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MYC综述翻译

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精品 MYC在癌细胞中的信号通路

致癌基因MYC表达在人类多种癌症中，最近通过观察MCY基因表达和功能，将会发现一种新的治疗肿瘤的途径。MYC是由其布罗莫结构域激活的，然而这个结构域的激活可以被一些药物分子抑制，从而抑制体内肿瘤的生长。肿瘤也可以通过解偶联生物能量的途径抑制其生长，如MYC蛋白诱导的葡萄糖或者谷氨酰胺代谢产生的细胞内生物量的积累。以及抑制MYC-Max的二聚化或Myc诱导的microRNA表达来达到治疗肿瘤的目的。在这里，将丰富我们对于MYC的理解，从而使我们对于癌症的生物治疗提供新的观点。

MYC 与MYCL（L-Myc的）和MYCN（N-myc基因）属于一类家族，（Brodeur等，1984; Kohl等人，1984;马里斯，2010;瑙等人，1985）。然而我们对于L-Myc的作用了解甚少，N-Myc是在特定组织中表达的。原癌基因Myc，是许多生长促进信号转录通路的交叉口，它是许多下游的配体 - 膜受体复合的一种立即早期反应基因。（Armelin等，1984; Kelly等人，1983）（图1A）。MYC的表达是高度调控的，其表达水平是通过涉及那些近端启动子区域中的多种转录调节模型机制控制（Brooks和赫尔利，2010; Hurley等，2006;利文斯，2010）。在早期关于致癌反转录病毒导致鸡肿瘤爆发的研究中发现了MYC通路，导致V形myc基因引起髓细胞增生（白血病和肉瘤）（迪斯贝格和福格特，1979的标识; Hu等人，1979。; Sheiness和主教，1979年）。V形myc基因从宿主细胞基因组原有的原致癌或c-myc基因被增选（Vennstrom等人，1982）。虽然比较的人类逆转录病毒未能概括在人类癌症的逆转录病毒的癌基因的范例中，在Burkitt淋巴瘤中人MYC作为一个真正的人类癌基因标记，通过均衡染色体易位始终改变（达拉-Favera。等，1982年; Taub等人，1982）。MYC在多发性骨髓瘤经常易位（寿等人，2000，），并且是许多不同的人类癌症中，用来检测致癌基因最重要的基因之一（Beroukhim等人，2010）。在人结肠癌Wnt -APC信号通路一个缺陷导致TCF的增强，从而转录激活MYC（He等，1998）。在T细胞白血病中发现MYC是失调的Notch信号传导的下游途径（2006帕洛梅罗等人; Sharma等人，2006; Weng等人，2006）。因此，在癌症中MYC途径的改变是常见的。

除了在肿瘤中发生的作用，MYC也被确定为四个基因，包括Sox2的，Oct4的，和KLF41，能够共同地重新编程成纤维细胞为多能干细胞（劳伦蒂等人，2009; Singh和道尔顿，2009;高桥和山中，2006年）。鉴于作为细胞的生长，增殖，肿瘤发生和干细胞的作用，通过解决以下关键问题来了解有关MYC机制。什么是它的蛋白产物，Myc基因的分子功能？如何MYC导致肿瘤的发生？MYC原癌基因和在多种人类癌症中发现管制放松的形式之间的区别？MYC或Myc蛋白可以成为治疗癌症的靶点？

MYC，检查站和肿瘤变换的

早在MYC的体外研究表明它有可能在与其他癌基因共同作用正常胚胎成纤维细胞（Land等人，1983）。转基因小鼠的研究说明了了MYC的失调表达足以使转基因小鼠多种组织中发生肿瘤（Adams等人，1985; Chesi等人，2008;星彩等人， 1986年）。逆转录病毒插入诱变进一步确定c-Myc是鼠的主要原癌基因之一（赤城等人，2004）。然而每一个模型中，肿瘤的形成额外的突变事件是必需的，在肿瘤发病之前可预测的证明时间延迟（埃尔伍德-Yen等人，2003; Felsher和Bishop，1999年; Pelengaris等人，1999）。因此，MYC需要体内的其他的遗传基因改变，使它具有致瘤潜力。乳腺癌的触发需要转基因的Myc表达同时需要K-ras基因的突变。正常细胞MYC的急性过表达会触发包括ARF或p53基因等检查点（图1B），使得许多MYC转基因诱导的淋巴瘤缺乏Arf或p53的功能（Eischen等，1999; Zindy等人，1998）。从转基因小鼠的研究表明了MYC在小鼠癌症的作用，从而表明了MYC在人类癌症的致癌作用。有研究表明MYC肿瘤产生中发挥重要的作用;然而，MYC是否参与肿瘤的维持目前不清楚。在已知癌细胞系中敲除MYC，在体外移植似乎能均匀地降低细胞增殖和在某些情况下还能诱导癌细胞的凋亡（Cappellen等人，2007; Koh等人，2011A; Wang等人，2008）。.

