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世界科学技术一中医药现代化★思路与方法
糸统生杨学驱动的小分子代谢组学 策略创新驱动中药现代研克* *
收稿 E)期:2018-01-10
修回日期-2018-01-18* 国家自然科学基金委员会面上项0(31670031)：致病性大肠杆菌中新铁载体餉发现与功能表征
，负责人：吕海涛；国家科技部重点研发计划项
目(2017YFC1308605)：胰腺癌转移的阶段化代谢特征谱及代谢机理研究；负责人：S海涛。* *通讯作者：3海涛,研究员，博士生导师，本刊编委，主要研究方向：精准修饰代谢组学、微生物代谢及中药系统生物学；张宁,研究员，
博士生导
师，主要研究方向：中药代谢及中药血清药物化学;孙慧峰,教授，硕士生导哪，主要研究方向冲药质量控制与中药新药开发。
徐欣匕张文华匕罗夏琳3,刘京净3,
王天宇3,
张宁"
**,孙慧峰心
，吕海涛仆
(1•黑龙江中医药大学药学院 哈尔滨150040； 2.黑龙江中医药大学佳木斯学院 佳木斯154007；
3.上海交通大学系统生物医学教育部重点实验室和系统生物医学研究院上海200240)
摘要：基于系统生物学理念，聚焦小分子代谢物全局定性描述和定量表征的代谢组学策略，以其整体性
表征复杂生物体系的代谢修饰与规律性调控的方法学优势，
其正被宽口径应用于现代生物医学研究。尤其中
药固有化学物质组成的复杂性和作用模式的系统互作属性，均与代谢组学的研究理念深度契合，因此，近年来 代谢组学已经广泛应用于中药现代研究若干关键科学问题的解决。本文将以中药化学物质基础研究，中药质 量控制研究，中药作用机制研究和中药配伍规律研究为主线，重点论述代谢组学策略在这些研究领域的研究实 践，以期引起中医药行业对代谢组学科学价值与应用潜力的共识与重视，
未来更好地实践应用代谢组学及其相
关方法策略系统解决中药现代进程中的若干关键科学问题。关键词：小分子代谢组学 中药现代研究 化学物质组 质量控制 作用机理
doi： 10.11842/wst.20
中药药效物质基础的研究究现状与展望宋霁翔，褚福浩，王鹏龙，徐昕，李国梁，周粲，汤明杰，李强，雷海民+(北京中医药大学中药学院，北京100102)摘要：中药是中医药体系的重要组成部分，在临床治疗中广泛应用，中药药效物质基础研究对深层诠释中医药科学内涵及中医药理论的现代创新具有十分重要的作用，本文就近几年该领域的研究进展及方法进行综述，旨在为读者提供有益的肩示。
关键词：中药；物质纂础；理论；途径Situation and Prospect of Research on Potential Basis ofC hinese MedicineS O N G Ji—x ia ng，C HU Fu—hao，WANG Peng-10ng，XU Xin，L I GuO—liaIlg，ZHOU-Shen，TANGMing-jie，LI Qiang，LEI Hai-min木(Sc ho ol of ClI in e se Ph锄a吼BeijiIlg UniVerS时of Chin眦Medici北，Beijing 100102，Chim)Abs tr act：TCM is an impOn an t co m p on e n t oftlle Sys tem of Ch in es e m e di c in e，an d widel y use d in clinic altr e at m en t，T0 study the pote嘶al b弱is of Ch ine se medici舱is v e r y irnport锄t fo r eval岫ting Chinese medici地s onmod锄ization o f ChiIle辩瑚teria m e d ic a．i n this p a p e L the re s ea fc ha scjent i最c b黔is a nd p rom oti ng d lep ro g r es sa11d the m e tI l o d s in this field in fecent yea rs w e r e reviewed to propose n e w iIlsights柚d印proaches fbr the丘Itu∞developm髓t．Ke)啪rds：Tmditional Chinese m e di c in e：po t en t ia l b私is；111eo哆；P atll wa、，中药是在中医理论指导下用以防病治病的天然物质，有上千年的应用历史。
