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端粒、端粒酶与肺癌的诊断
王金亮;王嘉祺
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2001(007)001
【摘要】@@ 1 端粒rn20世纪三四十年代,Muller和Meclintook等在用X线照射真核细胞时,发现染色体末端有一特殊的结构,称之谓端粒(telomere).1978年,四膜虫的端粒结构首次被测定,它是由6个核苷酸重复排列的(T2G4)n所组成,而且在每条染色体上重复次数不等.人的端粒于1989年被分离克隆,与其他真核生物相似,约有15个kbp,由反复串联的TTAGGG结构组成,随着细胞分裂,每代大约丢失50～200bp[1].
【总页数】2页(P15-16)
【作者】王金亮;王嘉祺
【作者单位】郑州市第五人民医院,450000;郑州市第五人民医院,450000
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.肺癌组织中端粒酶基因与端粒酶活性关系的研究 [J], 陈蔚蔚;熊小熊;周宏远;周清华
2.端粒、端粒酶及p16、p53基因在肺癌早期诊断中的研究进展 [J], 郑永咏;王茹;尹帆
3.端粒酶的义寡核苷酸抑制肺癌细胞端粒酶活性的研究 [J], 何剑;陈琼;易红
4.端粒酶锤头状核酶抑制肺癌细胞端粒酶活性及细胞增殖的实验研究 [J], 何霞;周俊宜;朱振宇;黄小荣;谢金卫;王于;柏芸;米洋;陶莎
5.端粒酶RNA反义寡核苷酸对人肺癌细胞端粒酶活性和细胞增殖的影响 [J], 何东苟;陈力排
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端粒酶在临床诊断和治疗中的应用摘要：端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命 ,并与细胞的衰老和癌变密切相关。
端粒酶在细胞中负责端粒的延长，能以自身携带的 RNA 为模板 , 不断合成新的端粒 DNA 序列添加到染色体末端, 弥补端粒丢失阻止端粒缩短。
端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，其激活与细胞的癌变密切相关。
它是所有癌症亚类细胞, 包括癌干细胞, 永生化所必需的成分。
在正常和肿瘤组织之间,端粒酶表达、端粒长度和细胞动力学存在明显的差异。
关键词：端粒酶;诊断;治疗;癌症前言：近年来, 端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点, 随着对端粒酶的研究深入,应用靶向端粒酶的方法治疗肿瘤成为热点 ,并有较多的新进展, 是人类抗肿瘤药物研究的新“靶点”。
随着人们对端粒及端粒酶结构和功能认识的加深 ,针对端粒酶的抗肿瘤治疗研究也不断深入, 从早期抑制肿瘤细胞端粒酶活性 ,发展到新近与免疫治疗和基因治疗相结合端粒酶在临床上应用更广阔。
端粒酶是在细胞中负责端粒的延长的一种酶，能以自身携带的 RNA 为模板 , 不断合成新的端粒 DNA 序列添加到染色体末端, 弥补端粒丢失阻止端粒缩短。
端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，其激活与细胞的癌变密切相关。
端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。
端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。
人类端粒酶是一种由RNA和相关蛋白质组成的核酸蛋白质复合物，由与端粒DNA互补的RNA 模板(human telomerase RNA,hTR)、端粒酶相关蛋白(TEP1)和端粒酶催化亚单位(端粒酶逆转录酶 human telomerase reverse transcriptase, hTERT)三个亚基构成【1】。
其中以hTERT和hTR组成的端粒酶最小核心结构对维持端粒酶的活性有重要作用。
端粒酶抑制剂用于肿瘤治疗的研究新进展近年来，肿瘤细胞永生化的“端粒—端粒酶学说”已为越来越多的研究结果所证实。
