生长抑素受体在消化系统的表达及其与ERK的关系发表时间：2013-10-24T09:57:29.403Z 来源：《医药前沿》2013年第28期供稿 作者： 范学科 张爱国[导读] 生长抑素通过与细胞膜上的生长抑素受体(Somotostatin receptor，SSTR)结合活化受体后信号转导通路，从而发挥生物学效应范学科 张爱国（山西晋城市人民医院消化科 048000） 【摘要】 生长抑素受体(SSTR)与配基生长抑素（SS）结合能够负向调节有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径，该途径的抑制可能与SS的抗增殖作用有关。细胞外信号调节激酶（ERK）是MAPK通路的重要成员，磷酸化的ERK（P-ERK）是其活化形式，可介导信号由胞质向胞核传递，参与调节细胞生长、发育、分化、分裂等多种生理过程，并在细胞的恶性转化中起重要作用。此文就SSTR的特性及其与ERK的关系作一综述。 【关键词】 生长抑素 生长抑素受体 细胞外信号调节激酶 【中图分类号】R39 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）28-0162-02
生长抑素(somatostatin，SS)是一种多肽类激素，广泛分布于全身各组织器官中，具有抑制生长激素分泌，抑制胃酸、胃蛋白酶释放的功能，能减少内脏血流，并能减少胰腺的内、外分泌以及胃、小肠和胆囊的分泌,对胰腺细胞具有保护作用。生长抑素通过与细胞膜上的生长抑素受体(Somotostatin receptor，SSTR)结合活化受体后信号转导通路，从而发挥生物学效应。消化道作为人体内最大的内分泌器官，有各种类型的SSTR分布，是生长抑素主要作用部位之一。近年来大量研究表明生长抑素(somatostatin，SS)及其类似物具有抗肿瘤活性，不仅能抑制内分泌肿瘤的增殖，对许多实体肿瘤，如胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌等亦有抑制作用。很多学者对SSTR在消化系统不同类型肿瘤中的表达进行了广泛的研究，为使用SS及其类似物治疗消化系统肿瘤提供了理论依据。细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated pro tein kinase, MAPK)的重要成员之一，包括2个高度同源的亚型ERK1和ERK2，磷酸化的ERK（p-ERK）是其活化形式，可介导信号由胞质向胞核传递，参与调节细胞生长、发育、分化、分裂等多种生理过程，并在细胞的恶性转化中起重要作用[1]。现就SSTR的特性及其与ERK的关系作一综述。 1 SSTR家族的生物学特征及生理作用 SSTR属于G蛋白家族，是由5个相关基因编码的5种受体亚型组成，即SSTR1～SSTR5，其中SSTR2又存在SSTR2A与SSTR2B两种变异体。根据他们对配基亲和力不同，分为两大类：一类为SSTR 1和SSTR4，有较高的同源性，与天然生长抑素SST-14、SST-28有相似的高亲和力；另一类为SSTR 2、SSTR3和SSTR5，与人工合成的SSA如奥曲肽、伐普肽等的亲和力较前一类要强得多。 SSTR有以下特点：①SSTR在不同的组织中表达的亚型和水平不同，表明SSTR各亚型之间存在协同作用；②SSTR有完全不同的受体后细胞内信号转导途径： SSTR1偶联的效应子为Na+／H+泵、酪氨酸磷酸酶、腺苷酸环化酶，SSTR2的效应子为腺苷酸环化酶、Ca2+通道、酪氨酸磷酸酶，SSTR3和SSTR4为腺苷酸环化酶，SSTR5为腺苷酸环化酶及磷酸肌醇／Ca2+途径。细胞内信号的转导和传递是一个复杂的过程，每种SSTR亚型可能与多个信息转导途径相偶联，其各种途径及引起的生物学效应的机制也极其复杂；③SSTR存在依赖于激动剂的受体失敏反应。 SSTR与配体（SS）结合后产生的生理作用有：①抑制生长激素，从而阻断或降低生长激素相关生理功能；②作为中枢神经系统神经递质，传递神经冲动；③抑制胰腺的内分泌和外分泌；④抑制胃泌素的产生,导致胃酸及胃蛋白酶产生减少；⑤调节正常细胞和肿瘤细胞的分化增殖[2]。 2.SSTR亚型在人体消化道内的分布
研究发现在大脑、胃肠道、垂体、胰腺、肾上腺、甲状腺、肾脏、免疫细胞、视网膜细胞都有SSTR 1、2、5的存在[3,4]。SSTR可通过存在的受体调节内皮细胞的信号转导。多数生长抑素的靶组织可同时表达复合型SSTR亚型，如SSTR 3在胰腺，SSTR 4在肾上腺，
