表２㊀不同超声时间下的粒径㊁ＰＤＩ和包封率超声时间/ｍｉｎ转速/ｒ ｍｉｎ－１粒径ＰＤＩ包封率(％)载药量(％)有无杂质空白７００２０７.１０.１３９００无３７００２３７.００.１９６４２.６１１.９无６７００２２５.２０.１１６４１.０１４无９７００２１３.４０.１３３２１.７４.２无２.３.３㊀水化温度㊀随着水化温度的升高ꎬ包封率先升高后降低(表３)ꎬ水化温度过低不利于脂质膜吸水溶胀ꎬ影响药物的包裹效率ꎻ水化温度过高时脂质体内的囊泡结构可能会遭到破坏ꎬ磷脂材料也会发生氧化变质ꎬ进而导致包封率下降ꎮ说明热稳定性变化对于脂质体的稳定性[２１]有着显著影响ꎮ水化温度在４５ħ时包封率达到最大ꎬ因此选择４５ħ为最佳水化温度ꎮ表３㊀不同水化温度下的粒径㊁ＰＤＩ和包封率水化温度/ħ转速/ｒ ｍｉｎ－１粒径ＰＤＩ包封率(％)载药量(％)有无杂质空白７００２２９.６０.１１４００无３５７００２２６.９０.１０７３５.７６.９无４５７００２４１.１０.１６７５１.７１４无５５７００２７０.５０.１９６４６.２１３.９无２.４㊀体外透皮试验㊀脂质体是改善亲水性ꎬ难溶性和大分子药物透皮递送的有利载体[２２]ꎻ是协同促渗的关键因素ꎬ其常与物理促渗㊁药剂学促渗方法相结合来递送大分子药物ꎮ脂质体不但可以包裹亲脂㊁亲水㊁两亲性药物ꎬ还凭借着与皮肤细胞膜相似的双分子层结构ꎬ可增加在角质层(ＳＣ)内的蓄积量ꎬ从而达到缓慢释药的效果[２３]ꎮ从体内外释放角度来看ꎬ是各个囊泡逐渐破裂ꎬ药物逐步释放ꎬ因此具有长效缓释的作用[２４]ꎮ被脂质体包封的药物可以免受其他药物进入人体内发生的生理反应ꎬ避免药物被酶降解ꎬ从而改善和延长药物在体内循环的时间[２５]ꎮ经过２４ｈ的体外经皮渗透试验(见图４ａ)ꎬ随着时间的延长ꎬ原液和脂质体的累积渗透量均不断增加ꎬ且平行几组渗透量之间的误差较小ꎮ在透皮给药的前８ｈ内ꎬ原液和ＡＬＮ脂质体的累积透过量大小基本一致ꎬ与原液相比ＡＬＮ脂质体的释药没有明显的突释ꎬ说明脂质体对于药物存在滞留作用ꎬ药物被包封在磷脂膜中从而达到缓慢释药的效果ꎮ在８ｈ之后ꎬ脂质体中包裹药物的囊泡开始逐个破裂ꎬＡＬＮ脂质体的累积渗透量逐渐超过原液的累积渗透量ꎬ并且累积渗透量最大可达８１４.７８μｇ ｍＬ－１ꎬ相当于原液透过量的两倍ꎬ也诠释了ＡＬＮ脂质体具有长效㊁缓释的作用ꎮ在渗透速率中(见图４ｂ)ꎬ在０~０.５ｈ之间原料药的渗透速率较大ꎬ由于药物被脂质体包封ꎬ使得脂质体渗透速率较小ꎮ在１~４ｈ之间两者渗透速率相差不大ꎬ在６ｈ之后大量脂质体囊泡破裂ꎬ在角质层内形成聚集ꎬ进而透过猪皮快速释放药物ꎬ使得渗透速率开始超过原料药液ꎬ渗透速率逐步增大ꎮ又因为脂质体属于胶体系统ꎬ具有水合作用和融合释药两个特点ꎬ脂质体提供的外源性双层膜ꎬ使得角质层细胞间的结构改变ꎬ进而使得药物通过扩散和毛细管作用进入细胞间隙ꎮ脂质体中的磷脂与角质层脂质融合以后ꎬ被细胞内溶酶体所破坏ꎬ从而实现药物的缓慢持久释放[２６]ꎬ最后趋于稳定ꎮ且原料药与脂质体的几组平行试验的误差较小ꎬ重复性较好ꎮ图４㊀原料药和脂质体的累积渗透量(ａ)与渗透速率(ｂ)２.５㊀释放模型㊀Ｈｉｇｕｃｈｉ方程(释放机制为Ｆｉｃｋ扩散)和零级动力学方程(释放机制为恒速释放)是评估脂质体释放行为的主要方程ꎮＲｉｔｇｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ模型中的释放参数ｎ<０.４５时ꎬ服从Ｆｉｃｋ扩散机制ꎻｎ>０.８９时ꎬ为骨架溶蚀机制ꎻ０.４５<ｎ<０.８９时ꎬ为非Ｆｉｃｋ扩散机制ꎬ药物释放机制为扩散和溶蚀型释放ꎮ两者透皮基本符合零级㊁一级动力学方程(Ｒ２>０.９０)(见表４)ꎬ说明皮肤对药物的透皮存在限制ꎬ且有一定的缓释作用[２７]ꎮ其中原料药透透皮中Ｒｉｔｇｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ方程的拟合最佳(Ｒ２>０.９９７)ꎬ参数ｎ＝０.５２为扩散和溶蚀型释放ꎮ脂质体透皮中的零级动力学方程拟合最佳ꎬ(Ｒ２>０.９８)ꎬ说明释放机制为恒速释放[２８]ꎬ符合脂质体作为缓控释药物的释药原理ꎬ具有缓慢持久释放药物的作用ꎮ表４㊀原料药和脂质体平均拟合方程的Ｒ２值动力学方程原料药脂质体零级动力学方程０.９４４３３０.９８４９４一级动力学方程０.９２７５８０.９０１５３Ｈｉｇｕｃｈｉ方程０.９９７１４０.