精品 Myc基因的分子功能

所述MYC基因产生的Myc多肽包括一个在CUG上游控制AUG起始密码子的启动子，另一个在AUG内部的启动子（布莱克伍德等人，1994）。所述Myc的蛋白从受控制的AUG开始翻译包含N末端转录调节区域以及紧跟的一个核定位信号，并与一个C-末端区域同一个基本的DNA结合域形成螺旋 - 环 - 螺旋 - 亮氨酸拉链（HLH-Zip的）二聚化模式。Myc二聚化用来最大结合DNA并介导其许多功能（阿马蒂等人，1993;阿马蒂等人，1992;布莱克伍德和埃森曼，1991;格林贝格等人，2004; Kato等人，1992; Kretzner等人，1992）。一个在CUG上游启动的较长Myc多肽有着未知而又截然不同的功能（黑木等人，1994，;汉恩等人，1992），但是从内部的AUG启动中较小的一个出现在应激反应中发挥作用，并也许用作显性负Myc的蛋白（Spotts等人，1997; Xiao等，1998年）。但从内部的AUG启动较短的MYC出现在应激反应，并发挥重要作用作用， Myc很可能显负性蛋白（Spotts等人，1997; Xiao等，1998）。，细胞质裂解产物Myc基因（Myc-缺口）缺乏核定位信号和DNA结合结构域，这种形式可以通过招募GCN5促进的α-微管蛋白乙酰化和以非转录方式促进细胞分化（Conacci - 索瑞尔等，2010），这一发现使MYC基因功能更加复杂化了。Myc基因似乎还招募DNA复制许可证因子催化DNA复制，在复制起点的转录功能是包含着DNA复制活动还是DNA复制一部分功能，目前尚不清楚（多明戈斯 - 索拉等人，2007年）。Myc基因也在刺激帽依赖性翻译中起着非转录重要的作用(Cole 和 Cowling, 2008; Cowling 和Cole,

2007)。最后，Myc基因似乎甚至在果蝇的PC12细胞中（没有功能性MAX的蛋白）发挥作用（Hopewell and Ziff，1995; Steiger的等，2008）。是否Myc的可能同低聚或杂低聚与其它螺旋 - 环 - 螺旋蛋白形式调控转录在没有MAX蛋白的细胞中仍然不明（Nair and Burley，2003）。所述Myc蛋白含有非结构化N末端转录调节区，其中包含保守的Myc BOXI和II，紧跟着是 Myc BOXIII、IV和核靶向序列（Cowling等人，2006;Dang and Lee，1988; Kato等人，1990年;。皮内达，卢塞纳和阿罗史密斯，2001年）。C-末端结构域包括一个基本HLH-Zip基本域，直到最大二聚化之前很大程度上是非结构化的（福利斯等，2009; Hu等人，2005;

Mustata等人，2009;索韦等人，2007。）单体组装到DNA上形成异源二聚体并绑定到模式结合序列（5'-CACGTG-3'）使DNA弯曲的称为增强盒（Park等人，2004）。N-末端结构域已被证实，以复合物的形式与多种因子作用，这些因子包括TRRAP，GCN5，和TBP，这很可能诱发的N-末端结构化的折叠从而转录调节Myc（Fladvad等人，2005; Liu等人，2003;麦克尤恩等人，1996; McMahon等人，2000;。Nikiforov的等人，2002）。因此，可以设想，当与DNA结合，所述的Myc-Max的异二聚体将招募复合体修改染色质（图2）。

虽然Myc的激活转录的研究已有眉目，包括组蛋白乙酰化酶的招募机制以及通过Myc的抑制基因表达的模式了解的还不是很多。而这些被抑制的基因大部分是由Myc作用的，一小这些基因部分被链接到MIZ-1激活（图2）（Schneider等人，1997）。TGFβ信号最好的说明了Myc -MIZ-1之间的相互作用。如果不存在TGFβ，Myc会抑制 CDKN2B（P15INK4B）通过结合MIZ-1和取代MIZ-1辅因子去沉默CDKN2B（Seoane的等人，2001）。在存在TGFβ的时候，MYC基因表达被抑制，所述的Smad转录因子转位，并与MIZ-1配合以招募NPM1作为MIZ-1辅因子刺激CDKN2B转录和诱导细胞周期的停滞（Wanzel等人，2008）。，在另一方面，Myc基因激活许多核糖体蛋白基因，包括RPL23，其结合NPM1并保留在核仁上，从而抑制MIZ-1活性。MYC本身是由NPM1作为Myc的共活化剂调节（Li等，2008）。

对于Myc基因介导的基因抑制另一个临界模式是通过其激活mRNA（图3）的能力（Chang等，2008; O'Donnell等人，2005）。具体而言，mRNA中的miR-17-92簇的活化介导的一些.

