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服用华法林心房颤动患者体内维生素K1浓度和凝血酶原时间-国际标准

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中华临床医师杂志(电子版)2017年5月第11卷第9期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 1,2017,Vol.11,No.9 ・1455・・临床论著・

服用华法林心房颤动患者体内维生素K1 浓度和凝血酶原时间-国际标准化 比值的临床分析

欧晓敏　赵贤武　卢森荣　郭舜奇 【摘要】 目的 研究对比服用华法林患者体内维生素K1浓度和凝血酶原时间-国际标准化比值（PT-INR）的关系。方法 回顾分析首次服用华法林心房颤动患者50例纳入治疗组，其中女性25例，男性25例；年龄43～74岁，平均年龄（54.62±10.92）岁，选择10例健康人作为对照组。利用高效液相（HPLC）及生化分析分别监测服药后第2、4、7天体内维生素K1浓度及PT-INR指标和血浆黏度。结果 治疗组随着用药时间增加，体内维生素K1的浓度逐渐下降，而PT-INR值均逐渐升高，其中第4、7天与对照组和治疗组第2天比均有统计学差异（P均＜0.05）。相关性分析采用Pearson检验得出PT-INR值与红细胞聚集指数及血浆黏度均为负相关（r=－0.702；r=－0.728），而维生素K1与红细胞聚集指数及血浆黏度则均为正相关（r=0.683；r=0.613）。结论 服用华法林心房颤动患者体内维生素K1浓度与PT-INR呈负相关，维生素K1浓度与PT-INR一样能够反映心房颤动患者服用华法林的抗凝效果。 【关键词】 维生素K1； 凝血酶原时间-国际标准化比值； 华法林

Clinical analysis of vitamin K1 concentration and PT-INR in the patients with Warfarin taking Ou Xiaomin, Zhao Xianwu, Lu Senrong, Guo Shunqi. 1Department of Emergency, Shantou Central Hospital,

Shantou 515031, China Corresponding author: Ou Xiaomin, Email: 543457530@qq.com 【Abstract】 Objective To study and compare the relationship between vitamin K1 concentration and PT-INR in the patients with Warfarin taking. Methods A total of 50 hospitalized patients with taking Warfarin for the first time were randomly selected in the test group 15 cases were female and 15 were male; age 43-74 years, average age (54.62±10.92) years old, while 10 healthy patients were selected in the control. The concentration of vitamin K1 in patients was measured using HPLC at the 2, 4 and 7 days, and the biochemical analysis was performed based on the plasminogen time-international normalized ratio (PT-INR) and plasmic viscosity. Results The treatment group was decreased gradually with vitamin K1 concentration, and the PT-INR values was increased, at the 4 d and 7 d after Warfarin taking, the vitamin K1 concentration and PT-INR both showed significant differences to the 2nd day and control group (P<0.05; P<0.05). Correlation analysis was performed by Pearson test, the PT-INR was negatively related to the plasma viscosity and the red cell assembling index (r=-0.702; r=-0.728), but the vitamin K1 concentration was opposite (r=0.683; r=0.613). Conclusion Vitamin K1 concentration is negatively correlated with the PT-INR in the atrial fibrillation patients taking Warfarin, as well as PT-INR, vitamin K1 concentration can reflect on the anticoagulant effect of the atrial fibrillation patients taking Warfarin. 【Key words】 Vitamin K1; Prothrombin time-international normalized ratio; Warfarin

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2017.09.001 基金项目：广东省自筹经费类科技计划项目（粤科规财字[2015]110号-汕头大学-2） 作者单位：515031 广东省，汕头市中心医院急诊科 通信作者：欧晓敏，Email: 543457530@qq.com 中华临床医师杂志(电子版)2017年5月第11卷第9期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),May 1,2017,Vol.11,No.9 ・1456・ 华法林作为一种维生素K拮抗剂，广泛应用于临床的抗凝治疗，它通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用[1-2]。华法林在体内的吸收、代谢受到很多因素影