８８０８４Ｒｉｔｇｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ方程０.９９７３００.９６０７７３㊀讨论本试验制备了含ＡＬＮ的脂质体并探究了其透皮性能ꎬ用紫外分光光度法测得的ＡＬＮ溶液的标准曲线ꎬ方程线性系数在０.９９９以上ꎬＡＬＮ溶液在１７~７５μｇ ｍＬ－１范围内线性良好ꎮ筛选出制备脂质体的最佳条件为膜材比２.５ʒ１㊁转速７００ｒ ｍｉｎ－１㊁脂药比１０ʒ１㊁超声时间６ｍｉｎ㊁水化温度４５ħ㊁包封率和载药效率最大分别为４９.６％和１４％ꎮ透皮实验中ꎬ脂质体的累积渗透量最大为８１４.７８μｇ ｃｍ－２相当于原料药液的两倍ꎮ在渗透速率比较中ꎬ脂质体的释药速度表现为缓慢且持久的释放ꎬ表现出脂质体缓释的特性ꎮ动力学释放模型也证实了脂质体在释药过程可形成多储库型系统ꎬ从而增强了缓释和控释效果ꎮ本试验制备了含ＡＬＮ的脂质体ꎬ也对未来脂质体的综合性能提高提出挑战ꎬ具有进一步临床应用的潜力ꎮ与原液相比ꎬ采用脂质体作为药物传递载体后ꎬ药物的累积渗透量升高ꎬ也表明含ＡＬＮ脂质体比ＡＬＮ原液更容易穿透皮肤ꎮ综上所述ꎬ采用脂质体作为载体增加了皮肤中ＡＬＮ的含量ꎬ从而延迟了ＡＬＮ的释放ꎮ研究证明了脂质体包封的ＡＬＮ的可行性ꎬ从而为研究透皮效果好㊁透过效率强的外用新剂型提供了参考ꎬ同时也证实了ＡＬＮ脂质体可以显著提高透皮吸收速率ꎬ增加皮肤蓄积量ꎮ但脂质体仍存在物理稳定性差ꎬ包封率低等缺点ꎬ因此如何进一步增强物理稳定性ꎬ提高药物在皮肤内的滞留时间以达到最佳的缓释效果ꎬ是一直需要探讨的问题ꎮ为方便用药ꎬ可在脂质体的形态上做进一步改进ꎬ增加ＡＬＮ脂质体溶液的黏度做成便于涂布的胶状ꎬ增加药物在皮肤表面的停留时间ꎬ如将脂质体包封于水凝胶中或做成伤口辅料贴剂等多种制剂来逐步增加药物在皮肤内的滞留量ꎬ延长药物作用时间ꎬ提高药物利用率ꎮ从脂质体类型出发进一步改进ꎬ在脂质体的组成部分中可加入表面活性剂等溶剂ꎬ使脂质体的柔性增加ꎬ增强脂质体的渗透能力ꎮ参考文献:[１]㊀ＣＡＮＫＡＹＡＤꎬＴＡＢＡＫＹꎬＯＺＴＵＲＫＡＭꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｉｏｐｅｒａ￣ｔｉｖｅａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅꎬｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅꎬｃａｌｃｉｔｏｎｉｎａｎｄｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔａｌｔｅｒｓｆｅｍｏｒａｌｓｔｅｍｆｉｘａｔｉｏｎａｎｄｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ[Ｊ].ＪＯｒｔｈｏｐＳｃｉꎬ２０１５ꎬ２０(４):７２８－７３３.[２]ＰＡＲＷＩＮＡꎬＮＡＪＭＩＡＫꎬＩＳＭＡＩＬＭＶꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅｉｎＴｒｉｔｏｎＸ－１００－ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＴｕｒｋＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１９ꎬ３０(６):５５７－５６４.[３]李柯.负载阿伦磷酸钠ＰＥＧ凝胶药物缓释系统的构建及其性能分析[Ｄ].太原:山西医科大学ꎬ２０１９. 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第18 卷第6 期 中国药剂学杂志Vol. 18 No.6 2020年11月Chinese Journal of Pharmaceutics Nov. 2020 p.269文章编号：2617–8117（2020）06–0269–09 DOI:10.14146/ki.cjp.2020.06.001来氟米特脂质体凝胶的工艺优化及体外透皮吸收实验研究姜海涛1，杨欣冉2*，金家乐2（1. 云南大学建筑与规划学院，云南昆明650500；2. 河南大学药学院，河南开封475004）摘要：目的对来氟米特脂质体和脂质体凝胶进行处方筛选和工艺优化并进行体外透皮吸收实验。

