肥胖相关胰岛素抵抗分子机制的研究进展

高糖高脂诱导胰岛素抵抗HepG2细胞模型的建立及活性成分的功能评价一、本文概述随着现代生活节奏的加快和饮食结构的改变，高糖高脂饮食已成为导致胰岛素抵抗（IR）等代谢性疾病的重要因素。

胰岛素抵抗是指胰岛素在靶组织（如肝脏、肌肉和脂肪组织）中的生物学作用受损，导致血糖调节失衡，是2型糖尿病和心血管疾病的主要发病机制之一。

研究高糖高脂诱导的胰岛素抵抗机制及防治策略具有重要意义。

本研究旨在通过建立高糖高脂诱导的HepG2细胞胰岛素抵抗模型，模拟人体内的代谢环境，为深入研究胰岛素抵抗的分子机制提供实验基础。

同时，通过对活性成分的功能评价，筛选出具有改善胰岛素抵抗潜力的天然产物或药物，为开发新型抗糖尿病药物提供候选物质。

本文首先介绍高糖高脂饮食对胰岛素抵抗的影响及其机制，阐述建立胰岛素抵抗细胞模型的重要性和必要性。

接着，详细描述高糖高脂诱导HepG2细胞胰岛素抵抗模型的建立过程，包括细胞培养、高糖高脂处理、胰岛素抵抗指标检测等。

在此基础上，对活性成分进行筛选和功能评价，探讨其作用机制。

总结本文的主要研究内容和成果，展望未来的研究方向和应用前景。

通过本研究，不仅有助于深入了解高糖高脂诱导胰岛素抵抗的分子机制，还可为开发新型抗糖尿病药物提供理论支持和实验依据，对预防和治疗代谢性疾病具有重要意义。

二、材料与方法高糖DMEM培养基、胎牛血清（FBS）、胰蛋白酶、青霉素-链霉素双抗溶液、MTT、DMSO等购自Gibco公司；棕榈酸、油酸购自Sigma 公司；胰岛素、葡萄糖测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所；其他常用化学试剂均为国产分析纯。

CO2培养箱（Thermo Fisher Scientific）、倒置显微镜（Olympus）、酶标仪（Bio-Rad）、低速离心机（Eppendorf）、超净工作台（苏州净化设备公司）等。

HepG2细胞用含10% FBS、1%青霉素-链霉素双抗溶液的高糖DMEM 培养基，在37℃、5% CO2的饱和湿度培养箱中培养。

主生塑些塑查芏！！岂塑！！鲞里！！塑堡堕！』堡ｇ：堕！！！里！竺：：！！！：！！：堕！：！！胆汁酸改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的研究进展魏珏叶丽静邱德凯马雄肝细胞内多余三酰甘油堆积和胰岛素抵抗是非酒精性脂舫性肝病（ＮＡＦＬＤ）的基本特征．也是始终嚣穿疾病进展的重要机制。

胆汁酸除了对食物性脂娄吸收和胆固醇代谢平衡具有重要作用外，也是糖代谢和脂代谢平衡中的重要信号分子。

胆汁酸是Ｇ蛋白耦联受体（ＧＰｃＲ）ＴＧＲ５以及细胞桉受俸｛击尼酯衍生物ｘ受体（ＦｘＲ，的配体。

括比的ＦｘＲ嗣节胆汁酸的合成和肠肝循环，参与下调肝脂肪酸、三酰甘油的生物台成和极低密度脂置白（ＶＪ。

ＤＬ）的产生。

ＴＧＲ５信号通路能增加人骨骼肌酱后的能量消耗，预防肥胖症发生。

现通过讨论朋汁酸与糖脂代谢之间的联系，对其治疗胰岛豢抵抗厦ＮＡＦＬＤ的药理学意义作～综述。

一、胆汁酸一ＦｘＲ信号途径和脯岛索抵抗ＦｘＲ的命名濂于可被生理水平的莹尼酯檄活．还能被胆汁酸澈括，故被称为胆汁酸受体，其表达严格限制在肝肠系统、肾脏、肾上腺，在心、肺、脂肪和胃中也有低水平表达ｏ】。

