下载文档原格式
肺动脉高压的发生机制、诊断、风险分级及药物治疗肺动脉高压(PAH)是一种罕见但复杂的肺血管慢性疾病，如果不及时治疗，可导致右心室衰竭并最终死亡。
PAH是肺高压(PH)的一种类型，一般指各种因素引起的肺动脉血压过高。
随着诊疗技术的进展，PAH的五年生存率已上升到60%左右。
随着对PAH的病理学结果、疾病机制、血流动力学特征理解更深入，将PH分为5类。
其中PAH为第1类——毛细血管前PH[平均肺动脉压(mPAP) ≥25 mmHg和肺动脉楔压(PAWP) ≤15 mmHg]和肺血管阻力(PVR) >3Wood单位（表1）。
PAH包括特发性PAH(IPAH)、遗传性PAH(HPAH)、药物/毒素诱导的PAH和疾病继发的PAH四大亚型。
IPAH和APAH分别占所有PAH病例的46%和51%。
APAH中最常见的原发病包括结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高压和先天性心脏病。
作为PAH评估的重要部分，PAH的功能分级（functional classification, FC）可预测患者死亡率，也是决定治疗方案的重要因素。
世界卫生组织(WHO)制定的FC是评估疾病影响的最常用工具（表2）。
PAH的发生机制许多复杂的分子和细胞机制引起肺小动脉进行性狭窄，继而肺血管阻力增加、肺动脉压升高，最终导致PAH患者出现右心衰竭和死亡。
肺内皮细胞损伤会引起分子信号通路的失调，包括一氧化氮、内皮素和前列环素通路。
一氧化氮和前列环素生成的下调以及内皮素生成的上调导致血管收缩和血管扩张物质以及生长因子的失衡，有利于血管收缩和重塑。
继而发生以血管张力增加和血管壁增厚以及原位血栓形成为特征的肺血管病变，使管腔变窄，血流阻力增加（图1）。
图1 肺动脉高压的药物治疗靶点PAH的筛查和诊断临床表现最常见的症状包括呼吸困难(83%)、疲乏(27%)、胸痛(20%)、晕厥或接近晕厥(17%)和咳嗽(14%)。
在疾病晚期时，症状与右心衰竭有关，包括心绞痛、劳力性晕厥、外周水肿和腹水。
肺动脉高压新近指南解读首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所王辰翟振国谢万木肺动脉高压（Pulmonary artery hypertension, PAH）属于肺循环疾病中的一个重要类别。
由于现代医疗技术的进步与发展，人们对肺动脉高压的认识也日趋深入。
2003年威尼斯第三届世界PAH会议上，修订了PAH的临床分类标准；美国胸科医师协会（American college of chest physician, ACCP）和欧洲心脏病协会（European society of cardiology, ESC）分别于2004年7月和12月制定了PAH的诊断和治疗指南，提出了很多指导性意见。
与1998年Evian分类比较，新的分类方法和推荐意见更全面、操作更方便，更有利于临床医师评估病情及制订规范化治疗和预防措施，也更便于推广。
近3年来几种治疗肺动脉高压的新药的问世以及相应的临床研究的开展，对肺动脉高压的治疗也出现了一些新的治疗策略，在此基础上，2007年6月ACCP专家委员会在《Chest》上发表了更新的肺动脉高压内科治疗指南，对加用原则和联合治疗提出了一些新的观念。
2007年美国呼吸学会（A TS）会议进一步阐述了肺动脉高压2003年修订后的分类标准，并重点讲述了如何应用指南指导治疗、肺动脉高压的联合治疗、左心疾病引起的肺动脉高压的诊断和治疗。
会议关注到了第Ⅰ类肺动脉高压——特发性肺动脉的遗传方面进展，第Ⅳ类肺动脉高压——慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的研究进展，第Ⅲ类肺动脉高压中的COPD患者合并肺动脉高压的治疗。