方法以薄膜分散法制备来氟米特脂质体，通过单因素考察其处方因素和工艺因素，从中选择三个因素进行正交设计，筛选出合适的用量比。

将来氟米特脂质体制成脂质体凝胶，通过对大鼠腹部皮肤的药物透皮扩散实验，对比脂质体凝胶和普通凝胶对药物的经皮吸收的促进作用。

结果筛选出来氟米特脂质体的最优处方为大豆卵磷脂、胆固醇、来氟米特用量（质量）比为20∶3∶2，以体积分数为0.5% 的Tween80溶液水合；最优工艺为55 ℃下旋蒸和水合，超声波细胞粉碎40次。

结论按照优化后的处方制备的来氟米特脂质体凝胶新剂型用于局部给药可减轻皮肤刺激和不良反应。

该新剂型在加快来氟米特透皮吸收速率的同时，也可发挥药物贮库效应，使药物均匀释放。

关键词：来氟米特；脂质体；脂质体凝胶；薄膜分散法；正交设计中图分类号：R944 文献标志码：A类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种未明病因的难治性自身免疫性疾病[1]，致残率很高，在风湿类患者中造成的伤害也最大。

我国至少有500万类风湿性关节炎患者，其中以女性居多[2]。

常见的用于治疗类风湿性关节炎的药物主要以非甾体类抗炎药和糖皮质激素为主，来氟米特是目前治疗类风湿性关节炎的一线药物。

来氟米特（leflunomide，LFMD）的化学名称为N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺[3]，是一种异噁唑类的抗增殖活性免疫调节剂，其半衰期（t1/2）为15 d，该药也可以作为解热镇痛、非甾体抗炎药使用[4]，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性进而影响淋巴细胞合成嘧啶[5]。

临床医学：阿齐沙坦胃漂浮缓释片的制备及体外释放探究为大家整理的临床医学论文：阿齐沙坦胃漂浮缓释片的制备及体外释放探究，供大家阅读参考。

 阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药。

它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。

尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。

研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体)，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。

2010年4月28日，日本武田制药公司(Takeda)完成了该药物三期临床试验。

临床试验证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。

胃漂浮滞留型缓释片[3]是一种特殊缓释制剂，口服后能漂浮于胃液之上,同时缓慢释药，从而延长了药物在胃内的滞留时间，使药物在胃及小肠上端的吸收率提高。

目前尚未见阿齐沙坦胃漂浮缓释片的相关报道。

本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦胃漂浮缓释片, 并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步评价。