虽然．临床上很早就使用鹅去氧胆酸（ｃＤｃＡ）和熊脱氧胆酸（ｕＤＣＡ）治疗胆石症和胆汁淤积性肝病，但最近的研究表明，胆汁酸作为胆固醇分解代谢的终极产物，参与葡萄糖利用、炎性反应和肿瘤相关的糖脂代谢调节网络”】。

１．胆汁酸ＦｘＲ信号与脂代谢：ＦｘＲ缺失小鼠血浆胆汁融、三酰甘油和胆固醇水平显著升高，形成肝内脂质堆积和动脉粥样硬化斑块，这些改变都是ＦｘＲ缺失的直接结果”］。

另外，胆汁酸澈话ＦｘＲ直接或间接改变了一些脂肪酸、三酰甘油和脂蛋白合成相关重要基因的表达．包括抑制胆固醇调节元件结合蛋白一１ｃ（ｓＲＥＢＰ—ｌｃ）等，同时也改变肝脏对ｖＬＤＬ的分泌功能。

在肝内，ＦＸＲ主要通过调节限速酶ｃＹＰ７Ａｌ表选控制胆固醇代谢，ＦｘＲ介导小异二集体伴侣（ｓＨＰ）基因表选，之后话化的ｓＨＰ与另一孤儿棱受体ＬＲＨ－１结合并使之失活，从而降低后者对ｃＹＰ７Ａ１的转录活化作用．最终抑制胆汁酸的生成”Ｊ，陈胆圊醇代谢外，胆汁酸同样参与三酰甘油的调节。

胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。

在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。

（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。

经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。

IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。

于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。

研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。

8％,而于2型糖尿病患者为10。

7％。

有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。

日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。

这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。

科技创新科技视界Science &Technology Vision 科技视界,[1]。

[2]。

,。

[3]。

,(CCK),。

,CCK ,。

1肥胖,;,[4]。

,,,。

,、、[5]。

1.1神经系统与肥胖,[6]。

,INS [7]。

,,。

,,[8]。

1.2消化系统与肥胖,。

,,POMC ,[9]。

,,,,。

,,。

,[10]。

,[11]。

,[12]。

※基金项目:嘉兴学院大学生科研训练计划(SRT)重点资助项目(CD8517203229)。

作者简介:孙李丹（1989—），女，浙江台州人，副教授，博士，工作于嘉兴学院，研究方向为新药分子的设计与合成。

胆囊收缩素治疗肥胖相关机制研究进展程舒凡胡玲杨丹娜温端庆孙李丹*(嘉兴学院,浙江嘉兴314033)【摘要】肥胖是一种严重威胁人类健康的疾病。

在发达国家和发展中国家中,肥胖患者人数呈上升趋势,多数患者存在不健康的饮食习惯和生活方式。

目前,治疗肥胖主要手段包括患者自行节食控制、手术治疗和药物干预。

多项研究表明,胆囊收缩素(CCK )对消化系统和神经系统具有一定的调节作用,可用于治疗肥胖。

此外,在刺激因子的作用下,CCK 和胰岛素的分泌还具有协同作用。

文章对相关方面研究进展进行总结,旨在为肥胖的药物研究提供参考。

【关键词】肥胖;胆囊收缩素;作用机制中图分类号:R341文献标识码:ADOI:10.19694/ki.issn2095-2457.2021.13.30【Abstract 】Obesity is a disease that seriously threatens human health.In developed and developing countries,the number of obesepatients is on the rise,and most patients have unhealthy eating habits and lifestyles.At present,the main methods of treating obesity include self-diet control,surgical treatment and drug intervention.A number of studies have shown that cholecystokinin (CCK)has a certain regulatory effect on the digestive system and nervous system,and can be used to treat obesity.In addition,under the action ofstimulating factors,the secretion of CCK and insulin also has a synergistic effect.This article summarizes the research progress in related aspects,and aims to provide a reference for obesity drug research.【Key words 】Obesity;Cholecystokinin;Mechanism医药科技73科技创新科技视界Science &Technology Vision科技视界1.3胰岛素信号通路与肥胖,[13]。