多效中药定向药效成分研究策略一味中药具有多种功能，可主治不同病证，是中药的普遍现象和特色。
古代徐灵胎早已发现了中药的“一药多效”的特点，在《医学源流注》中言：“然一药不止一方用之，他方用之亦效，何也？盖药之功用，不止一端，在此方，则取其此长，在彼方，则取其彼长”[1]。
众多的临床中医师也发现，中药的功效往往显现出多样化作用，在具体临证处方中，大多是取其一部分功效和作用，而非全部，即方剂中的药物具有作用方向的选择性，而调控中药的选择性作用是通过配伍、剂量控制、剂型选择、煎服调护以及方证对应等方法实现[2-3]，由此创立和积累了数以万计的临床有效中医方剂，为我国的药物研发提供了宝贵资源。
然而，中医学家在临床实践中发现某一药在某方中所表现的“长”就是“功效”，药物学家则应回答这些“所长的功效”由什么物质实现的？怎样实现的？笔者将这些“所长的功效物质”命名为“定向药效成分（oriented effective components）”，即多效中药在不同的配伍环境下针对不同病证所表现的功能不同，其所含化学成分可能并非全部发挥作用，而是部分显现出定向有效性。
发现并准确辨识多效中药的定向功效成分对提高复方中药质量可控性意义重大，也是组分中药研发的基础，但更需要科学可行的研究策略。
1 多效中药定向药效成分的研究策略1.1 研究前提——以适宜病症的方剂为研究对象开展比较分析由于多效中药的定向功效成分是在配伍环境下针对病证显现的，故研究对象应是方剂而不是饮片，在适宜的病证中研究。
此研究前提与王喜军教授关于中药药效物质基础研究的观点一致，即中药药效物质基础研究应该从方剂入手，饮片中含有的只是化学成分，只有在一定的方剂配伍环境下才能表达药效成分，同一种药在不同配伍环境下在体内表达不同的直接作用物质，从而实现药效的配伍取向。
关黄柏在单独给药及在知柏地黄丸方剂配伍环境下药物在体内的成分有较大差异，在方剂配伍条件下关黄柏体内以黄柏内酯（obaculactone)、黄柏酮（obacunone)、木兰碱（magnoline）及相关的代谢产物为主，而非关黄柏质控的指标成分小檗碱（berberine）及巴马汀（palmatine）[4]。
收稿日期 2004 04 08基金项目 国家留学归国人员科研基金 获奖项目 2002年国家科技进步二等奖*通讯作者 王喜军:教授,博士生导师,黑龙江中医药大学副校长。
Tel:86 451 82110818,E mail:xijunw @sina com 六味地黄丸的血清药物化学研究王喜军1*,张 宁,孙 晖,孙文军黑龙江中医药大学药学院,哈尔滨150040摘 要 目的:对六味地黄丸的血清药物化学进行研究。
方法:建立六味地黄丸及口服六味地黄丸后大鼠血清的HPLC 指纹色谱分析方法;分析比较六味地黄丸、缺味处方、单味生药以及各组分给药后所得血清样品,鉴定口服六味地黄丸后大鼠血中移行成分、来源生药及其代谢产物。
结果:口服六味地黄丸后从血中发现了11个入血成分,其中4个为新产生的代谢产物;7个成分为六味地黄丸所含成分的原型,其中有一成分虽为地黄中所含成分的原型,但其它两种药材也能代谢产生,对其体内的量变有共同的贡献。
结论:血中移行成分及代谢产物将成为六味地黄丸的体内直接作用物质,其来源生药为六味地黄丸的主要药物,对其进行深入的研究,将有助于阐明六味地黄丸的有效成分及作用机理。
关键词 六味地黄丸;血清药物化学;代谢产物;指纹图谱中图分类号 R931.71,R917 文献标识码 A 文章编号 1672 3651(2004)04 0219 04中药血清药物化学是以传统药物化学方法为基础,综合应用多种现代技术,分析鉴定口服中药后血清中移行成分,研究其药效相关性,确定中药药效物质基础的应用学科[1]。
应用本方法已经成功地完成了茵陈蒿汤的生物药学研究,首次阐明了该复方的作用机理[2,3];进行了地黄血清药物化学的初步研究[4]。
本实验进行了六味地黄丸的血清药物化学研究。
六味地黄丸出自宋朝钱乙 小儿药证直诀 ,是 滋阴补肾 之首方,现临床上广泛用于多种疾病的治疗。
目前,对六味地黄丸的成分及药效研究较多,但有关的成分研究大多只限于成分的定性、定量的分析,针对药效物质基础的研究很少;有关药效的研究也多只集中在免疫调节作用方面。
中药血清药物化学研究进展中药血清药物化学是通过口服给药后，对血中移行成分进行鉴定分析，从而快速筛选药效物质基础及揭示复方配伍规律的有效方法。
在近20年的发展中，得到了众多学者的认可及普遍应用。