精品 Myc的生物活性，包括E2F1活性的衰减。有趣的是，所述miR-17-92簇也靶向TGFβ信号通路的许多组件（阿骨打等人，2008;露水等人，2010; Mestdagh所等人，2010; O'Donnell等人，2005）。这些观察表明，Myc抑制基因表达是通过不同的方式而被连接到调节循环。 Myc也抑制了多个mRNA导致基因在蛋白质水平表达的增加（图3）。它几乎可以肯定，在胚胎干细胞研究中Myc基因也将直接激活长的非编码RNA（lncRNAs）介导的基因抑制。

转录：Myc的上游和下游

不论是原癌基因MYC或者是它的mRNA和myc蛋白都受着严格的转绿调控。实际上，MYC基因不仅受多种转录因子调控，如CNBP，FBP，和TCF，即Wnt下游途径的调节，但它也受非B的DNA结构，包括单链泡，G –quadruplexes（G四重显性基因）和Z-DNA（莱文，2010）所述FUSE（远上游元件），作用时通过FBP（FUSE结合蛋白），从而缓和对MYC正在进行的转录结合的DNA扭转应力（He等人，2000）。TCF是起着失调的MYC表达角色下游Wnt通路的，如与肿瘤抑制的APC，结果在TCF辅因子β连环蛋白的组成型核定位的损失的转录因子。TCF是可以解除WNT下游通路抑制MYC基因表达的转录因子，比如缺乏了抑制肿瘤的APC导致TCF的辅因子β-catenin形成组成型核定位蛋白。基因组范围内的关联研究发现MYC的附近有多种癌症相关的基因，进一步确定癌基因共同的多态性，，（Ahmadiyeh等人，2010; Tuupanen等人，2009; Wasserman等的）。这样的SNP位于增强子上与TCF结合和DNA的循环有关，其中所述增强子连接到MYC近端启动子（波默朗茨等人，2009;索特洛等人，2010; Wright等人，2010）。近来，BET域含有转录调节子的BRD4，显示出结合到MYC启动子区和在MYC在人类癌细胞表达中起关键作用，使得BET域化学抑制剂类的药性可以在体内抑制肿瘤发生（Delmore等人，2011;默茨等，2011）。

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MYC on the Path to Cancer

MYC on the Path to Cancer

LeadingEdge

Review

MYConthePathtoCancer

ChiV.Dang1,*

1DivisionofHematology-Oncology,DepartmentofMedicine,AbramsonCancerCenter,AbramsonFamilyCancerResearchInstitute,

PerelmanSchoolofMedicine,UniversityofPennsylvania,Philadelphia,PA19104,USA

*Correspondence:dangvchi@

DOI10.1016/j.cell.2012.03.003

TheMYConcogenecontributestothegenesisofmanyhumancancers.Recentinsightsintoits

expressionandfunctionhaveledtotherapeuticopportunities.MYC’sactivationbybromodomain

proteinscouldbeinhibitedbydrug-likemolecules,resultingintumorinhibitioninvivo.Tumor

growthcanalsobecurbedbypharmacologicallyuncouplingbioenergeticpathwaysinvolving

glucoseorglutaminemetabolismfromMyc-inducedcellularbiomassaccumulation.Other

approachestohaltMyconthepathtocancerinvolvetargetingMyc-Maxdimerizationor

Myc-inducedmicroRNAexpression.HeretherichnessofourunderstandingofMYCisreviewed,

淋巴瘤中 MYC 蛋白的表达和MYC基因的重排情况

淋巴瘤中 MYC 蛋白的表达和MYC基因的重排情况

淋巴瘤中 MYC 蛋白的表达和MYC基因的重排情况

魏建国(摘译);刘勇(审校)