 1 材料 1.1 仪器 TDP型单冲压片机( 上海天凡药机制造厂);PYC-A型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂);2RS-8G智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司);UV-2450紫外分光光度计(日本岛津公司) 1.2 试药 阿齐沙坦(浙江台州保隆化工有限公司);羟丙甲纤维素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上海卡乐康包衣技术有限公司);低取代羟丙基纤维素(L-HPC，安徽山河药用辅料有限公司);硬脂酸镁(湖南尔康制药股份有限公司);碳酸氢钠(湖北兴银河化学有限公司)。

 2 方法和结果 2.1 制备工艺 将原料、HPMC、L-HPC及碳酸氢钠分别过100目筛，按等量递加法混匀，以80%乙醇溶液为粘合剂，采用30目筛制粒，60℃干燥4 h，整粒，加入及硬脂酸镁，混合均匀，压片，硬度控制在10-12 kg。

生物药剂学案例分析答案案例2- 1 处方：雷尼替丁胶囊0.35g。

每日2次；枸橼酸铋钾0.3g，每日4次，维生素B片10mg，每日2次。

6分析：枸橼酸铋钾在胃液PH条件下，可在溃疡表面或溃疡基底肉芽组织形成坚固的氯化铋胶体薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡粘膜的侵蚀作用。

而雷尼替丁为较强的抑制胃酸分泌药物，与枸橼酸铋钾同时服用，将使枸橼酸铋钾不能很好地发挥应有的疗效。

合理用药：两药不能同时服用，应在服用枸橼酸铋钾后0.5小时以上再服用雷尼替丁胶囊。

案例2-4硝苯地平（心痛定）是钙拮抗剂中德一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显着，是治疗变异型心绞痛和高血压首选钙离子拮抗剂，宜于长期使用。

目前以研制出胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、控释片等。

规格：片剂：每片10mg；胶囊剂：每胶囊5mg；喷雾剂：每瓶100mg。

用法及用量：口服：1次5~10mg，每日3次，急用时可舌下含服，对慢性心力衰竭，每6小时20mg；咽部喷药：每次1.5~2mg（约喷3~4下）。

问题：1.试分析硝苯地平各种剂型的吸收特点。

2.如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？1.答：胶囊剂的吸收特点：由于胶囊剂制备时不需加压力，服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散，故药物的吸收快，吸收较好。

普通片剂的吸收特点：片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程。

片剂充分崩解，分散成包含辅料的细颗粒，细颗粒进一步分散，药物溶解后才能被机体吸收。

膜剂的吸收特点：药物的溶出速度和吸收快。

气雾剂的吸收特点：鼻腔给药。

①鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收；②可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；缓、控释片的吸收特点：①释药徐缓，时血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生；②某些缓、控制剂可以按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。

复方盐酸特比萘芬贴剂的制备与体外透皮性能研究陈景勇;刘瑛;黄劲松;黄彩珠;欧健文;刘元江;何梅【摘要】目的制备复方盐酸特比萘芬压敏胶贴剂,并对其体外透皮性能进行研究.方法采用改良Franz扩散池,以离体大鼠皮肤为屏障进行经皮渗透试验,高效液相色谱法测定盐酸特比萘芬和酮康唑不同时间点、不同接收液中的体外皮肤透过量,并对药物在不同时间的皮肤局部贮药量进行测定.结果 24 h内盐酸特比萘酚的体外皮肤透过率低于0.05％,酮康唑的皮肤透过率低于2％,盐酸特比萘芬皮肤贮药量24 h 为8.763 μg/cm2,酮康唑为20.86 μg/cm2,且在72 h内皮肤贮药量呈增加趋势.结论所制得的复方盐酸特比萘芬贴剂可发挥局部长效的治疗作用,有望开发为长效经皮给药制剂.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2015(031)003【总页数】4页(P296-299)【关键词】盐酸特比萘芬;酮康唑;透皮性能;皮肤贮药量【作者】陈景勇;刘瑛;黄劲松;黄彩珠;欧健文;刘元江;何梅【作者单位】广东清远职业技术学院,广东清远511510;清远华能制药有限公司,广东清远511517;清远华能制药有限公司,广东清远511517;广东清远职业技术学院,广东清远511510;清远华能制药有限公司,广东清远511517;广东清远职业技术学院,广东清远511510;清远华能制药有限公司,广东清远511517【正文语种】中文【中图分类】R944.2盐酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)为丙烯胺类抗真菌药，适用于浅表真菌引起的皮肤和指甲感染，如各种体癣、甲癣、股癣、足癣以及皮肤白色假丝酵母菌感染[1]。