随着血清药物化学和血清药理学、药代动力学、代谢组学、网络药理学、系统生物学等学科的交叉融合，其在沟通药物体内外变化、药物之间的相互作用、药物与机体之间的相互作用等方面体现出了较强的优越性，契合了中药配伍使用、多成分、多靶点、多种作用机制的复杂性。
该文通过查阅2013—2016年CNKI Scholar 和Pubmed 2个数据库中与中药血清药物化学相关的文献，对有关的研究成果进行了统计分析，并对血清药物化学研究中供试样品制备、实验动物选择、给药方案确定、取血方式和时间、血样制备和处理、血中移行成分分析等关键技术难题及多种解决方法进行了经验性归纳，同时，展望了中药血清药物化学的拓展及综合应用，以期为该方法在中医药研究中更好的应用奠定基础。
标签：血清药物化学；血中移行成分；药效物质基础；中药复方Research progress of serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicineMA Feixiang，XUE Peifeng*，WANG Yuanyuan，WANG Yinuo，XUE Shuyuan（College of Pharmacy，Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China）[Abstract] Serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine（TCM）is an effective method to rapidly screen the effective substances and reveal the compatibility law of compound by identification and analysis of constituents migrating to blood after oral administration. In the last two decades，it has been universally accepted and widely applied in the field. With the crossfusion with other disciplines，such as serum pharmacology，pharmacokinetics，metabolomics，network pharmacology and systems biology，serum pharmacochemistry shows comprehensive superiority in explaining drug changes in vivo and in vitro，interactions between drugs，interactions between drug and body，which coincides with the complexity of TCM compatibility，multicomponents，multitargets and multimechanisms. Based on the references related with the serum pharmacochemistry from CNKI scholar and Pubmed in 2013—2016，the research results of serum pharmacochemistry were statistically analyzed，and the key technical problems during the study of serum pharmacochemistry，for example，preparation of test sample，selection of experimental animal，determination of drug delivery scheme，method and time of the adoption blood，preparation and pretreatment of blood sample，as well as analysis of constituents migrating to blood，and the solving ways were empirically introduced. In addition，the development and comprehensiveapplication of serum pharmacochemistry in TCM were summarized in this paper，hoping to lay a foundation for the further application of this method in TCM research.