端粒酶是唯一的一种以自身RNA序列为模板将端粒重复序列复制添加到染色体3′末端的核蛋白酶。
许多研究结果表明：人类85%～90%的肿瘤细胞的端粒酶活性呈阳性，端粒酶的激活及端粒长度的稳定与肿瘤、衰老的发生和发展有密切关系，针对端粒酶基因的调控可以通过抑制端粒酶的活性来抑制肿瘤的生长并促进其凋亡，具有对肿瘤细胞特异性的作用，是肿瘤靶向治疗的一个新的研究方向。
本文中对端粒、端粒酶的结构和功能，端粒酶活性的调控，端粒酶与肿瘤和衰老的关系，端粒酶抑制剂的最新研究进展以及在肿瘤等疾病治疗中的应用前景进行综述和分析，为进一步开发天然来源的端粒酶抑制剂、研发肿瘤靶向治疗新药提供参考。
1.端粒与端粒酶1.1端粒端粒（T elomers）为真核细胞染色体末端的一种特殊结构，由端粒DNA和端粒蛋白质组成，其DNA 含有大量的TTAGGG n串联重复结构，其功能是完成染色体末端的复制，防止染色体融合、重组和降解，起着保护染色体末段的作用。
端粒是线性DNA，它的末端会随周期性的复制而逐渐缩短。
Muller1于1938年首次发现这一结构并将其命名为端粒（T elomers）。
由于末端复制问题，细胞每分裂1次，端粒就缩短50～100，当端粒缩短到临界长度时，细胞就会出现衰老以致死亡，因此在正常真核细胞中，端粒可被看成是“生命的时钟”或“有丝分裂的计数器”2。
1.2端粒酶端粒酶(T elomerase) 是一种由RNA和蛋白质组成的特异核糖核酸蛋白复合体，具有逆转录的酶活性，能以自身的RNA为模板5’-CUAACCCUAAC-3’通过逆转录合成端粒重复序列并连接到染色体末端以补偿细胞分裂时端粒的缩短，使细胞获得无限增殖能力3。
端粒酶的主要功能是：①通过自身的RNA 模板、催化亚单位和辅助蛋白将端粒DNA 添加到染色体的末端；②维持和平衡端粒序列长度；③修复断裂的染色体末端4。
山西职工医学院学报 2010年2月 第20卷 第1期Journal of Shanxi Medical College for Continuing Educati on Vol120 No11 Feb12010端粒酶的研究进展惠子健(山西医科大学,山西太原 030001)[关键词] 端粒;端粒酶[中图分类号] Q555 [文献标识码] B [文章编号] 167120126(2010)0120092203 20世纪30年代Muller发现了保持染色体稳定的端粒结构,1985年Greider和B lackburn在四膜虫细胞提取物中发现了端粒酶,并证实端粒酶具有维持端粒长度的功能。
1989年Mor2 in等人在宫颈癌的Hela细胞发现活化的人端粒酶,从此对端粒酶的研究便不断深入,本文对端粒酶的研究进展综述如下。
1 端粒酶的结构端粒酶(Tel omerase)又称端粒末端转移酶。
目前认为人端粒酶结构上主要包括三种成分:端粒RNA成分((hu man tel om2 erase RNA component,hTR)、端粒酶催化亚单位(hu man tel om2 erase reverse transci p tase,hTERT)和端粒酶相关蛋白(TEP/ T LP1/TP1)。
在体外,仅有hTR与hTERT两种成分就能表达出完整端粒酶的活性。
1.1 hTR端粒酶的RNA亚基(hTR)是合成端粒DNA的模板,实验证明它对端粒酶的结构和催化活性都很重要[1～3]。
人端粒酶RNA于1995年被克隆成功,基因位于3p26.3[4],长度445个核苷酸,为单拷贝基因,由RNA聚合酶Ⅱ进行转录,hTR模板序列为5’2CUAACCCUAAC23’[2],模板区序列与人端粒DNA序列互补。
以端粒3’2末端为引物,在端粒酶反转录酶催化下,通过模板的滚动,特异合成端粒DNA,延长端粒。
端粒酶RNA的序列和长度都有保守的二级结构,从5’到3’方向包含四个保守的双螺旋,双螺旋Ⅰ是最保守的区域,双螺旋ⅡⅢ是茎环结构,这些保守的茎环通常是蛋白质结合区域,对保持端粒酶的功能十分重要[3]。
端粒、端粒长度、端粒酶活性与卵巢癌发生的关系
张汉英（综述）;黎丹戎（审校）
【期刊名称】《中国医学文摘：肿瘤学》
【年(卷),期】2005(019)004
【摘要】端粒长度、端粒酶活性与细胞无限增殖密切相关，已成为肿瘤学研究领域的一个热点。