胰岛素受体胰岛素受体（insulin receptor）是一种膜蛋白，广泛存在于人体的不同组织和细胞中，起着调节血糖水平和代谢功能的重要作用。

胰岛素受体的研究对于深入理解胰岛素信号传导途径以及相关疾病的发病机制具有重要意义。

本文将从结构、功能以及相关疾病方面综述胰岛素受体的研究进展。

一、胰岛素受体的结构胰岛素受体是一种转膜糖蛋白受体，由两个亚单位组成：α亚单位（α-subunit）和β亚单位（β-subunit）。

α亚单位位于细胞外侧，包含一个具有胰岛素结合活性的胰岛素结构域。

β亚单位则通过跨膜区连接α亚单位和细胞内的激酶结构域，起到激活和传导胰岛素信号的作用。

二、胰岛素受体的功能1. 调节血糖水平：胰岛素受体是胰岛素信号传导的关键分子，可以调节肝脏、肌肉和脂肪等组织细胞内葡萄糖摄取、利用和合成。

当外源性胰岛素结合到胰岛素受体上时，活化胰岛素受体的激酶结构域，进而激活下游信号通路，促进葡萄糖摄取和代谢，降低血糖水平。

2. 调控脂肪代谢：胰岛素受体通过调节脂肪细胞内脂肪酸合成和降解的平衡，参与脂肪的代谢调控。

激活胰岛素受体可以提高脂肪酸合成的效率，并抑制脂肪酸降解的过程，促进脂肪积累。

3. 生长调节：胰岛素受体不仅与血糖调控和脂肪代谢有关，还与生长调节相关。

胰岛素受体能够通过信号通路中的调节因子影响细胞分裂、增殖和生长。

三、与胰岛素受体相关的疾病1. 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是指胰岛素受体功能异常，导致胰岛素对组织细胞的作用降低，最终导致血糖升高和糖尿病的发生。

胰岛素抵抗常见于肥胖、代谢综合征等患者。

2. 糖尿病：糖尿病是一种胰岛素信号传导异常的疾病，分为类型1和类型2两种。

类型1糖尿病是由于胰岛β细胞功能丧失导致的胰岛素缺乏，而类型2糖尿病则主要是胰岛素抵抗导致。

胰岛素受体的功能异常与类型2糖尿病的发病机制密切相关。

3. 肥胖：胰岛素受体的异常功能与肥胖症有一定的关联。

肥胖会导致胰岛素抵抗的发生，进而增加胰岛素受体异常的风险。

最新：2型糖尿病患者体重管理的研究进展要点2024据国际糖尿病联盟统计，2022年全球糖尿病患病人数已达5.37亿，其中90%为2型糖尿病，且患病率仍在增加。

超重/肥胖是2型糖尿病最常见的合并症之一。

有国外研究显示，在糖尿病患者中，合并超重/肥胖者比例高达65.3%。

在中国，糖尿病人群中超重、肥胖和中心性肥胖的患者比例分别为41%、24.3%和45.4%。

超重/肥胖是2型糖尿病致病的高危因素之一，超重/肥胖人群的糖尿病患病率高于普通人群。

2型糖尿病和超重/肥胖症患者均易罹患心血管疾病，而当两种疾病共患时，可能进一步增加心血管疾病的发生风险。

而近年来的meta分析显示，1987年至2022年间，全球2型糖尿病患者的HbA1C 控制水平虽有所改善，但体重指数却逐年上升。

这意味着目前2型糖尿病的整体疾病控制情况并不理想。

临床研究显示，针对2型糖尿病患者进行适当减重能带来多方面的获益。

近年来，在美国糖尿病学会(American Diabetes Association, ADA)糖尿病诊疗指南(后文简称ADA指南)等指南/共识的修订更新中，体重管理的重要性也逐渐上升，糖尿病疾病管理的目标已从既往的控制血糖转变为"控糖、减重"双重管理。