SSTR 5在肺和胰腺都有分布，SSTR 1、2在脑组织、甲状腺、胃肠、肝、胰等均有不同水平的表达[5]。分布于人类胃肠道的主要为SSTR2，局限分布于肠肌层、粘膜下层、分泌抑胃肽的小肠K细胞分布的环形肌层以及血管系统和淋巴滤泡中。 3.SSTR与消化系统肿瘤
在消化系统肿瘤中，不同类型肿瘤细胞表面均存在一种或多种SSTR，且各个亚型表达量不同。了解不同类型消化系统肿瘤中SSTR的表达模式及其和SS结合所起的作用，有助于相关肿瘤的诊断与靶向治疗。大量研究表明，SSTR与原发性肝癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、胆囊癌等均关系密切，且各类肿瘤中SSTR的优势表达亚型不同。如在肝癌组织中SSTR2为优势表达亚型，其次为SSTR3，而SSTR5表达率相对较低。而胃癌组织中SSTRl、SSTR2、SSTR3、SSTR5的表达均较癌旁组、浅表性胃炎组明显减少，并与肿瘤分化程度、胃癌分型有关[6]。Casini Raggi等发现，所有被检结直肠癌中均有SSTR2 mRNA的表达，肿瘤组织中的SSTR2 mRNA水平明显低于周围正常黏膜,其表达水平与肿瘤的部位、分期等病理参数无关，而与血清中能反映预后的癌胚抗原(CEA)浓度有关[7]。胰腺癌SSTR各亚型表达强度有明显差异，阳性表达优势为 STR5>SSTR2>SSTR4>SSTR3 >SSTR1。在食管癌组织中存在SSTR1、SSTR2、SSTR5多种亚型高表达，而SSTR3、SSTR4表达缺失。 4. ERK ERK是MAPK通路的重要成员之一,包括2个高度同源的亚型ERK1和ERK2，磷酸化的ERK（p-ERK）是其活化形式，可介导信号由胞质向胞核传递，是一种重要的细胞内信号转导通道,联系着细胞外信号与细胞核反应间的信息转导,参与多种细胞异常增殖与分化的信号调控。一些生长因子、细胞因子及肿瘤启动子通过Ras/Raf/MEK/ERK途径磷酸化激活ERK，ERK一旦被激活成为p-ERK，便将胞质内信号导入胞核，促进多种癌基因及细胞周期调节相关基因的转录与表达,从而启动癌细胞增殖。 5.SSTR与ERK
在国外，SSTR与ERK的研究多局限于动物细胞实验。如Alison等发现，在中国仓鼠卵巢K1细胞中，SS与SSTR2结合后，以时间和浓度依赖方式诱导ERK和AKt激活，百日咳毒素（PTX）可阻断该过程，表明SS通过对PTX敏感的G蛋白与ERK和PI3K/Akt关联[8]。另有人发现在虹鳟鱼肝细胞中，SS-14以浓度依赖方式激活ERK1/2和Akt磷酸化，而ERK抑制剂U0126可以阻断SS-14对ERK1/2的磷酸化。SS-14通过ERK途径抑制生长激素受体（GHR）的表达[9]。在中国仓鼠卵巢DG-44细胞和小鼠胰腺腺泡中，SS类似物RC-160通过SSTR2对ERK的激活作用依赖于对百日咳毒素敏感的Gi/o蛋白，酪氨酸激酶Src，G蛋白Ras-Rap1和MEK激酶B-Raf[10]。可以发现，SS对ERK的激活作用中，SSTR2及对百日咳毒素敏感的Gi/o蛋白，Src，Ras-Rap1和B-Raf都起到了介导作用，且这种作用成时间和浓度依赖性，而ERK的特异性抑制剂可阻断该过程。SSTR为G蛋白偶联受体，为跨膜蛋白，而ERK则可介导信号由胞质向胞核传递，可以认为SSTR2与ERK形成一条跨细胞膜的信息传导链，对百日咳毒素敏感的G蛋白，Src，Ras-Rap1和B-Raf等则作为中间环节参与该传导过程。而另外的实验也发现SSTR1对ERK有激活作用，并有对百日咳毒素敏感的G蛋白、Ras、Raf-1、PI3K、c-src和SHP-2参与[11]，与SSTR2类似。另外成纤维细胞生长因子（FGF）也参与SSTR1对ERK的激活。SSTR1对ERK的激活还可以增强周期素依赖蛋白激酶抑制剂p21(cip1/WAF1)的表达
[12]，表明该信息链还可通过细胞周期相关抑制因子参与肿瘤细胞增殖。在国内，江兴松等通过免疫组化和Western blot检测发现胃癌组织中SSTR1、SSTR3与p-ERK的表达呈负相关[13]，与国外动物细胞实验结果相左。而在动物细胞中SSTR3-5是否也对ERK有激活或抑制作用，在人肿瘤组织中是否存在相同的现象，在SSTR各亚型与ERK之间起参与作用的各因子，如对百日咳毒素敏感的G蛋白、Ras、Raf-1、c-src、SHP等，究竟有着怎样的关系，有待进一步研究发现。 参考文献[1]Seger R, Krebs EG. The MAPK signaling cascade[J].FASEB J,1995,9(9): 726-735. [2]郭宏华，焦健，王江滨.