本文对端粒结构、端粒长度、端粒酶活性与卵巢癌发生的关系作一综述。
【总页数】3页(P333-334,336)
【作者】张汉英（综述）;黎丹戎（审校）
【作者单位】广西医科大学研究生院,南宁530021;广西医科大学肿瘤医院
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.卵巢癌及其癌旁正常组织端粒长度、端粒酶活性的测定及意义 [J], 张汉英;张惠煊;丁敏;游华蓉
2.083 妇科癌症中端粒长度和端粒酶活性的关系 [J], 齐政
3.人喉鳞癌细胞端粒长度、端粒酶活性与放射敏感性的关系 [J], 肖创映;周福祥;刘诗权;谢丛华;代静;周云峰
4.非重型再生障碍性贫血患儿端粒长度及端粒酶活性与免疫抑制治疗的关系 [J], 付亮;张雁儒;王西阁;王璇
5.1型糖尿病大鼠胰岛β-细胞中端粒酶活性、端粒长度变化与血中Ins含量关系的研究 [J], 张更荣;陈电容;黎晶晶;
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端粒、线粒体和干细胞衰老黄黎亚;陈书艳【摘要】Stem cells are the special cells which play a key role in the whole life cycle. It is very important to maintain the activity of stem cells, slow down slem cell aging and prolong the life of stem cells. In this paper, the molecular mechanism of stem cell aging is reviewed from the aspects including genome maintenance, telomeres, cell cycle inhibitors and mitochondria. The relationship between telomere-p53 pathway and mitochondria-reactive oxygen species pathway is focused, and the impacts of the two pathways on stem cell aging are introduced.%干细胞是一类在所有生命周期中具有关键性作用的特殊细胞,保持干细胞活力、延缓干细胞衰老及延长干细胞寿命具有重要意义.该文从基因组维护和端粒、细胞周期抑制因子、线粒体等几个方面对干细胞衰老的分子机制作一整体性综述,侧重于端粒-p53通路和线粒体-活性氧自由基途径间的关系及其对干细胞衰老的影响.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2012(032)005【总页数】5页(P679-683)【关键词】干细胞;衰老;端粒;p53;线粒体;活性氧自由基【作者】黄黎亚;陈书艳【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科,上海200092【正文语种】中文【中图分类】R329.1干细胞具有自我更新和分化潜能，是个体发育和组织再生的基础，它参与机体构建，同时修复衰老和受损的组织器官；因此，保持干细胞活力、延缓干细胞衰老以及延长干细胞寿命具有重要意义。
端粒酶在胃癌中的作用研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】胃癌；端粒酶端粒酶(telomerase) 是一种蛋白质与RNA组成的核糖核蛋白，其作用是保证真核细胞染色体线性DNA的复制得以完全。
端粒酶在正常体细胞中处于失活状态。
其活化是细胞永生化或恶化的重要标志［1］。
端粒酶基因激活以后，肿瘤细胞中端粒的长度才能相对稳定，使细胞获得无限增殖的能力。
因此，人们希望通过对端粒与端粒酶的深入研究，揭示肿瘤的发生、发展机制，并获得一些重要的治疗靶点［2］。
现将近几年来端粒及端粒酶在胃癌发生中的作用及其临床意义综述如下。
端粒及端粒酶的结构与功能1.端粒早在上世纪30年代Muller等就发现染色体末端存在一种维持染色体稳定和完整的特殊结构—端粒［1］。