酮康唑(ketoconazole)属咪唑类抗真菌药，可用于全身真菌感染和由皮真菌、酵母菌引起的皮肤、毛发和指(趾)的感染，如皮真菌病、甲癣、花斑癣、头皮糠疹癣性毛囊炎及慢性皮肤黏膜念珠菌病等[2]。

特比萘酚和酮康唑可联合用于皮肤真菌病的治疗，效果良好，且常制成软膏局部给药[3]。

黄芩苷单层渗透泵片的制备工艺及体外释药行为研究王汝兴;于海龙;薛禾菲;刘喜纲;刘翠哲【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2017(28)1【摘要】目的:制备黄芩苷单层渗透泵片并考察其体外释药行为.方法:以体外累积释放度为评价指标,在将黄芩苷制备成固体分散体以提高其溶解度的基础上,通过单因素及正交试验优化以黄芩苷固体分散体为中间体制备单层渗透泵片的处方制备工艺条件(促渗剂、致孔剂用量及包衣膜增质量);另考察优化工艺所制样品在3种不同释放介质(水、0.1 mol/L盐酸溶液、人工胃液)中的释放速率及释放机制.结果:最优处方制备工艺为促渗剂氯化钠的用量为30 mg、致孔剂聚乙二醇400的用量为辅料醋酸纤维素质量的20%、包衣膜增质量为2%;优化工艺所制3批黄芩苷单层渗透泵片在12 h时的累积释放度的RSD为1.06%(n=3).其在3种介质中12 h内的累积释放度相似,均达80%以上;释药方程符合零级释药模型(r=0.9985).结论:经优化后的工艺制备的黄芩苷单层渗透泵片可在12 h内恒速释药.%OBJECTIVE:To prepare Baicalin monolithic osmotic pump tablets and investigate its in vitro drug release behavior. METHODS:Using accumulative release rate as evaluation index,baicalin solid dispersion was prepared to improve solubility,sin-gle factor test and orthogonal test were used to optimize preparation technology(the amount of penetrating agent and pore-forming agent,weight gaining of coating film) of monolithic osmotic pump tablets using baicalin solid dispersion as intermediate. Release rate and mechanism of samples prepared by optimized technology wereinvestigated in 3 kinds of release medium (water,0.1 mol/L HCl,simulated gastric fluid). RESULTS:The optimal preparation technology was that penetrating agent sodium chloride was 30 mg;pore-forming agent polyethylene glycol 400 was 20% amount of excipient cellulose acetate;weight gaining of coating film was 2%. RSD of 12 h accumulative release rate was 1.06%(n=3)for 3 batches of Baicalin monolithic osmotic pump tablets pre-pared by optimized technology. 12 h accumulative release rate of them in 3 kinds of medium were similar to each other,being all more than 80%. Release equation was in line with zero-order drug release model (r=0.9985). CONCLUSIONS:Prepared Ba-icalin monolithic osmotic pump tablets after optimization can release drug at controlled rate.【总页数】4页(P107-110)【作者】王汝兴;于海龙;薛禾菲;刘喜纲;刘翠哲【作者单位】承德医学院中药研究所/河北省中药研究与开发重点实验室,河北承德067000;承德医学院中药研究所/河北省中药研究与开发重点实验室,河北承德067000;承德医学院中药研究所/河北省中药研究与开发重点实验室,河北承德067000;承德医学院中药研究所/河北省中药研究与开发重点实验室,河北承德067000;承德医学院中药研究所/河北省中药研究与开发重点实验室,河北承德067000【正文语种】中文【中图分类】R283【相关文献】1.格列吡嗪渗透泵片的水分散体包衣法研制及其体外释药行为考察 [J], 温利民;年四昀;鲜飞鹏2.难溶性药物单层渗透泵片制备工艺的研究进展 [J], 任君刚;于曼3.蛇床子素渗透泵控释片制备工艺的优化及其体外释药行为 [J], 杨宁辉;付金芳;曹伶俐4.盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片处方与制备工艺优化 [J], 曾媛;朱兰琼;彭瑛;熊菁;吴芬;刘辉5.盐酸伊伐布雷定单层渗透泵控释片的制备与体外释药行为 [J], 施沁青;王菁华;程曼曼;尹莉芳;秦超因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。