【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》

【年(卷),期】2015(000)005

【摘 要】MYC易位是伯基特淋巴瘤（ BL ）和一组弥漫性大B细胞性淋巴瘤（ DLBCL）的最典型特征,然而在淋巴瘤中仍未阐明MYC基因重排与临床关联,及其与MYC蛋白表达的相关性。采用组织微阵列技术,通过免疫组化法利用抗MYC单克隆抗体Y69和双重分离荧光原位杂交探针对1214个淋巴瘤进行MYC基因重排的检测。结果发现侵袭性B细胞淋巴瘤（ BL和DLBCL）显示较高水平的MYC蛋白着色,大于50%的瘤细胞着色；很大一部分浆母细胞性淋巴瘤、B或T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤和结外NK/T细胞性淋巴瘤显示大于50%的瘤细胞MYC蛋白着色,只有极少数的浆细胞骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和经典的霍奇金淋巴瘤表现出较高水平的染色；当小B细胞性淋巴瘤中出现MYC蛋白着色时,小于50%的瘤细胞阳性。在侵袭性B细胞淋巴瘤中,MYC重排和MYC免疫组化显示较高的一致性,然而一些DLBCL和所有伴MYC蛋白表达的T细胞和NK细胞淋巴瘤却缺乏MYC基因的重排。本组结果指出MYC蛋白在淋巴瘤中的表达情况,并表明其表达并不特定于淋巴瘤亚型和细胞谱系,并与可预测的临床行为无关。另外,MYC蛋白的表达不一定与MYC基因重排有关,因此有必要高度谨慎说明MYC蛋白免疫组化在淋巴瘤鉴别诊断中的作用。

【总页数】1页(P555-555)

