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年轻骨髓瘤患者临床特点和生存分析

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作者单位:中山大学附属第一医院血液科,广州510080通讯作者:李娟,电子信箱:luliyuan@tom.com论󰀁󰀁著

年轻骨髓瘤患者临床特点和生存分析

赵󰀁莹,邹外一,李󰀁娟,黄蓓晖,罗绍凯,谷景立,王󰀁清

文章编号:1005-2194(2008)11-0934-03󰀁󰀁中图分类号:R5󰀁󰀁文献标志码:A

摘要:目的󰀁探讨年轻骨髓瘤(<40岁)患者的临床表现、实验室检查特点、对化疗的反应及长期存活情况。方法󰀁回顾性分析中山大学附属第一医院2000年1月至2007年9月收治的<40岁(24例)和󰀁40岁(206例)骨髓

瘤患者的临床资料,比较两组患者的临床表现、化疗疗效和存活情况等。结果󰀁230例骨髓瘤患者中,<40岁者

24例,占10󰀁4%。与中老年患者(󰀁40岁)相比,<40岁患者的骨髓瘤类型以IgG型为主(54󰀁2%对45󰀁1%),IgA

型少见(4󰀁2%对21󰀁8%),孤立性或髓外骨髓瘤比例高(12󰀁5%对1󰀁9%)。年轻患者伴髓外浸润的比例明显高

于中老年患者(23󰀁8%对3󰀁0%,P<0󰀁01),血清󰀁2󰀁微球蛋白(󰀁2󰀁MG)较低(P=0󰀁032),白蛋白低于正常的患者

较少(P=0󰀁023)。<40岁和󰀁40岁患者对化疗的部分缓解率(PR)(69󰀁2%对55󰀁6%,P=0󰀁355)比较差异无统

计学意义,中位总存活时间分别为39󰀁6个月和29󰀁3个月,前者存活期略长,但差异无统计学意义(P=0󰀁280)。

伴髓外浸润的年轻患者对化疗反应较差,存活期短。结论󰀁我国年轻骨髓瘤患者的比例高于国外,对于年轻患者

尤其是伴有髓外浸润的多发性骨髓瘤患者,应尽早给予大剂量化疗和造血干细胞移植,以延长存活期。

关键词:骨髓瘤;年轻病人;化疗

Clinicalfeaturesandsurvivalofmyelomapatientsyoungerthan40years󰀁󰀁󰀁ZHAOYing,ZOUWai󰀁yi,LIJuan,

HAUNGBei󰀁hui,LUOShao󰀁kai,GUJing󰀁li,WANGQing.DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofSun

Yat󰀁senUniversity,Guangzhou510080,China

Abstract:Objective󰀁Toexploretheclinicalandlaboratoryfeatures,chemotherapyresponsesandlong󰀁termsurvivalof

multiplemyelomainpatientsyoungerthan40years.Methods󰀁Theclinicaldataof230casesofnewlydiagnosedmyelo󰀁

mapatientsadmittedtotheFirstAffiliatedHospitalofSunYat󰀁senUniversityfromJan.2000toSep.2007wereanalyzed

retrospectively.Results󰀁Therewere24(10󰀁4%)of230patientsyoungerthan40whendiagnosed.Comparedwiththepa󰀁

tientsolderthan40,themainmyelomatypeofyoungerpatientswasalsomainlyIgG(54󰀁2%vs45󰀁1%),butyoungerpa󰀁

tientshadfewerIgAtype(4󰀁2%vs21󰀁8%),moresolitaryandextramedullarymyeloma(12󰀁5%vs1󰀁9%),P=

0󰀁009󰀁Theyoungerpatientshadhigherextramedullaryinfiltrationrate(23󰀁8%vs3󰀁0%,P<0󰀁001),lowerserum󰀁2󰀁

MGlevel(P=0󰀁032)andfewerpatientswithalbuminlowerthannormallevel(P=0󰀁023).Thetwogroupshadsimilar

partialresponsiverate(69󰀁2%vs55󰀁6%,P=0󰀁355)tochemotherapy.Thepatientsyoungerthan40hadlongermedian

overallsurvivalthanelderpatients(39󰀁6monthsvs29󰀁3months),buttherehadnostatisticaldifference(P=0󰀁280).It

seemsthattheyoungerpatientswithextramedullaryinfiltrationhadpoorresponsestochemotherapyandshortersurviva.l

Conclusion󰀁TheincidenceofyoungermyelomapatientsinChinaishigherthanabroad.Youngerpatientsshouldreceive

highdosechemotherapyfollowedbyhaemopoieticstemcelltransplantasearlyaspossible,especiallythosewithextramed󰀁

ullaryinfiltration.