基于此，未来如何实现对2型糖尿病合并超重/肥胖患者的长期、有效体重管理，值得深入探讨。

一、体重管理对于2型糖尿病患者的重要性首先，肥胖可能导致2型糖尿病的发生。

2型糖尿病的发病机制复杂，其重要机制之一是胰岛素抵抗。

一方面，肥胖患者常出现脂肪细胞肥大、内脏肥胖面积增加和异位脂肪沉积等，并伴随着脂肪因子分泌特征的改变-促炎因子[如肿瘤坏死因子、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和瘦素]分泌增加而抗炎因子(如IL-10和脂联素)分泌减少，最终导致胰岛素抵抗；另一方面，肥胖可诱导胰岛β细胞增殖，促进胰岛素代偿性分泌增多，引发胰岛素抵抗，最终导致β细胞功能衰竭，使患者从糖尿病前期进展为2型糖尿病。

内脏脂肪棕色化功能改变影响肥胖的分子机制研究一、内容概览棕色脂肪组织是一种特殊的脂肪组织，具有产热和能量消耗的作用。

白色脂肪组织主要负责储存能量，而棕色脂肪组织通过燃烧脂肪产生热量，从而维持体内能量的平衡。

内脏脂肪位于腹腔内部，主要分布在肾周围、肠道周围等部位。

相较于白色脂肪组织，内脏脂肪与代谢紊乱及慢性炎症反应的关系更为密切。

内脏脂肪堆积会导致胰岛素抵抗、高血压、高脂血症等一系列代谢综合征症状，进而增加患肥胖、糖尿病等疾病的风险。

棕色脂肪组织中的线粒体含量较高，线粒体膜上的解偶联蛋白（UCP）能够调节能量代谢，减少氧化应激和细胞死亡。

棕色脂肪组织通过增加线粒体数量和活性，促进脂肪酸分解，从而对抗肥胖。

研究人员发现，内脏脂肪中的UCP1表达水平降低，导致棕色脂肪组织功能减弱，进一步加剧了肥胖的发生发展。

棕色脂肪组织具有抗炎作用。

棕色脂肪细胞能够分泌抗炎因子，如白介素10（IL和肿瘤坏死因子（TNF），抑制脂肪细胞生成炎症因子。

而内脏脂肪棕色化功能减弱，UCP1表达降低，抗炎作用减弱，进一步促使炎症因子在脂肪组织中积累，引发慢性炎症反应，参与肥胖的发生和发展。

研究人员逐步认识到肠道菌群与肥胖之间的关系。

肠道菌群能够影响脂肪代谢和能量摄取，进而影响体重。

棕色脂肪组织能够调控肠道菌群的构成和功能，改善肠道菌群紊乱，降低肥胖的风险。

恢复内脏脂肪棕色化功能可能成为治疗肥胖的新途径。

内脏脂肪棕色化的功能改变可通过多种途径影响肥胖的发生和发展，其中涉及能量代谢、炎症反应和肠道菌群等多个方面。

未来研究可以进一步探索这些途径的相互作用，寻找干预肥胖的新靶点。

1. 肥胖的普遍性和严重性肥胖已成为全球范围内最为严重的健康挑战之一。

目前全球约有13的人口患有肥胖症，这一数字在未来几年内预计将持续上升。

肥胖不仅会影响个人的外貌和心理健康，还会增加患多种慢性疾病的风险，如心血管疾病、2型糖尿病、高血压、某些类型的癌症等。

肥胖还会对社会经济造成巨大负担，增加公共卫生系统负担并降低人们的生活质量。

胰岛素抵抗的分子学机制李影;闫鹏【摘要】胰岛素受体底物(IRS)丝氨酸磷酸化是胰岛素信号转导通路中的一种时间依赖性生理反馈机制,代谢及炎症应激阻断其磷酸化进而导致胰岛素抵抗.诱导胰岛素抵抗的因素激活了包括抑制性κB激酶(IKKβ)、c-Jun氨基端激酶(JNK)、细胞外信号调节激酶、雷帕霉素靶蛋白通路和p70S6激酶在内的激酶,进而导致失控的IRS丝氨酸磷酸化.因此,这些激酶是抗胰岛素抵抗的潜在药物靶点,IKKβ/核因子κB 或JNK通路靶向治疗未来可能发展为糖尿病治疗方法.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)017【总页数】3页(P3122-3124)【关键词】胰岛素;胰岛素抵抗;2型糖尿病;分子生物学【作者】李影;闫鹏【作者单位】河南科技大学第一附属医院心血管内科,河南洛阳471003;河南科技大学第一附属医院心血管内科,河南洛阳471003【正文语种】中文【中图分类】R34胰岛素抵抗是肥胖的一个主要特征，是代谢综合征的一个核心部分，也是2型糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病发展过程中的一个重要的病理生理因素[1]。