近年研究表明，端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构，由重复DNA序列及相关蛋白质组成。
端粒DNA是由5 TFAGGG3序列片段重复构成，重复次数高达2000次左右。
端粒相关蛋白最初是Chong于1995年发现的，命名为端粒重复序列结合因子l(TRF1)［3］，近几年，相继发现了TRF2、TANK1、TANK2、TIN2、Pinxl、POTI等10余种端粒结合蛋白。
它们对维持端粒的功能具有重要作用［4］。
人端粒的重要功能是保持染色体的完整性，防止染色体DNA降解、末端融合、缺失和非常规重组。
端粒长度随着有丝分裂的进行而逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度，不能维护染色体的稳定时，则导致细胞凋亡及衰老。
端粒酶的激活可维持端粒RNA的稳定，进而促进肿瘤的发生；另外还存在一些替代途径可维持端粒的稳定。
在大鼠试验中，由于端粒酶的缺失使端粒极度缩短，导致染色体的不稳定，不仅可引起细胞的凋亡，还导致大鼠的过早衰老。
因此认为端粒在维持细胞染色体稳定、控制细胞寿命方面起着重要作用［5］。
但关于端粒的具体作用机制还需进一步研究。
端粒酶与肿瘤的研究进展摘要: 端粒是真核细胞染色体末端的特定DNA序列及相关蛋白质组成的复合物，依赖一种特殊的逆转录酶——端粒酶合成。
近来的研究表明，肿瘤细胞中端粒有所改变，端粒酶活性也有异常。
这就提示我们针对端粒酶而开辟出一条攻克肿瘤的新途径。
近年来，关于肿瘤分子水平上的研究表明，肿瘤的发生与不同时期不同的原癌基因的激活与抑癌基因的失活有关。
这些基因的突变或缺失使细胞端粒酶活性表达，破坏正常细胞有丝分裂到一定程度便衰老，死亡的细胞周期，使其成为永生细胞。
正常体细胞端粒酶处于失活状态。
本文将对端粒酶与肿瘤关系方面的一些研究作以简要综述。
关键词: 端粒；端粒酶；肿瘤；肝癌；衰老；治疗引言：最早观察染色体末端的科学家始于19世纪末期，Rabl[1]在1885年注意到染色体上所有的末端都处于细胞核的一侧。
20世纪30年代，两个著名的遗传学家McClintock B [2]和Muller HJ [3]发现了染色体的末端可维持染色体的稳定性和完整性。
Muller将它定义为“telomere”，这是由希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）组成的。
30多年前，Hayflick[4]首次提出将体外培养的正常人成纤维细胞的“有限复制力”作为细胞衰老的表征。
在此过程中，细胞群中的大部分细胞经历了一定次数的分裂后便停止了，但它们并没有死亡，仍保持着代谢活性，只是在基因表达方式上有一定的改变。
于是Hayflick猜测细胞内有一个限制细胞分裂次数的“钟”，后来通过细胞核移植实验发现，这种“钟”在细胞核的染色体末端——端粒。
但端粒究竟是怎样的复杂结构呢？Blackburn和Gall[5] 于1978年首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构，他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C 的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成。
在1985年，CW•Greider和EH•Blackburn发现将一段单链的末端寡聚核苷酸加至四膜虫的提取物中后，端粒的长度延长了，这就说明了确实有这样的一种酶存在[6]，并将它命名为“端粒酶”（telomerase）。
摘要 端粒是真核生物染色体末端的一种特殊结构，对于维持染色体稳定性具有十分重要的
意义． 端粒长度的维持则需要端粒酶催化完成， 端粒的长短和端粒酶的功能异常与细胞衰
老和癌变有密切关联。
关键词 端粒 端粒酶 抗衰老
对于真核生物而言 ． 一个细胞核内往往存在多条染色体 ．而每条染色体末端都存在
一个特殊结构——端粒 ( t e l o me r e s ) ．该结构对于防止不同染色体之间末端的融合和维
持染色体 的完整性具有十分重要 的意义 ．一些研究还发现端粒 长度与衰老和癌症存在密