Keywords:myeloma;youngpaients;chemotherapy

󰀁󰀁骨髓瘤为中老年疾病,目前关于年轻患者临床特点的

报道在国内外很少见。在本研究中,我们对24例年龄小于

40岁的骨髓瘤患者的临床表现、实验室特点、对化疗的反

应及存活情况进行了分析,并与年龄󰀁40岁患者进行比

较,现报道如下。1󰀁病例和方法

1󰀁1󰀁一般资料󰀁2000年1月至2007年9月中山大学附属

第一医院共收治骨髓瘤患者230例,所有病例均符合文献

[1]。其中男155例,女75例。中位年龄58岁(24~86

岁),其中年龄<40岁者24例,󰀁40岁者206例。

1󰀁2󰀁治疗方法及疗效标准󰀁<40岁的24例患者,一线方

案采用VAMD(长春新碱、吡柔比星、马法兰、地塞米松)方934ChineseJournalofPracticalInternalMedicine󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁Nov.2008Vo.l28No.11案7例,VAD(长春新碱、吡柔比星、地塞米松)方案6例,

DVD(脂质体阿霉素、长春新碱、地塞米松)方案1例、VD

(硼替佐米、地塞米松)方案3例,其中3例在诱导化疗后

进行了自体造血干细胞移植。4例未在我院化疗。2例髓

外浆细胞瘤(鼻咽部)患者进行了鼻咽镜下肿瘤切除术和

放疗,1例胸椎孤立性骨髓瘤进行局部放疗。󰀁40岁的

206例患者中,一线化疗采用VAMD、VAD、DVD、VD、COMP

(环磷酰胺、长春新碱、马法兰、泼尼松)、MP(马法兰、泼尼

松)、M2(卡氮芥、环磷酰胺、长春新碱、马法兰、泼尼松)等

方案及未化疗者分别为62、51、19、8、13、6、2和41例。4例

髓外浆细胞瘤(鼻咽和甲状腺)手术后分别采用放疗和化

疗。所有复发和(或)难治患者则采用沙利度胺单用或联

用、FMD(氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松)、VD等方案化

疗。疗效标准参考1998年由EBMT制定的Blade标准[2]。

1󰀁3󰀁观察指标及随访󰀁观察各型患者年龄、性别、就诊时

的主要症状,外周血象、骨髓瘤细胞比例,流式细胞仪检测

骨髓浆细胞免疫表型,生化检查包括血钙,󰀁2󰀁微球蛋白

(󰀁2󰀁MG),肾功能,血清蛋白电泳,血清免疫固定电泳,血、

尿本周蛋白电泳,全身扁骨X线检查等。自诊断之日起对

患者进行随访,所有患者均随访至2007-09-31,中位随

访时间18󰀁9(1~94)个月。

1󰀁4󰀁统计学处理󰀁采用SPSS11󰀁5统计软件包进行分析。

疗效比较采用󰀁2检验,不符合正态分布的计量资料采用秩和检验。存活曲线由Kaplan󰀁Meier法得出,存活率的比较

采用log󰀁rank检验。

2󰀁结果

2󰀁1󰀁骨髓瘤患者年龄分布󰀁如表1所示,骨髓瘤发病比例

最高的年龄段为50岁~(29󰀁6%)、60岁~(29󰀁1%),中位

年龄58岁。其中<40岁患者共24例,占10󰀁4%,<30岁

者仅3例,占1󰀁3%。

2󰀁2󰀁<40岁和󰀁40岁骨髓瘤患者一般特征比较󰀁如表1

所示,在ISS分期中,<40岁患者󰀁期所占比例较高

(42󰀁9%对21󰀁8%),󰀁、󰀁期患者相对较少。在<40岁患

者中,骨髓瘤类型仍以IgG型为主,而IgA型少见,孤立或

髓外骨髓瘤比例高,与󰀁40岁患者的骨髓瘤类型分布显著

不同(P=0󰀁009)。

2󰀁3󰀁临床表现和实验室检查󰀁见表2。<40岁患者在骨

痛、乏力、感染和肾功能损害发生率方面与中老年患者相

似。但年轻的多发性骨髓瘤患者(排除孤立和髓外骨髓

瘤)在诊断时有23󰀁8%存在髓外浸润,发生率显著高于中

老年患者(3󰀁0%)(P<0󰀁01)。5例<40岁的MM患者髓

外浸润的部位分别为口腔、颅内、鼻咽部、胸壁软组织和胸

膜。实验室检查发现,年轻组患者血清󰀁2󰀁MG较低,白蛋

白低于正常的患者较少。

2󰀁4󰀁化疗疗效󰀁<40岁的21例多发性骨髓瘤患者中,13

表1󰀁<40岁和󰀁40岁骨髓瘤患者的一般特征比较[例(%)]