[Key words] serum pharmacochemistry；constituents migrating to blood；effective substances；Chinese medicine compound中藥是在中医理论指导下用于预防、治疗疾病或调节人体机能的药物。
整合药理学：2018哈尔滨中医方证代谢组学与药物代谢峰会黑龙江中医药大学【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2018(020)008【总页数】4页(P前插1-前插4)【作者】黑龙江中医药大学【作者单位】【正文语种】中文2018年6月23 日至24日，“整合药理学：2018哈尔滨中医方证代谢组学与药物代谢峰会”在哈尔滨华旗饭店举行。
峰会主题是“精准代谢分析助力中药（药物）精准研究”，大会主席由王喜军、张卫东两位教授担任。
本次峰会由黑龙江中医药大学国家中医方证代谢组学研究中心、海军军医大学共同主办，中—美中医方证代谢组学技术合作中心、上海交通大学、中国生物物理学会代谢组学与生物波谱分会协办，黑龙江中医药大学、西南濒危药材资源开发国家实验室共同承办。
参与学者600余人。
会议邀请杨宝峰、刘昌孝、陈凯先、黄璐琦院士在主会场作了高水平的学术报告。
整合药理学是近几年兴起的新学科，是药理学研究的新领域，研究多成分药物与机体相互作用及其整合规律、作用原理。
新学科的出现是国家大健康战略下的时代需求，代表着我们思维水平和研究方法的创新，中医方证代谢组学是中医药现代化研究方法学意义上的创新之举，也是方剂药物领域研究的前沿，已经在中药质量标志物识别、质量标准建立、有效成分识别、中药新药研发、分子机制探讨以及中医原创思维科学价值揭示等方面得到较好的应用，沿着这条路径，我们将实现从精准代谢分析到精准药物研究的实质性突破，加快升级中医方证代谢组学与现代药物代谢分析策略，全面提升人类健康服务水平。
整合药理学的发展是一项创新性的工作,其中有许多新技术需要研究探讨，有许多新信息需要沟通交流，有许多新项目需要合作开展。
伟大的事业把我们凝聚到一起。
路漫漫其修远兮,吾辈当上下求索，在继承发扬中医药特色优势的基础上，充分运用现代科学的新技术、新方法、新手段，推进未来创新药物发展、实现临床复杂疾病治疗的精准用药，更好地服务人民健康，为推进“健康龙江、健康中国”建设贡献力量。
赤芍功效物质基础研究进展吴修红;孙晓兰;胡妮娜;杨东霞;张金琦;王旭;孙泽;赵闯;孙晖【摘要】Radix Paeoniae Alba is a commonly used traditional Chinese medicine derived from the genus Paeoniae.It has the functions of clearing heat and cooling blood,dispelling blood stasis and relieving pain,and it has been widely used in the field of Chinese medicine.The reason why it is so effective is due to its rich chemical constituents.Among these chemical constituents,one or more chemical constituents are pharmacologically active and capable of expressing clinical efficacy,playing a vitalrole.Unfortunately,the combination of its efficacy with its material basis is less elaborated.Therefore,through the access to relevant literatures,we summarize it as follows.The aim is to further study Radix Paeoniae Alba and to provide a scientific basis.