切关系． 成为当前生命科学领域的研究热点之一 。
一、端粒与端粒酶的研究历史
早在 2 0世纪3 O年代， 缪勒( He r ma n n Mu l l e r1 9 4 6年的诺贝尔生理或 医学奖获
得者) 发现被 x线打断的果蝇染色体末端极不稳定 ， 因而提 出染色体末端结构可能是 为
了维持染 色体的稳定性和完整性， 并将希腊文末端 ( t e l o ) 和部分( me r o s ) 组成一词
将其命名为端粒 ( t e l o me r e ) （1）． Mu l l e r H J ．Th e r e ma k i n g o f c h r
o mo s o me s { J ]Co l l e c t i n g Ne t ，1 93 8，1 3： 1 81 — 19 8 ． ． 几乎在同一
时期 ， 麦克林托克女士( B a r b a r a Mc Cl i n t o c k， 因为发现玉米 的转座子获得 1 9
8 3年的诺贝尔生理或医学奖) 在研究玉米 的染色体时也发现断裂染色体的末端处经常发
生随机的相互粘连和融合而改变染色体 的结构 ，但染色体的天然末端却从不与其他断裂处
连接，染色体彼此之间的末端也不会相互连接（2）[3 ] Mc C l i n t o c k B ．T h e s t
a b i l i t y o f b r o k e n e n d s o f c h r o mo s o me s i n z e a na y s
[ J ] ．Ge n e t i c s，1 9 4 1，2 6 ( 2)： 23 4 — 2 82
在学术会议上相识后 ， 布莱克本与绍斯塔克合作进行了一个大胆的但又似乎很怪异的实验
实验的结果十分令人惊喜，线性质粒能够在酵母细胞内稳定地复制[ 7 ] ． 测序发现酵母的
端粒序列为不太规则的TGGG重复序列组成【 8 ] ． 随后人们发现端粒序列不管是在单细
胞生物 ， 还是在高等植物和动物中都表现出保守性， 序列长度和序列组成在各物种间还
存在差异 ， 如人的端粒序列为 TTAGGG[ 9 ] Z a k i a n V A．T e l o me r e s ： b e g
i n n i n g t o u n d e r s t a n d t h e e n d ．S c i e n c e [ J ] ．1 9 9 5 ，2 7 0 ( 5 2
4 2 ) ： 1 6 0 1 — 1 6 0 7 ．
[10 ] Mo r i n G B ．Th e h u ma n t e l o me r e t e r mi n a l t r a n s —
f e r a s e e nz yme i s a r | b 0n uc l e opr ot e i n t ha t s yn t he s i z e s
TTAGGG r e p e a t s [ J ] ．C e l l ，1 9 8 9，5 9 ( 3 ) ： 5 2 1 — 5 2 9通过进一步研究，
布莱克本和绍斯塔克很自然地推测可能存在一种末端转移酶来把重复序列添加到端粒的末
端．1 9 8 4年，格雷德作为布莱克本的博士生进 入其课题．经过精心细致的实验和反复的
确认， 他们利用四膜虫的核抽提液在体外实验中检测到末端转移酶的活性，[ 1 1 ] G r
e i d e r C W，B l a c k b u r n E H．I d e n t i f i c a t i o n o f a
s p e c i f i c t e l ome r e t e r mi n al t r a ns f e r a s e a c t i v i t y i n
Te t r a h y me n a e x t r a c t s [ J ] ．C e l l ，1 9 8 5 ，4 3 ( 2 Pt 1 )：
4 05 — 41 3 ． 随后他们把这种酶正式命名为“ 端粒酶”
端粒具有重要的生物学功能： ①保护染色体不被核酸酶降解； ② 防止染色体相互融合； ③
为端粒酶提供底物 ， 解决 D N A复制的末端隐缩 ， 保证染色体的完全复制 ； ④决定
细胞的寿命。端粒又称“ 细胞分裂计时器” ， 端粒是基因调控的特殊位点， 常可抑制位