胰岛素抵抗是由营养超负荷,系统性脂肪酸过剩,脂肪组织的炎症,内质网应激,氧化应激和脂肪组织缺氧之间复杂的相互作用引起的[2]，该文重点阐述药理学和基因学的相关研究。

1 胰岛素受体底物1/2丝氨酸磷酸化和胰岛素抵抗胰岛素刺激的胰岛素受体底物1/2(insulin receptor substrates 1/2,IRS1/2)的酪氨酸磷酸化促进IRS1/2连接并激活磷脂酰肌醇3-激酶,进而激活下游信号蛋白激酶B、非典型蛋白激C和哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白通路(mammalian target of rapammclin,mTOR)。

这些通路均参与胰岛素的合成代谢过程。

胰岛素除了促进IRS1酪氨酸磷酸化外，还引起IRS1一些位点的丝氨酸磷酸化。

IRS1的丝氨酸残基磷酸化对胰岛素信号兼有正性和负性调节作用，通过系统性而非单一位点的磷酸化来调节IRS1可以解释这种错综复杂的调节模式[3]。

糖尿病胰岛素抵抗机制研究论文素材糖尿病是一种常见的慢性代谢疾病，其主要特征是血糖水平异常升高。

糖尿病主要分为两种类型：1型糖尿病和2型糖尿病。

其中，2型糖尿病占据了绝大多数的糖尿病病例。

2型糖尿病的主要病理生理特征之一是胰岛素抵抗，指细胞对胰岛素的反应降低以及胰岛素分泌不足。

本文将就糖尿病胰岛素抵抗的机制进行研究。

1. 炎症反应与胰岛素抵抗炎症反应是引起糖尿病胰岛素抵抗的一个重要机制。

炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等的释放增加，会干扰胰岛素信号传导通路，进而导致胰岛素抵抗。

炎症反应的增加可以通过调节多种信号通路，如核因子κB（NF-κB）和显著活化的蛋白激酶（MAPK）等，来影响胰岛素信号通路的正常功能。

2. 脂肪组织与胰岛素抵抗脂肪组织在能量平衡和代谢调控中起着重要的作用，并且和胰岛素抵抗密切相关。

在肥胖状况下，脂肪组织的细胞容量和数量均增加，导致脂肪组织产生过量的脂肪酸和细胞因子。

这些过量的脂肪酸和细胞因子，如游离脂肪酸（FFA）、瘦素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，会干扰胰岛素的正常信号传导，并且诱导胰岛素抵抗。

3. 胰岛素信号通路与胰岛素抵抗胰岛素通过与胰岛素受体结合，激活下游信号分子，最终促进胰岛素的生物效应。

胰岛素信号通路被抵抗时，胰岛素受体和细胞内下游信号分子的突变或异常表达可能是导致胰岛素抵抗的重要原因。

例如，胰岛素受体亚单位的表达下调或突变可以干扰胰岛素的结合能力和信号传导。

此外，IR/IRS和PI3K/Akt等信号通路的异常活化和抑制也会导致胰岛素抵抗。

4. 遗传因素与胰岛素抵抗遗传因素在糖尿病胰岛素抵抗的发生和发展中扮演着关键的角色。

研究发现，许多与胰岛素信号通路相关的基因多态性与糖尿病的发病风险密切相关。

例如，IRS-1、IRS-2、PPARGC1A等基因的突变与胰岛素抵抗的发生有关。

综上所述，炎症反应、脂肪组织异常、胰岛素信号通路的异常以及遗传因素都参与了糖尿病胰岛素抵抗的发生和发展。

肥胖与糖尿病的关系及发病机制的研究进展王晓健【摘要】@@ 肥胖与2型糖尿病(diabetes mellitus,DM)是常见的内分泌代谢疾病,已成为世界范围的流行病.多项研究结果显示,肥胖尤其是腹型肥胖是2型DM 发病的独立危险因素.2型DM和肥胖均属于与生活方式密切相关的多因素、多基因遗传性疾病,但两者之间的关系及其发病机制尚不十分明确.本文对近几年国内外有关的研究作一综述.【期刊名称】《中国疗养医学》【年(卷),期】2011(020)008【总页数】3页(P723-725)【关键词】肥胖;糖尿病;发病机制;综述【作者】王晓健【作者单位】266071,济南军区青岛第二疗养院【正文语种】中文肥胖与2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)是常见的内分泌代谢疾病，已成为世界范围的流行病。