在家族性肺动脉高压中可以观察到BMPR2基因变异，并对它的潜在作用机制有着深入研究。
一、关于肺动脉高压的基本概念和临床分类PAH由多种心、肺或肺血管本身疾病所引起，表现为肺循环的压力和阻力增加，可导致右心负荷增大，右心功能不全，肺血流减少，而引起一系列临床表现。
由于肺静脉压力主要取决于左心房压力的变化，因此，多以肺动脉压力表示肺静脉压力。
【关键词】门脉性肺动脉高压・高血压・门静脉 肺动脉高压的经典定义为平均肺动脉压（MPAP）升高，静息时＞25mmHg或运动时＞30mmHg［1］。门脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension,PPHTN）是在门静脉高压基础上发生的，以肺动脉压（PAP）升高，肺血管阻力（PVR）增加而肺毛细血管楔压（PCWP）正常为特点的疾病［2］。Mantz等于1951年首先描述了PPHTN［3］，此后陆续有学者报道了这种疾病。在1998年前，PPHTN与其它一些原因引起的肺动脉高压合称为继发性肺动脉高压，以此与原发性肺动脉高压相区别。根据WHO的最新分类，PPHTN不再归为继发性肺动脉高压的一种，而称为肝病或门静脉高压相关的肺动脉高压［4］。
1 发病率 PPHTN是终末期肝病患者的一种并不常见的并发症。关于PPHTN的发病率不同的报道之间差异较大，可能与不同的检测方法和诊断标准有关。后来应用血流动力学的方法检查发现在慢性肝病患者中PPHTN的发生率为2%~5%［5］。PPHTN在准备接受肝移植的终末期肝病患者中的发病率为5%~10%，而在接受原位肝移植手术的患者中发生率可高达16%［6］，该病已日益引起肝移植医师们的广泛关注。患者一般在发现门静脉高压症后4~7年被诊断为PPHTN［5］，只有极少数患者肺动脉高压症状出现在门静脉高压之前。门静脉高压症的持续时间越长，发生PPHTN的风险越大［7］。
2 病 理 PPHTN是一种以肺动脉高压为主要特点的肺动脉血管病，其肺动脉病理组织学改变与原发性肺动脉高压类似，表现为丛源性动脉病，动脉中层肥厚，内皮细胞和平滑肌细胞增生，内膜纤维化和小动脉纤维素样坏死［8］。丛状损害是肺动脉高压的特征性改变，多见于肺动脉的末梢分支。内膜增厚、阻塞和丛状损害是血管的突出改变，尤以肺小动脉和细小动脉表现为明显。在狭窄或闭塞的动脉近端可见管腔扩张和新生血管形成。由于缺乏不同的组织学特征，病理上难以辨别PPHTN和其它原因引起的肺动脉高压。
3 发病机制 虽然PPHTN大多发生在肝硬化门静脉高压症患者，但也见于非肝源性的门静脉高压症患者，例如不伴有慢性肝病的门静脉血栓［9］，提示PPHTN的始动因素是门静脉高压而非肝脏疾病。目前，对门静脉高压导致PPHTN的机制仍不完全清楚。
在PPHTN的早期阶段几乎所有的患者均存在高动力循环状态。高心输出量和高动力循环是进展期肝病发展而来的门静脉高压症患者的共同病理生理特点。内脏血容量超负荷和肠壁充血使内毒素和细胞因子释放入内脏循环可能是产生高血流动力学的原因［5］。门静脉高压时，肺血流量的增加导致肺循环血管壁的切应力增加，由此引起的肺血管收缩，及肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞增生而导致的肺血管重新塑型使肺血管阻力增加，产生肺动脉高压［10］。在这过程中肺血管的重新塑型较之血管收缩引起的张力改变可能起了更大的作用。 研究表明，肺血管内皮细胞在PPHTN的发病机制扮演了关键的角色。肺血管壁的切应力增加致肺血管内皮细胞损伤，引起血管生成调节因子如VEGF、HIF1α、HIFβ等的过度表达，从而促进了血管内皮细胞的增生并最终形成丛状的血管损害［11］。近来由内皮细胞分泌的血管活性介质的失衡在PPHTN发病机制中的作用已引起了学者们的关注，研究发现前列环素/血栓素和一氧化氮/内皮素的失衡对于肺血管的舒缩及肺血管的重塑都有着重要的影响［9］。这些活性介质的失衡可引起平滑肌细胞的增生和血管腔的狭窄。血管内压力的升高可引起以平滑肌细胞的进一步增生和外膜胶原蛋白的沉积为特征的血管结构适应性改变。此外，促凝血物质的增加和纤维蛋白溶解的减少促进了血栓的形成并进一步导致了血管腔的狭窄［12］。