%赤芍是来源于芍药属的常用中药,有清热凉血,散瘀止痛之功效,在中医药领域的应用十分广泛.赤芍之所以有如此功效,皆归因于赤芍内丰富的化学组分,而在这些化学组分当中,具有药理活性的、能够表达临床疗效的一个或多个化学组分—物质基础,发挥至关重要的作用.遗憾的是,赤芍的功效与其物质基础研究相结合的阐述较少,因此,通过对赤芍相关文献的广泛查阅,结合实际工作的研究情况,现归纳整理如下,旨在为赤芍的进一步研究提供科学依据.【期刊名称】《中医药信息》【年(卷),期】2017(034)002【总页数】3页(P120-122)【关键词】赤芍;功效;物质基础;赤芍总苷;芍药苷【作者】吴修红;孙晓兰;胡妮娜;杨东霞;张金琦;王旭;孙泽;赵闯;孙晖【作者单位】黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨150040【正文语种】中文【中图分类】R28赤芍的功效物质基础是指赤芍中含有的能表达与该药对临床疗效相关活性的化学物质总称［1-2］。
整合药理学：中药现代研究新模式中药方剂是中医临床治疗的主要形式和手段，探索中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律，是中药研究的关键科学问题之一。
在当前研究中，中药方剂研究存在整体与局部脱节、宏观与微观脱节、体内过程与活性评价脱节，为此，该文提出了整合药理学，从多层次、多环节对中药方剂与机体的相互作用关系进行系统解析，从而揭示中药方剂物质实体与生命活动的交互规律，形成中药现代研究的新模式，促进组合药物的发展。
标签：整合药理学；中药方剂；方剂作用原理；中药现代化1 背景中药方剂是中医临床治疗的基本形式，“药有个性之特长，方有合群之妙用”，中药方剂通过配伍发挥临床疗效和降低毒性。
与西药的单一“基因-疾病-药物”研究模式相比，中药方剂强调的是药物组合，“七情和合”是中药方剂配伍的基本原则，由此可见，“组效关系”是中药方剂研究的核心问题之一[1]。
然而，中药方剂是复杂体系，机体同样是复杂体系，中药方剂治疗疾病的过程是2个复杂体系相互作用的过程，也就成为制约中药现代研究的瓶颈，是亟待突破的关键科学问题。
中药药理往往按照西医病理观点和治疗学原理来看待中药的临床应用价值，认识和解释中药的药理作用[2]。
对于中药方剂研究，往往也是采用还原论的方法，如在药理活性导向下植物化学分离，主要有2种研究思路：先化学后药效或者先药效后化学[3]。
该思路对单一成分药物的发现与研究比较适合，例如抗疟疾药物青蒿素发现就是通过这种研究思路获得的[4]，但是，对于大多数中药方剂，往往不是通过单一成分发挥治疗作用的，它往往割裂了成分与成分之间的协同作用。
随着组学技术的发展，系统生物学和网络生物学发展十分迅速，开始从生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）认识机体的生命活动规律[5]。
特别是在2007年网络药理学的提出[6-7]，这些研究方法同样受到中医药学者青睐，被广泛应用到中药方剂的研究，取得许多可喜的成果。
罗国安[8]提出了“系统-系统”的中药方剂研究模式，李梢[9]建立中药网络药理学研究平台，并成功应用于中药方剂作用机制的解析等。
中药血清药物化学研究方兴未艾血清药物化学是日本学者在20世纪80年代提出的新概念。
在此基础上，我国学者王喜俊等人在中药领域进行了深入研究，创立了中药血清药物化学。
中药血清药物化学作为一门新兴学科，近10年来研究方兴未艾。
■兴起：开创中药研究的新天地中药及中药复方研究的基本困难在于药效物质基础不明。
以往人们利用色谱、光谱等技术，寻找中药中的化学成分，研究其结构、性质、组成，从而揭示中药作用的物质基础，在中药的现代研究中取得了很多卓越的成就。
但所谓的“活性成分研究”，只是将分离得到的化合物在测定结构之后，再进行活性筛选，收效甚微，很少有人采用活性指导下的导向分离方法。
因此，那些含量甚微且又难于分离的活性成分很可能于分离途中丢失，且丢失了也难于察觉。
中药复方是中医防病治病的主要手段，其所含成分极为复杂，要想将其逐一弄清楚，再进行药效、药理学研究，几乎是不可能的，因此中药复方活性成分的研究很少有人涉足。
即便涉足，生物体内环境，如pH值、肠内菌丛、酶等，对中药复方制剂成分的影响也常被忽视，故采用传统方法得到的成分很可能只是一般化学成分，或可能只是活性成分的前体药物。