响，安全剂量范围小[3]，需要严密监测，目前最常用的监测指标是凝血酶原时间-国际标准化比值（PT-INR）[4]。但PT-INR测定结果存在着一定的

缺陷，例如仪器、试剂、抗凝剂的种类和抗凝剂和标本的比例、标本保存的时间和方法等[5-6]对其检测

结果存在着一定的误差。而维生素K是临床上治疗华法林过量所致出血的首选用药，维生素K1是人体内K族维生素主要活性形式，其浓度与华法林浓度关系还有待进一步的研究，目前已有报道维生素K浓度监测可以用于指导华法林用药[7]。本文总结分析50例首次服用华法林心房颤动患者体内维生素K1浓度及PT-INR值，旨在揭示两者之间的关系及对华法林用药的指导意义。 资料与方法 一、一般资料 回顾性统计分析2014年5月至2015年5月在本院住院并初次口服华法林药物治疗的50例心房颤动患者作为试验组。其中女性25例，男性25例；年龄43～74岁，平均年龄（54.62±10.92）岁。并从本院体检中心随机选择10例健康人作为对照组。 二、纳入标准 （1）既往无华法林用药史；（2）近3个月内无维生素K1服药史；（3）受试者自愿并签署知情同意书的患者；（4）住院并初次口服华法林药物治疗的成人心房颤动患者；（5）所有纳入的受试者诊断标准，参照《心房颤动：目前认识和治疗建议》[8]的诊断标准中符合心房颤动的诊断标准。 三、排除标准 （1）不符合上述诊断标准的患者；（2）年龄＜18岁或＞80岁；（3）华法林不耐受或者过敏的患者；（4）既往有血液系统疾病病史；（5）近3个月内进行过手术或抗凝治疗病史，或合并肝肾等其他原发性疾病。 四、临床监测 1. 采样：口服华法林服用剂量根据患者的病情调整，分别于服药后第2、4、7天，利用不添加抗凝剂离心管各采集一次外周静脉血3 ml，室温静置凝固2 h后以2 500 r/min（半径=20 cm）离心10 min后分离出血清液，分装于EP管中并置于－20 ℃冰箱冻存待测。 2. 维生素K1血液浓度检测：待测血液200 μl＋水100 μl，分别混入维生素K1浓度对照品工作液100 μl，摇匀后加入乙烷4 ml室温放置10 min，离心5 min，转速为3 000 r/min（半径=20 cm），在50 ℃水浴通空气流中萃取有机相并挥干。高效液相仪：P230液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司），色谱条件为：C18反应色谱柱（5 μm，250×4.6 mm），以乙烷/乙醚（97∶3，V/V）作为流动相，流速为1.0 ml/min，紫外检测波长为254 nm。 3. PT-INR和全血黏度检测：采集待测血样，应用ACL-200全自动生化分析仪（美国Instrumentation laboratory company产品），根据购自上海谷研实业有限公司生化试剂盒说明书进行操作，利用INR- Fibrinogen原装试剂盒（ISI为1.39）检测PT-INR及全血黏度指标。 五、统计学分析 采用SPSS 18.0分析软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（sx±）表示，组间比较

当方差齐时采用方差分析或t检验，不齐采用秩和检验；组内用配对t检验进行分析。计数资料采用非参数卡方等检验。相关性分析采用Pearson检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果 一、外周血中维生素K1测定 以己烷/乙醚（97∶3，V/V）作为流动相，流速为1.0 ml/min，紫外检测波长为254 nm的色谱条件下，维生素K1的出峰时间为14 min（图1）。 二、两组维生素K1与PT-INR值比较 患者首次服用华法林后第2天，PT-INR值开始升高，而维生素K1则下降。其中第2天试验组维生素K1、PT-INR值与血浆黏度与对照组相比均有统计学差异（P＜0.05），第4、7天与对照组和治疗第2天分别对比也均有统计学差异（P＜0.05），见表1。 三、维生素K1和PT-INR值与血液黏度的相关性分析 PT-INR值与血浆黏度呈负相关，而血浆中维生素K1的浓度与血浆黏度呈正相关，见表2。

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如何正确使用华法林

如何正确使用华法林

药名：华法林别名:苄丙酮香豆素钠功用：本品是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K 的作用。

作用：主要用于防治血栓栓塞性疾病。

副作用:服用过量易引起出血。

禁忌症:有血小板减少史或过敏史者，发生出血或有严重出血倾向的连续性凝血障碍者，手术引起的器官损伤性出血，急性细菌性心内膜炎者，外伤性脑血管出血者及孕妇禁用.肝、肾功能衰竭者，较严重的高血压者，有胃肠道溃疡或其他组织损伤出血者，视网膜血管病变者，以及脑、脊髓手术期间使用时慎用.正常情况下，人体的凝血系统和抗凝系统保持平衡，可有效预防血栓形成或出血事件发生。

而当某些人患有某些疾病时，血液在心脏或血管内就易凝结形成血栓，导致血管阻塞.这时,就需要服用抗凝药物来预防血栓事件发生。

华法林就是一种抗凝药物，它通过抑制肝细胞中凝血因子的合成,对抗有凝血功能的维生素K的作用，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，从而起到抗凝作用.华法林口服吸收完全，起效和作用时间可以预测，已在临床上作为主要的口服抗凝药物。