4 临床特点 PPHTN患者的中位年龄为50岁，无性别差异，患者最常见的症状为进行性劳力性呼吸困难，其他的症状如胸痛、疲劳、晕厥心悸和端坐呼吸相对较为少见［13］。常见的体征为肺动脉瓣区第2心音增强伴收缩期杂音，提示有三尖瓣返流。轻中度PPHTN患者一般无明显症状和体征，重度PPHTN患者病情会很快恶化导致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭或肝硬化失代偿，出现颈静脉怒张、腹水、下肢水肿等体征。虽然PPHTN主要发生在门静脉高压症患者，但肺动脉高压的严重程度与门静脉压力升高值、肝功能不全等级无明显相关。终末期肝病患者并发PPHTN，如不进行有效治疗，预后较差。PPHTN患者诊断后平均生存时间15个月，中位生存时间6个月，5年生存率仅为10%左右。
5 诊 断 患者如果符合以下各项即可诊断为PPHTN［4，15］：（1）各种原因引起的门静脉高压症；（2）经右心导管检测（MPAP）升高，静息时＞25mmHg，运动时＞30mmHg；（3）肺血管阻力（PVR）＞240dynes・s・cm5;(4)PCWP＜15mmHg；（4）除外其他原因所致的肺动脉高压。心电图、胸片、血气分析、肺功能等检查结果的异常可提示有肺动脉高压的存在［9］；胸片可见肺动脉段凸出；心电图常有电轴右偏，右束支传导阻滞，右心室肥厚等表现；血气分析显示低氧血症和低碳酸血症，PaCO2＜30mmHg是肺动脉高压的一个敏感而特异的指标；中重度PPHTN患者可有中度限制性通气障碍。经胸廓二维超声心动图可用于PPHTN患者的初步诊断，它可显示右心腔扩大及三尖瓣返流［9］。
多普勒超声心动图可直接检测右心室和右心房的收缩压力梯度，该数值加上10mmHg为收缩期肺动脉压（SPAP），正常情况下≤30mmHg，从出现三尖瓣返流至返流血流速度达峰值的时间（PAT）正常情况下＞120ms，如果SPAP≥40mmHg伴或不伴PAT＜100ms时均提示有PPHTN［16，17］。据Torregrosa等［19］报道，170例等待肝移植的患者在术前接受超声心电图和右心导管检查，在多普勒超声心电图筛查出17例怀疑患有PPHTN，后经右心导管检查确诊了其中10例，由此可见，超声心动图的灵敏度较高但特异性差。由于是无创性检查且无假阴性结果，故其可作为筛选检查是适宜的，现已成为筛查的首选方法。 经右心导管检查是目前确诊PPHTN的惟一方法。它可直接测量MPAP和PCWP，通过温度稀释法测得心输出量（CO），由下列公式可计算出肺PVR：
PVR=（MPAP-PCWP）×80/CD 对首次行右心导管检查的患者，如证实为PPHTN，应进行急性血管反应试验。试验采用短效药物进行，如静脉注射依前列醇、阿糖腺苷或吸入一氧化氮，以判断患者对血管扩张剂的反应。如MPAP下降＞20%，而心输出量不变或增加，是为反应良好，预示长期口服血管扩张剂效果良好［4］。
根据平均肺动脉高压力（MPAP）、心脏指数（CD）、肺血管阻力（PVR）等指标将PPHTN分为轻度，中度和重度（表1），有助于判断预后和指导治疗［10］。 表1 门脉性肺动脉高压的分度 轻度PPHTN患者一般无症状和体征，无须特别治疗，但需定期复查，根据病情每年进行1~2次的超声心动图检查。在一些特殊情况下，例如较大的外科手术，即使是轻中度PPHTN对于患者而言也是危险的，应引起足够的重视并进行相应的处理。重度PPHTN患者预后较差，积极的治疗对于患者是有益的，并需根据患者的不同情况制定个体化的治疗方案。
