验证主计划
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1 验证主计划 （新建原料车间、中药提取车间） 浙江尖峰药业有限公司
验证主计划起草 人 员 签字 日期
验证主计划审核 人 员 签字 日期 生产副总经理 制造二部经理 制造三部经理 QA主任 中心化验室主任 验证主计划批准
人 员 签字 日期 质量总监
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目 录 一、 简介 二、 验证组织机构及职责 三、 可接受标准 四、 验证方法 五、 验证步骤 六、 验证计划见附件
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一、 简介： 本次验证生产区分为二个，分别为制造二部（秋滨厂），位于浙江金华市工业园区金衢路368号；生产剂型为口服原料药(原料一车间)，无菌原料药(原料四车间)；制造三部（临江分厂），位于浙江金华市临江工业园区西溪街96号，生产中药提取的葛根浸膏干粉。 验证范围：本次验证为本企业新建厂房在通过GMP认证前进行的第一次验证，验证范围包括厂房及公用系统验证、主要设备验证、产品工艺验证、主要设备清洁验证。公用系统和设备验证主要包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ），重点是PQ；设备清洗验证按生产线分类，对各生产线所需生产设备进行在线清洁验证；本次生产的产品工艺都是较成熟的工艺，只是厂房设施、设备发生了变化，所以每个产品生产三批，主要针对产品的关键工序及关键质量控制点进行重点验证。 二、验证组织机构及职责 1.验证委员会 验证委员会 主 任： 质量总监 张卫东 副主任： 副总经理兼制造三部经理 殷之武 制造二部经理 庞 雄 成 员： 制造部副经理 伊胜荣 制造部副经理兼原料车间主任 张孝君 QA主任 江小华 中心化验室副主任 倪乐平 中药提取车间主任 何新华 2. 验证小组 ：根据不同验证项目分别设置。 3. 验证委员会职责：主任负责验证方案、验证证书的批准，副主任负责验证方案指导和具体实施，QA主任负责验证过程监督、数据汇总、报告评介。 4.小组职责：起草、修改、实施验证方案，协调验证过程，编制验证报告和验证文件的收集、整理。 三、可接受标准 1、设备验证（IQ、OQ、PQ） （1）、设备安装确认（IQ）：设备安装符合设计要求和生产商的建议，设备的安装质量满足设备正常运行的条件和GMP及安全法规； （2）、运行确认（OQ）：根据被批准的验证方案和草拟的标准操作规程实施所有必需的测试，通过一系列的测试（控制和显示、临界测试等）能够证明设备和辅助系统的每一 4
部分功能都能在设计规定的参数范围内稳定运行。 （3）、性能确认（PQ）：至少对设备进行连续 3 个批次的产品或替代品模拟生产，监控主要的关键数据，审核主要系统参数趋势和偏差，证明设备的性能对生产过程或产品是合适的。 2、清洁验证（CV）：严格按照设备清洁规程进行清洗，取样要求进行连续3批次， 每批次按设备清洁后一定时间后进行取样和检测，经过清洁过程清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的） 和微生物限度检测达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 3、水系统：系统设备的设计、制造、材质、管路分配系统及相关服务设施的连接符合设计图纸技术标准和GMP要求；系统设备的文件资料齐全，水质是否符合中国药典要求。 4、空气净化空调系统：系统各设备、风管、风口、调节阀等部件安装及有关的辅助设施（电、气等）已正确连接，并符各取样点的布置图，空气洁净度符合GMP要求。 5、工艺验证：进行连续 3批次的生产，控制的关键生产工艺参数应和工艺规程要求相一致；验证批的产量和收率应符合生产工艺规程要求且具有一致性和重现性； 四、验证方法 1、设备验证 根据不同设备来确定需做的IQ、OQ和PQ。 （1）安装确认（IQ） 检查设备标记：设备名称、编号、制造商、规格型号、出厂日期、进厂日期、 设备材质、工程说明书、安装位置、洁净级别。检查表明动力设备需要的辅助设备，如电力、压缩空气、照明、工艺用水及去向。做好设备档案：设备开箱单、说明书、订单、合同、图纸、仪表校准方法等；每台设备所有文件都应是适用的，还包括自己所编写的SOP。设备安装确认的范围包括设备的外观检查；测试步骤、文件、参考资料和合格标准，以证实设备的的安装确实是按照制造商的安装规范进行的；并做好确认记录。 （2）运行确认（OQ） 以文件的形式记录所确认设备在运行方面的所有技术参数、合格标准、生产要求等，确认是否符合供应厂家的技术指标。对设备运行时的主要参数、稳定性等各项性能予以确认，同时根据运行确认的结果，进行制订操作SOP、清洗SOP、维护保养SOP、检验SOP。 （3）性能确认（PQ） 根据设备的性能，采取生产产品的工艺要求，按工艺认定的方法进行。 工艺验证，用相关物料及活性成份的代用品进行三批测试。 5