【作 者】魏建国(摘译);刘勇(审校) 【作者单位】浙江省绍兴市人民医院病理科，绍兴 312000;江西省人民医院病理科，南昌330006

【正文语种】中 文

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C_myc基因与肿瘤

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C2myc基因与肿瘤田　辉　陈明菊　王善政(山东医科大学附属医院,济南250012)C2mycGeneandCancerTianHui,ChenMingju,WangShanzheng(TheAffiliatedHospitalofShandongMedicalUniversity,Ji’nan250012) C2myc基因是1982年Neel等[1]最早于禽类骨髓瘤病毒MC29中发现的一种癌基因。近年研究发现,C2myc基因与细胞凋亡有密切的关系,具有刺激细胞增殖和凋亡的作用。本文重点对C2myc基因刺激细胞凋亡的机制及其与肿瘤发生的关系作一扼要介绍。1　关于C2myc基因 人C2myc原癌基因由3个外显子和2个内含子组成,第1外显子无编码序列,只起调节作用;外显子2和3编码包含439个氨基酸残基的蛋白质。正负调控子位于C2myc的5’端第1外显子和第1内含子内。在第1外显子5’端顺序中,有两个促进子P1和P2,分别转录2.4和2.2kb两种mRNA,合成半衰期短的两种蛋白P67和P64形成双体,位于胞核内。C2myc编码蛋白含有3个结构域:碱性结构域(B)、螺旋2回转2螺旋结构域(HLH)和亮氨酸拉链(LZ),其中B区对特异性DNA顺序有亲和性,该亲和性对DNA序列的甲基化敏感;而HLH和LZ可介导蛋白寡聚化。研究表明,C2myc蛋白的羧基端含核酸靶序列,氨基端富含谷氨酰胺和脯氨酸,为肿瘤转化所必需。2　C2myc刺激细胞凋亡 近年研究发现,C2myc基因除了具有刺激细胞增殖的作用外,还具有刺激细胞凋亡的作用。C2myc基因作用下细胞出现哪种结果,取决于其接受的外来信号。若为存活刺激信号,细胞便增殖,否则细胞出现凋亡[2]。研究表明,Rat21纤维母细胞被组成型启动子驱动的人C2myc基因转染后,虽然能在低血清培养条件下维持生长,但却没有细胞数的增加,这可能是因为细胞的增殖被凋亡所平衡[3]。C2myc蛋白分子中有诱导凋亡活性的结构域与其它功能(共转化、自身凋节、抑制分化)区域重叠。C2myc蛋白(与Max蛋白形成二聚体)作为转录凋节因子,一方面激活那些介导细胞增殖的基因;另一方面也激活那些诱导凋亡的基因。因此,富有成效的细胞增殖要求有另外一股力量来积极抑制凋亡。血清、生长因子和丝裂原等可能通过激活相应的信号转录系统抑制凋亡,促进增殖。已知活化的bcl22基因与C2myc协同作用,可抑制淋巴组织的细胞凋亡。最近研究表明[4],C2myc蛋白是一种转录因子,C2myc基因表达失凋有利于凋亡形成。这种细胞死亡归结于缺少必要的生长因子,而并非代谢衰竭所致。关于C2myc基因作用的机理,有人认为C2myc可能直接参与启动凋亡,当C2myc诱导细胞凋亡时,细胞并不需要进入增殖周期状态。对于C2myc参与增殖与凋亡两个过程问题,有人认为C2myc增殖功能是基本的,只有凋亡受到主动抑制时才会出现有效的细胞增殖,这可能通过激活互补信号转换途径而发挥作用[5]。因此,C2myc基因在决定细胞增殖、静止、分化和死亡中起重要凋节作用。3　C2myc与肿瘤的关系 近来研究表明,C2myc基因与许多恶性肿瘤的发生、发展密切相关。Tamamoto等[6]应用免疫组化法研究胃癌组织中C2myc蛋白表达,结果发现36%(51/140)进展性胃癌C2myc蛋白阳性表达,而早期胃癌72例均阴性,提示C2myc蛋白可作为判断肿瘤恶性程度和患者预后的指标。Meltzer等[6]研究45例结肠癌和15例良性结肠肿瘤,结果发现22%有C2myc基因扩增,且主要见于结肠癌。Ketake等[7]也证实膀胱癌中有C2myc蛋白高表达。Master等[8]研究表明,膀胱癌中C2myc蛋白阳性患者5年复发率高于阴性者。因此,C2myc蛋白高表达在细胞恶性转化和增殖中起重要作用[9]。Shuin等[10]研究16例精原细胞瘤,结果发现15例C2myc基因mRNA转录水平增高。丁强等[11]应用免疫组化法检测睾丸肿瘤中C2myc蛋白表达情况,结果发现27例中12例C2myc蛋白过度表达,且与肿瘤病理分级有关,分化差的肿瘤C2myc蛋白阳性表达率明显高于分化好者,提示C2myc蛋白表达可作为睾丸肿瘤预后的一项客观指标。文献报道[12],C2myc扩增和过度表达主要发生于小细胞肺癌,C2myc扩增和过度表达患者生存期明显缩短。林春艳等[13]发现23例肺癌组织中11例C2myc过度表达,而癌旁正常肺组织均无表达,提示C2myc基因活化是癌变的原因之一。吕永杰等[14]研究12例原发性肺癌组织中2例有C2myc基因易位;免疫组化结果发现,存在C2myc基因易位的患者C2myc蛋白过度表达,提示C2myc癌基因易位是导致原发性肺癌C2myc基因激活的原因之一。