性󰀁别

男女DS分期

󰀁󰀂 ISS分期

󰀁󰀂 分󰀁型

IgGIgA轻链型孤立或髓外其他

1)

<40岁(24例)15(62󰀁5)9(37󰀁5)3(14󰀁3)2(9󰀁5)16(76󰀁2)9(42󰀁9)5(23󰀁8)7(33󰀁3)13(54󰀁2)1(4󰀁2)7(29󰀁2)3(12󰀁5)0(0󰀁

0)

󰀁40岁(206例)140(68󰀁0)66(32󰀁0)19(9󰀁4)32(15󰀁8)151(74󰀁8)48(21󰀁8)46(34󰀁2)15(44󰀁1)93(45󰀁1)45(21󰀁8)50(24󰀁3)4(1󰀁9)14(6󰀁8)

P0󰀁5890󰀁6120󰀁0960󰀁009

󰀁󰀁注:孤立性和髓外骨髓瘤未进行DS和ISS分期。1)其他类型:包括IgD、IgM和双克隆型MM

表2󰀁<40岁和󰀁40岁骨髓瘤患者的临床表现、实验室检查比较

骨痛[例(%)]乏力[例(%)]感染[例(%)]肾功能损害(Scr>178󰀁mol/L)出血[例(%)]高黏滞血症[例(%)]淀粉样变[例(%)]髓外浸润1)[例(%)]Hb<100g/L[例(%)

]

<40岁13(54󰀁2)7(30󰀁4)3(12󰀁5)7(29󰀁2)1(4󰀁2)0(0󰀁0)2(8󰀁3)5(23󰀁8)13(54󰀁2)󰀁40岁126(61󰀁2)81(39󰀁3)28(13󰀁6)60(29󰀁1)10(4󰀁9)6(2󰀁9)5(2󰀁4)6(3󰀁0)140(68󰀁0)P0󰀁5070󰀁4060󰀁8820󰀁9970󰀁8811󰀁00󰀁158<0󰀁0010󰀁175

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以硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及其对患者生存质量的影响

以硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及其对患者生存质量的影响

·45·临床合理用药2021年12月第14卷第12期下　Chin J of Clinical Rational Drug Use，December 2021，Vol.14 No.12C

•用药研究•

以硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤的

临床疗效及其对患者生存质量的影响

葛金丽

作者单位：563000　贵州省遵义市第一人民医院（遵义医科大学第三附属医院）

【摘　要】　目的　探讨以硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及其对患者生存质量的

影响。方法　选取2017年1月—2019年1月在遵义市第一人民医院接受治疗的多发性骨髓瘤患者60例，采用随机数

字表法将其分为对照组和观察组，每组30例。对照组患者接受常规化疗方案治疗，观察组患者接受以硼替佐米为基

础的联合化疗方案治疗，3周为1个疗程，2组均持续治疗4个疗程。比较2组临床疗效、治疗前后肿瘤标志物（M

蛋白和β2-微球蛋白）水平、生存情况〔治疗前后简明健康状况量表（SF-36）评分、无进展生存期（PFS）及总生

存期（OS）〕及治疗期间毒副作用发生率。结果　观察组患者治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。治疗前2组M蛋白、

β2-微球蛋白水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组患者M蛋白、β2-微球蛋白水平低于对照组

（P<0.05）。治疗前2组SF-36评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后SF-36评分高于对照组，PFS和OS长于对照组（P<0.05）。治疗期间2组毒副作用总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论　采

用以硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤患者具有较好的临床疗效，可有效提高患者生存质量，延长生

存时间，且不会增加毒副作用发生率。

【关键词】　多发性骨髓瘤；硼替佐米；化疗；治疗结果；生存质量

【DOI】　10.15887/ki.13-1389/r.2021.36.014

骨髓瘤能活几年,还需尽早治疗

骨髓瘤能活几年,还需尽早治疗

第 1 页 骨髓瘤能活几年，还需尽早治疗

骨髓瘤也叫多发性骨髓瘤，在中老年人中最常见，患者会出现贫血，骨痛等症状，至于骨髓瘤能活几年，关键的还是要选择科学的方法治疗，患者要及时化疗，中药调理效果也很好。

★一、 怎么治疗多发性骨髓瘤呢?