生长抑素受体及其表达研究进展.吉林大学学报（医学版），2004,30(2):322-324. [3]Bates CM，Kegg H，Grady S.Expression of somatostatin recepters 1 and 2 in the adult mouse kidney.Regul Pept，2004，119(1-2)：11-20. [4]Badway AC，West FM，Tente SM，et a1.Somatostatin regulates intracellular signalling in human carotid endothelial cells.BiochemBiophys Res Commun，2004，319(4)：1222-1227. [5]江青东，王艳玲，王月影.生长抑素及其受体的研究进展.动物医学进展，2005，26(6)：25-28. [6]潘骅,张弘,黄介飞等.生长抑素受体1-3亚型蛋白在胃癌中的表达及临床意义.胃肠病学和肝病学杂志,2008,17(10):826-828. [7]Cssini Raggi C，Calabro A，Renzi D，et a1.Quantitative evaluation of somatostatin receptor subtype 2 expression in sporadiccolorectal tumor and in the corresponding normal mucoss. Clin Cancer Res，2002，8(2)：419-427. [8]Alison L H, Jeffrey D K, Heather E B, et al. Somatostatin inhibits hepatic growth hormone receptor and insulin-like growth factor ImRNA expression by activating the ERK and PI3K signaling pathways. J Mol Endocrinol, 2010, 45, 317-327. [9]Alison L, Hagemeister, Mark A S. Somatostatin inhibits hepatic growth hormone receptor and insulin-like growth factor I mRNAexpression by activating the ERK and PI3K signaling pathways. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2008,295: 490-497. [10]Hicham L, Nathalie S L, Jean-Pierre E. sst2 Somatostatin receptor Inhibits cell proliferation through Ras-, Rap1-, and B-Raf-dependent ERK2 activation, J Biol Chem，2003,278(41): 39356-39371. [11]Florio T, Thellung S, Arena S，et al. Somatostatin receptor 1 (SSTR1)-mediated inhibition of cell proliferation correlates with theactivation of the MAP kinase cascade: role of the phosphotyrosine phosphatase SHP-2, J Physiol Paris, 2000,94(3-4):239-250. [12]Florio T,Yao H,Carey KD,et al.Somatostatin activation of mitogen-activated protein kinase via somatostatin receptor 1 (SSTR1), MolEndocrinol, 1999,13(1):24-37. [13]江兴松，张南征，王小友.胃癌组织SSTR亚型与p-ERK表达关系的研究，徐州医学院学报，2007,27（4）：220-224. 基金项目：山西省晋城市科技局立项课题（编号：200905026）