4　参考文献1　NeelBG,A,1982;79:78422　WillimsGT,etal.Molecularregulationofapoptosis:geneticcontroloncelldeath.Cell,1993;74:7773　JeanM.Celldeathstudiesyieldcancerclues.Science,1993;159:760・38・ModDiagnTreat 现代诊断与治疗 1998Mar9(2)囊液分析鉴别胰腺囊肿的研究现状安崇贵　童华杰　综述　马祖华　审校(四川省自贡市第一人民医院肝胆外科,自贡643000)PresentStatusofResearchonCystFluidAnalysisintheDifferentialDiagnosisofPancre2aticCystsAnChonggui,TongHuajie(TheFirstPeople’sHospitalofZigong,Zigong643000) 胰腺囊肿包括假性囊肿(占85%～90%)和囊性肿瘤(占10%～15%),后者常见有浆液性囊腺瘤(SCA)、粘液性囊肿瘤(MCN)和粘液性囊腺癌(MCAC)[1,2]。假性囊肿和SCA永远为良性[3];MCAC则为恶性;MCN虽为良性,但恶变可能性大,被认为是一种癌前病变[4,5]。不同类型的囊肿,其治疗方案不同:小而无症状的假性囊肿可予观察,较大者一般需原位引流但均不作切除[5];有症状的SCA一般需切除,无症状特别是不能耐受手术的病人,仅行观察即可;所有的MCN和MCAC则应予切除[4～6]。因此,正确鉴别囊肿类型对治疗方案的选择相当重要。但囊肿类型的鉴别诊断目前仍是一个难题。传统采用的术前诊断方法(临床病史及放射学检查)很不可靠[5,7,8]。囊性肿瘤被误诊为假性囊肿者,Warshaw等[7]报告约为1/3,Lewandrowski等[9]报告为SCA33%,MCN40%、MCAC41%,特别是大囊性SCA几乎均被误为假性囊肿。术中囊壁冰冻切片组织病理学检查虽然是一种重要的诊断方法,但由于胰腺囊性肿瘤表现的一些特殊性,使该技术的诊断亦非完全可靠,误诊率可达20%左右[6,10]。为了进一步提高诊断水平,90年代以来对一种新的诊断技术———胰腺囊液分析进行了研究。目前该技术尚主要用于上述四类囊肿的诊断,而其它囊性肿瘤因很罕见(约1%),故未作更多的研究。现将囊液分析的研究参数及存在的问题综述如下。1　肿瘤标志 囊液中的肿瘤标记不同于血清中的肿瘤标志,其优点是特异性明显增高[6]。它们是目前研究得最多的囊液参数。1.1　癌胚抗原(CEA)　对囊液CEA的研究起自80年代中期,直至近年才确定了它的诊断价值。Pinto等[2]对29个囊肿的分析结果表明,粘液性囊肿(MCN和MCAC)的CEA平均水平(22和141ng/ml)明显高于非粘液性囊肿(假性囊叶3.2ng/ml、SCA8.2ng/ml)。但假性囊肿中仍有2例的值与粘液性囊肿的值有重叠,故该作者认为,当CEA>10ng/ml时,粘液性囊肿即能与SCA相鉴别,但不能与假性囊肿完全鉴别,特异性仅为81%。Lewandrowski等[10]对25例的分析再次证明,粘液性囊肿的CEA显著高于非粘液性囊肿(P<0.0001),他们认为,当CEA>26ng/ml时,即能可靠鉴别粘液性囊肿与非粘液性囊肿。遗憾的是,CEA对粘液性囊肿的类型不能作出鉴别。但作者认为,MCN与MCAC鉴别并非必要,因为它们均应切除。1.2　癌抗原15.3(CA15.3)　Rubin等[4]首次测定了20例的囊液CA15.3水平。其结果表明,MCAC的CA15.3平均水平明显高于其它囊肿,只有1例假性囊肿的值与MCAC的低限值重叠。作者认为,当CA15.3≥70U/ml时,诊断MCAC的特异性可达100%。可喜的是,此标记鉴别MCAC与MCN最有价值,因MCN的最高值小于MCAC的最低值的一半,只要CA15.3达到30U/ml,鉴别这两类肿瘤的特异性即可达100%。1.3　癌抗原7224(CA7224)　肿瘤相关糖蛋白72是一种粘蛋白样的高分子糖蛋白,能由各种胃肠和胰腺的恶性肿瘤表达,并可以放射免疫法测量[11]。近来,Alles等[6]首次测定了19例的CA4　EvanGI,etal.InductionofapoptosisinfibroblastsbyC2mycprotein.Cell,1992;69:1195　KerrJFR,etal.Apoptosis.Cancer,1994;73:20136　北川知行.(日文)早期癌的鉴别诊断与癌基因.癌の临床,1988;34:12597　KetakeT.DetectionofC2mycgeneproductinurinarybladdercancer.JpnJCancer,1990;81:11988　MasterJR.C2myconcoproteinlevelsinbladdercancer.UrolRes,1986;16:3419　StudzinskiGP.ParticipationofC2mycproteininDNAsynthesisofhumancell.Science,1986;234:46710　ShuinT,etal.Differentialexpressionofprotooncogenesinhumangermcelltumorsofthetestis.Cancer,1994;73:172911　丁　强,等.睾丸肿瘤组织中C2myc基因扩增和表达及其临床意义.中华泌尿外科杂志,1996;17:49712　周立强,等.肺癌的癌基因表达与临床的相关研究.实用肿瘤学杂志,1994;2:113　林春艳,等.人肺癌组织癌基因表达的研究.实用肿瘤学杂志,1994;1:1714　吕永杰,等.原发性非小细胞肺癌中C2myc癌基因的易位激活.中华医学杂志,1996;76:275(1997201220收稿,1997203210修回)(吴　院士　审)・48・ModDiagnTreat 现代诊断与治疗 1998Mar9(2)