于端粒附近基因的转录活性( 称为端粒的位置效应， T P E) [ 3 1 。【 3 ] E l s e T ．T e l
o me r e s a n d t e l o m e r a s c i n a d r e n o c o r t i c a l t i s s u e ma i n t e n
a nc e ，c a r _
c i n o g e n e s i s ， a n d a g i n g [ J ] ． J Mo l En d o c r i n o l ， 2 0 0 9， 4 3 ( 4
1 ： 1 3 1 — 1 4 1 ．
端粒酶是一种自身携带模板的逆转录酶，是由R NA模板与具有催化和调控功能的各种蛋白
亚基构成的核糖核蛋白复合体。 具有逆转录酶活性， 能以自身 R N A为模板， 合成端粒
的 D N A重复序列 ， 加至染色体末端 ， 以维持端粒长度的稳定 。人类的大多数体细
胞缺乏端粒酶的活性， 因此端粒在复制分裂过程中将会逐渐丢失碱基对 ， 导致端粒逐渐
缩短， 从而使细胞老化 。[ 5 ] Gi l l e y D ， He le n B S ， Hu d a N ，e t a 1． F
a c t o r s i mp a c t i n g h u ma n t e f ome r e h o me -
o s t a s i s a n d a g e — r e l a t e d d i s e a s e [ J ] ． Me c h A g e i n g D e v，
2 0 0 8 ， 1 2 9 ( 1 - 2 ) ： 2 7 - 3 4 ．
衰老是生物在生命过程中整个机体形态、 结构和功能逐渐衰退的综合现象。生物的机体由
细胞构成，生命存在于活细胞中， 故生命的衰老起始于细胞。单细胞真核生物中的端粒长
度必须一直维持， 而人类细胞在正常情况下是非永生的， 其端粒在许多体细胞中较短。研
究证明， 端粒与细胞寿命的控制密切相关。人类端粒长度大约,2-15kb， 由于存在末端复
制问题，dna每复制1次， 端粒 dna就会丢失50-200bp随着细胞分裂次数的增加， 端粒 dna
也在进行性地缩短， 当缩短到一定限度后， 便不能维持染色体的稳定，使细胞失去了分裂
增殖能力而衰老死亡， 这种缩短就是衰老的标志。因此， 端粒也被称为细胞的 “生命钟”
端粒缩短引发细胞老化的机制， 可能有 3种情况： （)） 端粒dna的缩短释放端粒结合转
录因子， 该因子进而激活衰老诱导基因或灭活细胞周期进行所必需的某些基因； （,） 诱
导dna损伤的反应， 导致细胞周期受阻； （2） 端粒的缩短引起了免疫功能下降。promieer
早在)1997 年就曾观察到， 受hiv感染的高度免疫缺陷病人外周血单核细胞 （t4 t8 b等） 的
端粒长度急剧缩短 ［］。但也有人认为， 在细胞衰老过程中， 并不存在端粒缩短的现象 ［］。
综上所述， 目前对端粒酶的了解 尚不充分， 现有研究在阐 明端粒酶的作用机理方面虽然
取得了不少进展 [ 2 1 ] Hi y a ma E，H i y a m a K ． T e l o m e r e a n d T e l o m
e r a s e i n S t e m C e l l s [ J ] ．
B r J C a n c e r ， 2 0 0 7 ， 9 6 ( 7 ) ： 1 0 2 0 — 1 0 2 4 ．
[ 2 2 ] F l o r e s I ，B e n e t t i R，B l a s c o M A．T e l o m e r a s e R e g u l a t i o
n a n d S t e m
C e l l B e h a v i o u r [ J ] ． C u r r o r l i n C e l l B i o l ， 2 0 0 6 ， 1 8 ( 3 ) ：
2 5 4 - 2 6 0， 但在分子水平上对端粒酶的具体调控机制仍不明了， 端粒酶活性变化的规律
还有待揭示。因此研究仍处在起步阶段， 对端粒酶活性的调节还无法做到时间和活性的精
确控制。但随着研究的深入 ， 端粒酶的秘密将逐渐被揭开。将对人类延缓衰老， 治疗疾
病开辟出新的途径。