多项研究结果显示，肥胖尤其是腹型肥胖是2型DM发病的独立危险因素。

2型DM和肥胖均属于与生活方式密切相关的多因素、多基因遗传性疾病，但两者之间的关系及其发病机制尚不十分明确。

本文对近几年国内外有关的研究作一综述。

1 肥胖与DM的关系1.1 肥胖是发生DM的危险因素近年来临床观察90%的2型DM病人都有肥胖。

许多横向的调查证实在同样人群中，肥胖的发病率与糖尿病的发病率是相关联的[1]。

在美国全国健康营养调查显示，超重者的DM发病率是正常体质量者的2.9倍。

前瞻性研究也证实体质量增加是DM的重要危险因素。

有报道对11 428名年龄在30～55岁的妇女进行了14年的随访研究，表明BMI在23～25之间的妇女患2型DM的危险是BMI＜22的妇女的4倍，BMI＞35的人群患2型DM的危险是BMI＜22的人群的93.2倍，18岁以后体质量增加7.0～10.9 kg的人群患2型DM的危险性增加1倍[2]。

综上所述，体质量增加与患2型DM的危险性增加有关。

尽管DM的发病机制仍未完全明了，但肯定与遗传和环境因素有关，在环境因素中，最重要的是肥胖。

脂联素是一个小分子多肽激素，主要由脂肪组织合成和分泌[1]。

脂联素在脂肪细胞内形成多种聚合体并分泌进入血液，其主要形式包括：三聚体、六聚体和高分子聚合体（至少18个单体组成）[2-3]。

不同形式的脂联素聚合体具有各自的靶组织特异性和生物调节作用。

在脂联素的三种重要聚合体中，高分子聚合体脂联素是阻止肥胖诱导的代谢并发症最具活性的亚型[3]。

临床研究显示，肥胖相关疾病如2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压及心血管疾病等患者血液中脂联素水平显著降低[4-5]。

针对不同种族的前瞻性研究表明，血浆中低脂联素水平是诱发糖尿病和心血管疾病的独立危险因子[5-6]。

动物实验显示，脂联素对肥胖相关疾病具有多重保护作用[7]。

作为激素，脂联素主要通过其信号通路发挥其作用。

因此，提高脂联素水平或增加脂联素信号通路的敏感性是颇有潜力的治疗肥胖相关疾病的有效策略。

然而，以脂联素本身作为药物存在有以下局限性：（1）生理浓度高。

人血脂联素水平为2～20mg/L[8]，是其他激素如胰岛素的1000倍以上。

如此高的生理浓度使脂联素临床应用的可行性较低。

（2）结构复杂。

如前所述脂联素存在多种聚合体形式，每种聚合体均有自己独有的信号通路和靶组织[9]。

选择性地增加体内特定聚合体的浓度在目前具有一定的技术难度，且结果亦不确定。

（3）半衰期相对短。

脂联素三聚体的体内半衰期约32min，多聚体则相对稳定，约为83min[10]。

多剂量外加高浓度的摄取使脂联素在临床上的应用面临药学上的潜在风险。

与此相比较，把脂联素信号通路作为抗击肥胖诱发的代谢疾病的靶点，将具有作用特异、疗效高、药物研制性强等优点。

本文将重点介绍脂联素通路的关键信号分子，以期为其作为潜在的药物研发的切入点提供可行性参考。

一、脂联素信号通路研究进展1.脂联素受体：作为多肽蛋白激素，脂联素通过与其膜表面受体结合而发挥作用。

研究者通过使用脂联素球状域筛选骨骼肌cDNA表达文库的方法克隆和鉴定了两个脂联素受体，分别命名为AdipoR1和AdipoR2[11]。