例如，生姜所含的6-姜辣醇（6-G）被认为是其主要有效成分，亦能被吸收入血。
然而当血液中6-G已被完全清时，生姜的药效尤在，说明生姜在体内有除6-G以外的物质存在。
可见，无论中药含有多少成分，只有进入血液的成分才能成为有效成分(外用药物和直接刺激胃肠道的药物除外)。
因此，关注中药口服后的内在过程，从内在成分的角度研究中药是合理的。
1989年，日本学者田代真一提出了“血清药物化学”的概念。
在此基础上，1994年日本学者鹿野美弘和我国学者王喜军、王莎莎等人发表了有关茵陈蒿的血中移行成分及药代动力学、口服远志提取物后血清及胆汁中活性成分分析的研究论文，使血清药物化学的工作被真正付诸实践。
此后王喜军等进行了大量的血清药物化学的实践研究工作，于1997年发表“中药及复方的血清药物化学研究”一文，正式提出了“中药血清药物化学”的概念及理论。
中药及复方的药效物质基础研究概况摘要:中药及复方药效物质基础研究是中药研究的难点和重点之一。
综述了在中药及复方的物质基础研究中常见的方法并对其特点进行分析,并对今后的研究进行了展望,希望为探明中药复方的物质基础与作用机制提供借鉴。
关键词:中药及复方;药效物质基础;综述中药及复方药效物质基础研究是中药研究的难点和重点之一,是中医药现代化研究的重要组成部分,对于继承和发展中药复方配伍理论,更有效地指导临床和研发中药新产品,揭示中药复方配伍的内在规律具有重要意义。
探求中药及复方的物质基础也是中医药现代化发展的必然要求。
但是,中药及复方药效物质基础研究也是中医药现代研究的难点所在,其思路和方法还在不断的探索之中。
中药及复方的物质基础研究的难点主要体现在其化学成分的复杂性上。
中药及复方中的化学成分通常有数十甚至上百种,而且药材来源、加工工艺、药味加减、剂量和配比变化等因素也都会使中药复方化学组成发生复杂的变化,这都直接影响中药及复方的疗效。
可见,探明中药复方的有效物质基础是提高和保证中药复方疗效及质量控制的关键,对中药复方实现现代化具有重要意义。
现就近年来中药及复方药效物质基础相关研究的方法、特点及取得的成果综述如下。
1 拆方研究拆方研究是目前中药复方研究中最为常用的一种方法,它是通过采用还原论的研究思路和现代化学成分研究的方法与技术,来阐明中药复方的配伍组成原理及作用机理,为提高中成药质量和指导临床用药提供科学依据,同时也为创新中药,发展中医药理论奠定了科学的工作基础。
近年来,已经完成了桂枝汤、补中益气汤、补阳还五汤、六味地黄汤及防己黄芪汤等大量经典中药复方的拆方研究,在寻找复方增效减毒作用的最佳组合、确定方中主要药物或活性物质,寻找方中药物的最佳剂量配比关系和精简中药复方等方面取得了一定的成效。
如对真武汤的研究表明[1],附子与方中其它中药如生姜合用则可增强全方的强心利尿作用,降低毒副作用。
在对益气活血方的拆方的研究中发现[2],益气活血方及其拆方可显著防止或减轻球囊扩张大鼠颈总动脉所致的管腔狭窄,并且,以益气活血方组和黄芪组疗效较好,从而确定黄芪为方中主要药物。
中药及中药复方的血清药物化学研究
王喜军
【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》
【年(卷),期】2002(004)002
【摘要】基于药物(直接作用于胃肠道的药物除外)起作用必须被吸收进入血液的事实及传统中药口服给药的用药特点,我们建立了从口服中药后血清中直接分离鉴定中药药效物质基础,研究其药代动力学特性的的新方法-中药血清药物化学研究方法.利用该方法已完成了茵陈蒿汤、越桔等中药的系统的血清药物化学研究工作,分析确定了其药效物质基础及药代动力学特性.
【总页数】4页(P1-4)
【作者】王喜军
【作者单位】黑龙江中医药大学,哈尔滨,150040
【正文语种】中文
【中图分类】R28
【相关文献】
1.血清药物化学应用于中药复方配伍研究的思路探索 [J], 冯瑜娟;邓翀;孟宪丽;张艺
2.血清药物化学应用于中药复方的研究现状 [J], 谭玉柱;黄君梅;杨国政;王道清;罗碧强;董小萍
3.中药及中药复方的血清药物化学研究 [J], 李国霞;何嘉琪;
4.基于液质连用技术联合血清药物化学对中药复方物质基础的研究概况 [J], 何思
仪;郑惠婷;王淑美;王峰
5.中药复方安替威血清药物化学和抗SARS病毒试验研究 [J], 曹洪欣;王喜军;于友华;张宁;张华敏
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