C_myc基因与肺癌

C_myc基因与肺癌

C-myc基因与肺癌

姚松朝　焦德全综述　李　辉审校 原癌基因实质上是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因,在生理状态下不表达或只是有限制地表达,处于非激活状态,参与调控正常细胞的增殖和分化过程。当其被异常激活后,则出现结构和功能的异常,在形成、维持和促进肿瘤细胞的生长、分化中具有重要作用。C-myc是目前研究最为广泛的癌基因之一,其表达异常与多种肿瘤细胞的增殖和分化有关。我们简要介绍C-myc原癌基因的结构及其临床意义,重点介绍它与肺癌的关系。1　关于C-myc原癌基因C-myc是myc原癌基因族中的一员,目前已知其家族成员中有三个密切相关的基因,称之为C-myc,N-myc和L-myc它们分别位于第8、2和1号染色体上,属核内蛋白类,其编码产物与核内DNA特异性结合。C-myc定位于人类染色体8q24,由3个外显子和2个内含子组成,第1外显子无编码序列,只起调节作用,外显子2和3编码包含439个氨基酸残基的蛋白质,分子量为48.6U(49D),对正常细胞的生长和分化起重要调节作用。近年转基因和转基因动物实验表明,C-myc基因3′端可能存在该基因表达的因素。已发现C-myc基因3′端存在两个增强子,对C-myc转录起重要的调节作用[1]。C-myc基因的表达可通过由转录到翻译的各阶段多步骤调节,影响以上任一环节的细胞遗传学改变都可导致C-myc蛋白增多。目前已发现myc族三个成员都有促进DNA复制的特性,以微注射技术向细胞注射C-myc蛋白能刺激细胞DNA合成[2]。此外,C-myc能通过自身的反馈抑制向下调节自身转录的启动,而且C-myc结构成分的表达阻止了细胞进入细胞周期,从而抑制了许多细胞系的分化[3],推测C-myc抑制分化的能力和对自身表达的抑制都与C-myc转化肿瘤细胞的能力有关。C-myc基因是一种与细胞周期关系密切的核癌基因,其表达可能是使细胞获得能进入S期(DNAsynthesis)的关键[4]。Obyam认为C-myc在促进细胞分裂、增殖中具有重要作用。目前,在恶性变中所观察到一系列影响C-myc蛋白表达的因素有:(1)C-myc作者单位:100037北京,海军总医院(姚松朝、李　辉);内蒙古通辽市第一人民医院(焦德全)基因扩增。癌基因通过一定机理在原来染色体上复制出多个拷贝,为转录提供超量模板,随着转录水平的增高,癌基因产物剧增,从而增加了转化蛋白的剂量,促进细胞的恶性转化。(2)染色体易位,有关易位后造成C-myc基因失调的假说主要有C-myc表达的反馈抑制及C-myc重排后稳定性增高等。(3)插入突变。(4)外显子1与内含子1连接处的点突变导致转录延缓。(5)C-mycmRNA水平的改变,主要是C-mycmRNA结构改变使mRNA半衰期延长。2　C-myc原癌基因与肺癌研究证明,肺癌的发生、发展与多种原癌基因(如ras、myc、C-erbB、Cmyb、C-raf-1等)相关[5～7]。在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者中,10%存在C-myc的扩增,50%存在其过度表达。以往发现的C-myc癌基因激活方式均为基因扩增,但许多存在C-myc癌基因异常表达的肺癌中,并没有发现C-myc癌基因扩增,而存在癌基因易位。吕永杰等[8]对12例原发性肺癌标本进行了C-myc癌基因易位激活研究,结果有2例存在C-myc癌基因易位。L-myc基因的扩增和过度表达在NSCLC中偶见报道,从小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)中报道偏多。日本学者Kawashima等[6]利用限制片段长度多性(RFLP)分析肺癌患者的L-myc基因,发现其与患者的预后、转移、多个原发癌的发生密切相关,特别是与肺腺癌和肺鳞癌相关性更强。研究发现,myc/ras基因诱导SCLC转变成大细胞或NSCLC表型不仅与许多癌基因扩增及其产物共同作用有关,而且还与细胞中缩氨酸释放促胃泌素有关,此时细胞亦过量表达上皮生长因子受体,并开始产生转化生长因子-󰀁。这些基因及其蛋白产物不仅在SCLC异常表达,而且在NSCLC肿瘤细胞中亦可检测到。国内何玲等[7]对人肺癌组织中C-Ha-ras、C-myc和C-sis基因的扩增进行了研究,发现在肺鳞癌中有23.5%(4/17)的病例C-myc(+),在腺癌中有33.3%(3/9)C-myc(+)。SCLC患者不仅能检测到myc家族显性癌基因突变,而且在新建立的细胞系和新鲜标本中亦可检测到C-myc、N-myc和L-myc扩增,特别是在SCLC患・121・中国胸心血管外科临床杂志1997年5月第4卷第2期者后期和经化疗以后复发的患者中更为明显。在SCLC细胞系中,C-myc基因扩增仅见于“变异型SCLC”(即临床上所指的小～大细胞型SCLC)。此型细胞表现为快速生长和高效克隆化,具有抗放射活性,形态上具有大细胞特征。而不具上述特征的“经典型SCLC”(即临床上所指的纯型SCLC)则缺乏C-myc表达。有人发现C-myc的过度表达决定着某些“变异型SCLC”的特征,但它的扩增并不是SCLC细胞系由经典型发展为变异型的唯一步骤。N-myc基因扩增可见于经典型和变异型SCLC,而NSCLC中很少能检出。