记录运行过程的全部数据（包括时间、转速、温度、湿度等技术参数）。 三批试样进行检验。结论：是否符合工艺参数及GMP要求。 2、厂房和设施验证 （1）、HVAC（空调）、工艺用水系统等公用设施验证 厂房、设施的验证按国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》要求的第五十七条进行，各相关设施进行安装确认、运行确认，并对厂房与设施进行性能确认，是否符合生产工艺要求，并按规定记录和作出评估。 3、清洁验证（CV） 提供文字证明经过清洁过程清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的） 和微生物限度检测达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 4、工艺验证（PV） 工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法。工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。 （一）验证方法 1. 试产前处方和生产操作规程的验证 ① 生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合质量标准的批次不得少于三个批次。 ② 通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的储存条件下的留样观察，考察验证处方和工艺条件的合理性并提出结论性报告。 ③ 根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，并采用大生产设备进行试生产。 2. 生产工艺验证 ① 通过试生产，制定工艺处方和生产规程。使用大生产设备试生产2～3个批次，验证工艺处方和生产操作规程。 ② 根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；调整后工艺处方和生产操作对产品质量有重大影响者需重新进行工艺验证。 ③ 通过加速稳定性试验，考察验证生产处方和工艺条件对生产的适应症，并提出结论性报告。 ④ 制定切实可行的工艺处方和生产操作规程。 3. 产品工艺验证 6
这是针对某个产品分别进行的项目，依据不同产品和不同工艺方法制定不同的验证项目以及验证参数。就工艺流程分工序加以叙述，使用时可根据实际进行取舍。 5、再验证 （1）、设备验证 药监部门或法规要求的强制性再验证。； 发生变更时的“改变”性再验证。 如无上述变更发生，则在本次验证完成后规定周期内进行再验证。 （2）、空气净化空调系统验证 系统发生变动或更换高效过滤器后。 生产工艺发生变动。 规程发生变更。 如无上述变更发生，则在本次验证完成规定周期内进行再验证。 （3）、纯化水系统验证 纯化水系统大修后或改建后必须进行再验证。 在日常生产中发现重要的工艺特性出现异常时进行再验证。 规程发生变更时进行再验证。 如无上述变更发生，则在本次验证完成规定周期内进行再验证。 （4）、清洁验证 清洁剂改变或清洁程序作重要修改。 增加生产相对更难清洁的产品。 设备有重大变更。 生产的工艺发生了重大变化，会导致引入新的杂质。 （5）、生产工艺验证 工艺发生变更时，指工艺过程、合成路线、主要原辅料或溶剂等重要的工艺参数发生了变更。 生产使用的主要设备作了调整、更换或大修。 生产场所发生变化。 在产品的趋势分析中发现严重的超常现象或可能对药品的安全、性状、纯度、杂质、含量等有影响。 非无菌产品的再验证可采用回顾性验证，但至少要求有20个连续批号的数据。 生产了一定周期后，再验证周期不超过三年。 非最终灭菌的注射剂，每年进行一次模拟灌装试验。 五、验证步骤 7
1. 验证项目的立项 验证项目由各有关部门如生产、质量、工程部门或验证小组提出，报验证委员会审核批准，并制定验证主计划。 2. 验证步骤 （1）制订验证方案 根据验证主计划，验证方案由验证小组人员草拟，主要内容有验证目的、要求、可接受标准、实施所需条件、测试方法等。验证方案经验证小组审核通过，并经验证委员会审核，由验证委员会主任签署批准。 （2）组织实施 验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集数据和整理数据，作综合性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证委员会审批。 （3）验证报告及审批 验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证委员会审核，由验证委员会主任签署批准。 （4） 发放验证证书 验证报告审批通过后，由验证委员会主任批准出具验证合格证书。
六、验证计划（见附页）