但是，老百姓对华法林的认识并不完全，总的说来，存在4个方面的疑问。

1.华法林不得不用吗□ 首都医科大学附属北京朝阳医院血管外科副主任张望德孙老伯患有房颤，医生给他开了华法林。

谁知，他听说“服用华法林要抽血监测，否则有出血的危险”，想到自己大多数时候都比较正常，只是偶尔有不适，何必非要服用这种药呢？医生给他解释了很久，也没能说服他。

数月后，他突然腹痛、发热,家里人还以为是吃坏了肚子，没有引起注意。

等到孙老伯出现昏迷、呼吸急促，才被送到医院，检查发现原是肠系膜上动脉栓塞所致的肠坏死。

虽经手术治疗，切除了大部分小肠，但因就诊太晚、年老体弱导致多脏器衰竭，最终未能挽回生命。

在日常生活中，像孙老伯这样的例子可真不少，他们因为对“必须使用华法林”存在疑虑，而造成了严重的后果。

华法林对正常人来说，没有使用的必要,但对患有某些疾病的人来说,它却真的是不得不用.心脏瓣膜置换术后心脏瓣膜发生病变的患者在手术换瓣后，尤其换的是机械瓣时，应永久口服抗凝药物治疗.生物瓣发生血栓栓塞的可能性明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可。

华法林致出血病例分析

华法林致出血病例分析

年龄
老年人由于血管弹性下降、血管壁变薄，对华法林的抗凝作用更加敏感，出血风 险增加。
合并疾病
高血压、糖尿病、肝硬化等慢性疾病可能影响血管健康，增加出血风险。同时， 这些疾病可能需要联合用药，与华法林相互作用可能影响抗凝效果。
05
病例中患者的出血情况分析
患者出血的症状与体征
症状
患者表现出明显的出血症状，如皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻出 血等。
疗效个体差异大，需密切监测 凝血指标。
华法林的适应症与禁忌症
适应症
预防和治疗血栓栓塞性疾病，如 深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中等 。
禁忌症
严重出血倾向、活动性溃疡、严 重肝肾功能不全、过敏等。
03
病例中患者的用药情况
患者的用药过程
患者开始服用华法林的时间、 剂量及服用方式。
患者是否遵循医生的建议，按 时按量服用药物。
华法林致出血的治疗方法与效果评估
停用华法林
一旦确诊为华法林致出血，应 立即停用华法林，并采取止血
措施。
输血治疗
对于严重出血的患者，如出现 贫血、休克等症状，应及时输 注红细胞、血浆等血液制品。
补充维生素K
给予患者维生素K静滴，以迅速 提高凝血酶原浓度，控制出血 。
效果评估
治疗过程中应密切观察患者的 症状、体征及实验室检查结果 ，评估治疗效果，及时调整治
02
华法林的药理作用
华法林的药理机制
01
抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝 血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发 挥抗凝作用。
02
通过干扰花生四烯酸和环氧化物 水解酶的活性，抑制血小板聚集 ，发挥抗栓作用。
华法林的药效学特点
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华法林治疗指南

华法林治疗指南

► 停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服 维生素K1， INR将在24小时内降到正常。
► 高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在 一周内引起华法林抵抗。
► 静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据 显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。
► 维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。
抗血栓作用的监测
多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反 映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原 抗原水平、PT值监测抗栓疗效。其中凝血酶 原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性。 华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率 相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比 负荷量更合理。
二、口服抗凝治疗策略
► 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不 清。
► 食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法 林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。
影响药效的因素
——饮食
► 接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变 化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌， 叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感 途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。
► INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。 ► 需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘
手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可 将INR维持在2.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者 用阿司匹林代替华法林治疗。
能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法 林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体 的代谢尤为重要）。 ► 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清 除，适当延长PT。
华法林服用过程中应注意事项(患者药学宣教)

华法林服用过程中应注意事项(患者药学宣教)

华法林服用过程中应注意事项（患者药学宣教）华法林竞争性对抗促凝血药维生素K的作用为抗凝药，能防止血栓的形成及发展，治疗和预防血栓栓塞性疾病，过量易致各种出血。

药品说明书规定，成人常用量，口服第1～3天3～4mg(年老体弱及糖尿病患者半量即可)，3天后可给维持量一日2.5～5mg(可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3)。

应严格按照医嘱服药。

1.服用大量富含维生素K的食物可使华法林药效明显下降，而突然改变饮食种类和数量使得根据凝血时间折算INR值所调整的药物剂量失去意义。

菠菜和其他绿叶蔬菜含维生素k较多，按干燥食物折算每100g食物维生素k 的含量(mg):菠菜（4.40）、白菜（3.20）、菜花（3.00）、豌豆（2.80）、胡萝卜（0.80）、蕃茄（0.40--0.80）、马铃薯（0.16）、猪肝（0.80）、蛋（0.80）、牛乳（微量）。

但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。

因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。

2.药物对华法林药效的影响2.1增强本品抗凝作用的药物有：阿司匹林、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等。

2.2降低本品抗凝作用的药物：苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、考来烯胺、利福平、维生素K类、氯噻酮、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等。

2.3不能与本品合用的药物：盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等。

2.4本品与水合氯醛合用，其药效和毒性均增强，应减量慎用。

维生素K的吸收障碍或合成下降也影响本品的抗凝作用。

3.随时观察症状和指标安全有效地使用药物.3.1严格掌握适应症，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本品。