在一组未经化疗的15例SCLC活检标本中,有6例N-mycRNA水平升高。用福尔马林固定石蜡包埋的SCLC组织,通过测定mRNA水平,发现N-myc的过度表达与患者对化疗的弱敏感性、肿瘤的快速生长及生存率下降之间有明显的相关关系[9]。L-myc亦与SCLC有关,约30%的病例有L-myc扩增,复发患者中,myc扩增者的生存期短于没有扩增的病例,研究还发现接受化疗的肿瘤患者容易引起myc扩增[10,11]。Noguchi等[12]对47例SCLC患者的肿瘤组织进行了观察,发现其中11例肿瘤有myc家族基因的扩增,占全部病例的23%。而在这些有myc基因扩增的患者中,有的myc扩增只见于转移的肿瘤组织,原发癌组织则无扩增。这些材料提示,myc扩增在肿瘤发展过程中有重要作用,而不是在肿瘤的发生过程。另外有作者[12,13]发现,肿瘤组织myc扩增超过10倍的患者,其生存期明显短于无myc扩增者。Funa等发现N-myc表达增加者存活时间缩短,对化疗更不敏感。Rygaard等[14]认为,初次活检中即证实为N-myc表达增加的SCLC患者,其肿瘤浸润性强。L-myc基因的扩增与预后亦有关系,复发患者中,L-myc扩增者的生存期短于没有扩增者,接受化疗的肿瘤患者容易引起L-myc的扩增。3　参考文献1　MautnerI,JoosS,WernerT,etal.Identificationoftwoenhancerelementsdownstreamofthehumanc-mycgene.NucleicAcidsRes,1995,23(1)󰀁72.2　ClassonM,HenrikssonM,KleinG,etal.Theeffectofmycpro-teinsonSV40replicationinhumanlymphoidcells.Oncogene,1990,5(9)󰀁1371.3　WaitzW,LordlP.Cellcycledependentassociativeofc-mycpro-teinwiththenuclearmatrix.Oncogene,1991,61(1)󰀁29.4　BartekJ,BartkovaJ,VojtestkB,etal.Patternsofexpressionofthep53tumorsuppressoninhumanbreasttissusesandtumorsinsituandinvitro.IntJCancer,1990,46(12)󰀁839.5　CeruttiP,HussainP,PourzandC,etal.MutagenesisoftheH-rasprotooncogeneandthep53tumorsuppressorgene.CancerRes,1994,54(7s)󰀁1934.6　KawashimaK,NomuraS,HiariH,etal.CorrelationofL-mycRELPwithmetastasis,prognosisandmultiplecancerinlungcancerpatient.IntJCancer,1992,50(4)󰀁557.7　何　玲,詹得进,陈家仿,等.人肺癌组织中c-Ha-ras,c-myc和c-sis基因的扩增.癌症,1995,14(4)󰀁259.8　吕永杰,程书钧,郭素萍,等.原发性非小细胞肺癌中c-myc癌基因的易位激活.中华医学杂志,1996,76(4)󰀁275.9　KernJA,SchwartzDA,NordbergJE,etal.P185neuexpressioninhumanlungadenocarcinomaspredictsshortenedsurvival.CancerRes,1990,50(16)󰀁5184.10　BrannanJ,O′connorT,MakuchRW,etal.MycfamilyDNAam-plificationin107tumonsandtumorscelllinesfrompatientswithsmallcelllungcancertreatedwithdifferentcombinationchemotherapyregimens.CancerRes,1991,51(8)󰀁1708.11　SmeyneRJ,VeudrellM,HaywardM,etal.Continuouscfosex-pressionprecedesprogremmedcelldeathinvivo.Nature,1993,363(6425)󰀁166.12　NoguchiM,HirohashiS,HaraF,etal.Heterogenousamplifica-tionofmycfamilyoncogenesinsmalllungcarcinoma.Cancer,1990,66(14)󰀁2053.13　许志祥.肺癌的癌基因和抑癌基因.国外医学󰀁呼吸系统分册,1995,15(3)󰀁139.14　RygaardK,WindelovLL,SangTM,etal.Expressionofmycfamilyoncoproteinsinsmall-celllungcancercellliesandxenografes.IntJCancer,1993,54(3)󰀁144.(收稿:1996-08-02 修回:1996-09-30)