2型糖尿病的分子机制
摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响.
关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷
Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence.
Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects
世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病.
1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制：
IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。
关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178.
1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)
PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。
1-2. IKK-β
IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分
子的Tyr残基磷酸化,导致IR。【4】Y uan MY, KonstantopoulosN, Lee J S, et al. Reversal of obe-sity-and diet-induced insulin resistance with salicylates or target-ed disrupiton of IKK-β. Science, 2001, 293(5535):1673
1-3.抵抗素
Steppan等[5] Steppan CM,Brown EJ,Wright CM,et al.A family of tissue specific resistin like molecules[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(2):502-506将从抵抗素抗血清中纯化的IgG用于前脂肪细胞系(3T3-L1)脂肪细胞,并测定在基础情况下和胰岛素刺激下的3H标记的去氧葡萄糖的摄取。结果显示,在抗抵抗素IgG的作用下,葡萄糖的摄取显著高于基础状态下的摄取,超出值达42%(P<0.04);相反,对照IgG却无这样的作用。这说明抵抗素可以减弱胰岛素刺激细胞摄取葡萄糖的作用。其可能的机制是其与在胰岛素敏感组织上的受体结合,对胰岛素信号通路的一个或几个位点起作用。基因重组的抵抗素能使正常小鼠的糖耐量受损,并降低胰岛素激发的脂肪细胞的糖摄取及胰岛素的敏感性。由此可见,抵抗素表达水平的升高能导致IR.
1-4肿瘤坏死因子（TNF-α）
已知TNF-α有两类受体，相对分子质量分别为55000和75000，分别称为P55TNFR 和P75TNFR ，它们介导不同的生物效应。Pemldir等【6】Peraldi P,Hotamisligil GS,Buurman WA,et al.Tumor necrosis factor(TNF)alpha inhibits insulin singaling through stimulation of the P55 receptor and activation of sphingomyelinase.J Biot Chem 1996;271(22)：13018-22的实验表明，TNF-α致IR的作用主要由P55TNFR介导，并且介导了TNF-α对INSR及IRS-α酪氨酸磷酸化的抑制作用。TNF-α与P55TNFR 结合后激活细胞膜上的结合蛋白-神经鞘磷脂酶，促使神经鞘磷脂水解成酰基鞘氨醇。酰基鞘氨醇具有第二信使的作用，可以激活多种蛋白激酶，从而启动细胞内磷酸化D去磷酸化的链式反应。一方面酰基鞘氨醇可以激活丝氨酸激酶，使IRS-1的丝氨酸磷酸化，从而抑制IRS-1和胰岛素受体的酪氨酸磷酸化活性。另一方面酰基鞘氨醇可以通过激活磷酸蛋白磷脂酶2A（PP-2A），抑制MAPK激酶和MAPK的活性，从而降低胰岛素的生物学作用，产生IR.
2.胰岛素分泌缺陷的分子机制：
胰岛β细胞功能缺陷在2型糖尿病发生发展过程中起了极其重要的作用,其中胰岛素分泌缺陷是其最早也是最主要的特征。早相胰岛素分泌减少,是导致餐后高血糖症和第2时相高胰岛素血症的重要环节,而餐后高血糖具有毒性作用,可加重胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷,使早相胰岛素分泌进一步受损,直至消失并最终导致糖尿病的发生。
2-1.葡萄糖转运障碍:葡萄糖引发的胰岛素分泌需经历糖转运、储存、氧化代谢及信息传递过程。葡萄糖通过膜上的葡萄糖转运子(GLUT2)进入细胞,被葡萄糖激酶(GCK)磷酸化,引起一系列的氧化代谢过程,此过程中形成的ATP/ADP比值升高,使ATP敏感性钾通道关闭,细胞膜除极化,开放电压依赖性Ca 通道,使细胞内[Ca ]升高,与其它第二信使相协同,引起颗粒聚集和胞吐作用。GLUT2具有对15~20mmol/L浓度葡萄糖的高米常数(km)值,分布于特异的组织中(胰岛β细胞,肝、小肠上皮和肾小管)。高糖环境下,胰岛β细胞GLUT2表达减少,从而减少糖的转运,使胰岛素分泌减弱。【7】Ogawa Y,Noma Y,Davalli AM,et al.Loss of glucose-induced in-sulin secretion and GLUT2 expression in transplanted beta-cells.Diabetes,1995,44:75.
2-2.糖基化终末产物(AGEs):因慢性高血糖时体内蛋白质的非酶糖基化与多种慢性并发症的发生有关,高糖培养基的长期孵育可使胰岛β细胞中AGEs荧光显著增强。氨基胍对β细胞胰岛素分泌及生物合成具有促进作用,此作用是通过抑制AGEs形成,并非通过抑制一氧化氮(NO)合成。据此认为蛋白质的非酶糖基化作用是胰岛素分泌缺陷的另一机制[8]。Tajiri Y,Miller C,Grell V.Long-term effects of aminoguanidine on insulin release and