1、 治疗本病一方面要给患者进行化疗，以抑制杀伤异常增生的浆细胞，同时还应采用中药进行治疗，用解毒活血中药，祛除蕴结在骨髓的毒邪;补肾壮骨中药，恢复骨髓正常造血，促使骨骼再钙化。为此，我们在给患者进行化疗的同时，还精选人参、补骨脂、白花蛇舌草、雄黄、熟地、地龙等补肾、解毒、活血壮骨中药材，研制了治疗本病的“再生胶囊”和“乾坤生血胶囊”。经临床实践证明：采用中西医结合的方法治疗本病，可得到扶正祛邪的功效。

第 2 页

2、解毒壮骨中药一方面可以增强机体免疫功能，首先可诱导骨髓瘤细胞凋亡，减少骨髓瘤细胞;其次可增强骨密度，防治骨质疏松、病理性骨折;还可以对抗化疗副作用，增强机体免疫功能，刺激骨髓造血，改善贫血症状。患病早期得到治疗的病例，几乎全部有效，并可获得完全缓解，长期健康生存，达到临床治愈;对于晚期病例，可以改善临床症状，减轻病人痛苦，延长生存期。

★二、多发性骨髓瘤的临床表现有以下几个特点：

贫血：多数病人有贫血临床表现，面黄、乏力、心慌、气短;

骨痛：有骨骼疼痛，多数病人表现为腰痛，少数可有病理性骨折，易误诊为骨质疏松、腰椎间盘突出等骨骼退行性病变，还 第 3 页 有一些病人出现蛋白尿，易误诊为肾炎。

多发性骨髓瘤合并感染38例临床分析

多发性骨髓瘤合并感染38例临床分析

・２６８－　交通医学２０１３年第２７卷第３期Ｍｅｄ　Ｊ　０ｆ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．２０１３．Ｖｏ１．２７．Ｎｏ．３　［文章编号］１００６—２４４０｛２０１３）０３—０２６８—０２　多发性骨髓瘤合并感染３８例临床分析　徐娟。何国民，蔡亚云　（如皋市人民医院血液科，江苏２２６５００）　【摘要］目的：探讨多发性骨髓瘤（ＭＭ）合并感染的临床特征，为临床提供参考以降低感染率。方法：回顾性分　析总结３８例患者并发感染的患病率、感染部位、易感因素、细菌谱。结果：３８例中病原学检查检出病原菌２４例次，革　兰阴性杆菌感染１４株（３６．８％），革兰阳性球菌感染６株（２５．０％），真菌感染４株（１６．７％）；感染以肺部及上呼吸道感　染为主，共ｌ９例（５０．０％）；３８例中３３例感染得到控制，病情好转，死亡５例（１３．２％１，其中死于败血症２例，死于肺部感　染３例。结论：ＭＭ患者是并发感染的高危人群，合理使用抗生素可有效控制感染。　【关键词］多发性骨髓瘤；感染；致病菌；易感因素　【中图分类号］Ｒ７３３．３　［文献标志码】Ｂ　近年来骨髓瘤患者受感染的风险逐年递增，积　极控制感染．对延长患者生存期及改善生存质量非　常重要。本文对我院２００６年１月一２０１２年１２月收　治的多发性骨髓瘤合并感染３８例患者致病菌、感　染部位、易感因素及死亡情况进行临床分析，并探讨　其对策，现报告如下。　１资料与方法　１．１　一般资料　多发性骨髓瘤（ｍｕｈｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ，　ＭＭ）３８例患者的诊断均符合国内诊断标　”，其中　男２２例，女１６例，年龄４８～８９岁，平均６５岁。临床　分型：ＩｇＧ型１４例，ＩｇＡ型１０例，ＩｇＤ型２例，轻链型　９例，不分泌型３例。根据２００６年Ｄｕｒｉｅ—Ｓａｌｍｏｎ　Ｐｌｕｓ分期标准分期：Ⅲ期２１例，Ⅱ期１５例，Ｉ期２　例。其中肾功能正常、肌酐＜２ｍｇ／ｄＬ　２７例；肾功能损　害、肌酐＞２ｍｇ／ｄＬ　１１例。　１．２感染判断（１）一次记载体温（口腔）≥３８．５℃　或２４小时内３次记载体温＞３８℃；ｆ２１由血液、痰　液、脓液、尿液、咽拭子、肛拭子等标本中培养出病原　菌嘲。　２结　果　２．１　致病菌种类　３８例中病原学检查检出病原菌　２４例次，其中革兰阴性杆菌感染１４株（３６．８％）：绿脓　杆菌４株，大肠杆菌３株，肺炎克雷伯菌２株，阴沟　肠杆菌２株，粘质沙雷菌、嗜麦芽寡氧食单胞菌、鲍　氏不动杆菌各１株：革兰阳性球菌感染６株　（２５．０％）：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球　菌各２株；真菌感染４株（１６．７％）：白色念株菌３　株，曲霉菌ｌ株。　２．２　感染部位　３８例感染中肺部感染１３例　（３４．２％），上呼吸道感染６例（１５．８％），败血症４例，　口腔感染３例，肠道感染３例，肛周感染２例，泌尿　道感染２例，化脓性扁桃体炎１例，带状疱疹２例，　无明确感染部位２例。　２．３　易感因素　（１）中性粒细胞减少程度：中性粒细　胞绝对计数ｆＡＮＣ１＜１．０×１０９／Ｌ时感染发生率为　６１．６％，ＡＮＣ≥１．０ｘｌ０￣Ｌ感染发生率为２１．２％；且中　性粒细胞减少持续时间越长，感染越严重。（２）年龄因　素：５０岁以下患者感染发生率为４０．５％，５０岁以上　患者感染发生率为６９．３％，随发病年龄增大感染率　亦随之增高。（３）化疗药物的应用：３８例患者中２４例　ｆ６３．２％１在应用化疗药物后发生感染。（４）住院时间：　３８例患者中ｌ０例患者入院时即合并感染，２８例为　院内感染，其中９例患者为人院３　ｄ以内发生感染，　１９例患者为人院７ｄ以后发生感染。　２．４预后情况３８例中３３例感染得到控制，病情　好转，死亡５例（１３．２％１，其中死于败血症２例，死于　肺部感染３例。　３讨　论　多发『生骨髓瘤是一种好发于中老年人的克隆Ｉ生　浆细胞肿瘤，临床上多发性骨髓瘤患者不仅感染率　高，且为死亡最常见原因。多发性骨髓瘤患者多为老　年人，自身机体免疫功能和抗感染的能力均较差，多　