5.1 药物治疗 5.1.1 前列环素（prostacyclin）及其类似物 前列环素是由血管内皮细胞合成的强有力的血管扩张剂，还有明显的抗增生和抗血小板聚集的作用，很早就用于肺动脉高压的治疗。依前列醇（epoprostenol）是一种新的前列环素制剂，静脉使用可降低PVR和MPAP，增加心输出量，改善患者的呼吸困难等症状［18］，是目前治疗PPHTN的经典方法。依前列醇是PPHTN患者肝移植围手术期治疗的重要药物，对于术前和术后发生的PPHTN均有肯定的疗效，可明显改善PPHTN患者肝移植的治疗效果［19］。但依前列醇治疗并不提高PPHTN患者的远期生存率［20］。给药不便是依前列醇的最大缺点，该药不稳定、半衰期短，需长期置管静脉持续滴注给药，容易引起感染、血栓形成等并发症。2000~2003年，稳定的前列环素类似物如皮下注射的曲前列素（treprostinil）、吸入的依洛前列环素（aerosolised iloprost）及口服的贝雷普罗钠（beraprost sodium）等相继出现［10］。与依前列醇相比，这些药物具有用药方便、安全的特点，现已进入临床应用。
5.1.2 内皮素受体拮抗剂 内皮素1（ET1）由内皮细胞产生和分泌，是一种强效的内源性血管收缩剂。研究发现，PPHTN患者血浆ET1浓度明显高于正常对照者和不伴有肺动脉高压的肝硬化患者［6］。因此，ET受体拮抗剂对治疗PPHTN有重要作用。波生坦（bosentan）是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体拮抗剂，可同时竞争性地抑制ET1与受体ETA和ETB的结合，从而阻止ET1的作用。波生坦是FDA批准用于治疗包括PPHTN在内的肺动脉高压的第1种口服药物。每天口服2次125mg剂量可舒张肺部血管，氦善患者的血液动力学和运动耐量［21］。此药服用方便，可改善患者生活质量，效果与依前列醇相似。该药有一定的肝毒性，但不会引起严重的肝功能损害［10］。Sitaxsentan是一种新的口服、活性的选择性ETA受体拮抗剂，也由于肝毒性的缘故，限制了在PPHTN患者中的应用， 目前仍处于临床试验阶段［22］。Ambrisentan是另一种口服、活性的选择性ETA受体拮抗剂，已进入3期临床试验，是否潜在肝毒性仍不明了［23］。
5.1.3 一氧化氮（NO） NO作为一种信使因子，具有多种生物学作用，NO被证实为内皮细胞舒张因子（EDRF），具有选择性肺血管舒张作用，能改善肺内通气/血流比，减少肺血管的液体静力，改善氧合，吸入NO可降低部分PPHTN患者的肺动脉压力［24］。目前，NO治疗PPHTN仍较多地停留在实验阶段，需进一步临床论证。
5.1.4 抗凝剂 在原发性肺动脉高压患者，抗凝治疗有助于延缓疾病的发展［10］。由于PPHTN患者多伴有凝血功能障碍，抗凝治疗是否适用于PPHTN患者，口服抗凝剂的有效性和安全性如何，尚有待于进一步的临床研究论证。
5.2 肝移植 肝移植是一种治疗PPHTN的有效方法。但并非所有PPHTN患者均适宜进行肝移植手术。PPHTN可增加肝移植围手术期的风险，MPAP＜35mmHg死亡率较低，而MPAP＞35mmHg可明显增加术后死亡率［25］。一个1205例肝移植患者的回顾性研究显示，收缩期PAP＜60mmHg的PPHTN并不增加原位肝移植后的死亡率，而收缩期PAP＞60mmHg则术后9个月死亡率高达42%且生活质量普遍较差［26］。因此，PPHTN患者必须经过认真筛选以决定是否行肝移植手术。