多发性骨髓瘤44例临床分析

多发性骨髓瘤44例临床分析

・１６５６・　

多发性骨髓瘤４４例临床分析　ＭＯＤＥＲＮ　０ＮＣ０Ｌ０ＧＹ．Ｎｏｖ．２００７．Ｖ０Ｉ．１５．Ｎ０．１１　

陈银霞　，王满妮　，史杰　，张王刚　，刘捷　，马肖容　，马晓玲　

Ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　４４　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　

ＣＨＥＮ　Ｙｉｎ—ｘｉａ　，ＷＡＮＧ　Ｍａｎ—ｎｉ　，ＳＨＩ　Ｊｉｅ　，ＺＨＡＮＧ　Ｗａｎｇ—ｇａｎｇ　，ＬＩＵ　Ｊｉｅ　，ＭＡ　Ｘｉａｏ—ｒｏｎｇ　，ＭＡ　Ｘｉａｏ—　

ｌｉｎｇ　

‘Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＸｉ＂ａｎ　Ｊｉａｏｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ＂ａｎ　７１０００４，Ｃｈｉｎａ；　Ｏｕｔ—ｐａｔｉｅｎｔ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＸｉ＂ａｎ　

Ｔｏｎｇｘｕｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｘｉｈｎ　７１０１０６，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ（ＭＭ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　

ｗａｓ　ｕｓｅｄ，ｔｈｅ　ｄａｔａ　ｃａｒｌｌｅ　ｆｒｏｍ　４４　ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ　ｃａｓｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｍｅｄｉａｎ　ａｇｅ　ｗａｓ　５８．２３　ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｃｏｍｍｏｎ　ｓｙｍｐ—　

ｔｏｍｓ　ｗｅｒｅ　ｂｏｎｅ　ｐａｉｎ（４０％），ｆａｔｉｇｕｅ（１６．３％）．Ｌｉｆｅ　ｔｉｍｅ　ｗａｓ　ｓｈｏｒｔｅｒ　ｆｏｒ　ｔｈｏｓｅ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ＣＲＰ，１３２一ＭＧ　ａｎｄ　

ｌｏｗ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ａｌｂｕｍｉｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｈｉｇｈ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ＣＲＰ，１３２一ＭＧ，ｌｏｗ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ａｌｂｕｍｉｎ　ａｒｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ；ｓｙｍｐｏｔｏｍ