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去甲万古霉素血药浓度检测方法的建立及评价董迪;毛璐;宋菲;张威;甄健存【摘要】目的:建立适用于临床应用的去甲万古霉素血药浓度检测方法,为临床合理用药提供治疗药物监测手段.方法:应用酶放大免疫法检测去甲万古霉素血药浓度,对日间差、定量下限等项目进行初步研究,并与高效液相色谱法测定结果进行对比.结果:去甲万古霉素对市售酶放大免疫法万古霉素检测试剂响应良好,利用此法建立的检测方法测得结果日内(各测试组CV均小于15％)、日间差(P=0.6039)在药典要求范围内,与高效液相色谱法测得结果无显著性差异(P值分别为0.4678、0.3420),初步建议检测下限应≥3.0μg·mL-1.结论:酶放大免疫法适用于医疗机构检测患者去甲万古霉素血药浓度,提示可利用免疫法试剂盒的交叉反应检测抗原结构类似物.去甲万古霉素血药浓度不同检测方法间的差异有待更进一步的研究.临床需要更多去甲万古霉素药代/药效动力学数据指导用药,以保障患者用药安全.【期刊名称】《中国药物应用与监测》【年(卷),期】2019(016)003【总页数】4页(P146-149)【关键词】去甲万古霉素;治疗药物监测;血药浓度;酶放大免疫法【作者】董迪;毛璐;宋菲;张威;甄健存【作者单位】北京积水潭医院,北京 100035;北京积水潭医院,北京 100035;北京积水潭医院,北京 100035;北京积水潭医院,北京 100035;北京积水潭医院,北京100035【正文语种】中文【中图分类】R917去甲万古霉素是我国研制生产的糖肽类抗生素，其化学结构、药理性质和抗菌作用与万古霉素相似，但治疗成本明显低于万古霉素。
由于万古霉素与去甲万古霉素对耐药金黄色葡萄糖球菌和表皮葡萄球菌感染有很好的疗效，且不易诱导细菌产生耐药性，因此深受临床重视，实际应用中常需监测血药浓度。
测定万古霉素血药浓度的方法主要为高效液相色谱法和免疫法。
采用高效液相色谱法检测去甲万古霉素血药浓度灵敏度高、专一性好，但样本处理方法复杂且测量速度慢，不符合医院监测血药浓度的实际情况，而目前市场上没有专门针对去甲万古霉素开发的检测试剂盒。
茶碱类药物的配伍及其临床意义一、引起茶碱血药浓度降低的药物1．β受体激动剂茶碱与β受体激动剂合用时，发生不良反应的机会较多。
与异丙肾上腺素、沙丁胺醇合用会增加茶碱的清除率和生物利用度，使茶碱的作用减弱。
茶碱与沙丁胺醇、特布他林合用还可引起低血钾，甚至心律失常。
2．卡马西平可明显降低茶碱的血药浓度。
3．苯巴比妥和苯妥英钠这两种药都是很强的肝微粒体酶诱导剂，可增强肝脏对茶碱的代谢、清除，从而使血清茶碱的浓度降低30％。
苯妥英钠与氨茶碱合用10～15天后茶碱清除率增加2倍。
因此，有作者提出两药合用时应增加茶碱用量的15％～20％。
4．利福平利福平是很强的肝药酶诱导剂，它与茶碱合用可加快茶碱的清除，使茶碱的血药浓度降低61％。
因此两者合用时需增加茶碱用量。
有人认为剂量需加倍。
5．麻黄碱理论上麻黄碱和茶碱并用可产生协同作用，但麻黄素可使茶碱的清除率增加，半衰期缩短，血药浓度降低。
6．两性霉素应用两性霉素可降低氨茶碱的血药浓度，具体机制不清。
7．钙通道阻滞剂硝苯地乎、维拉帕米等影响肝脏代谢，使茶碱的清除率增加，血药浓度降低。
长期口服心痛定的病人静注茶碱后，其茶碱血药浓度明显低于未用心痛定者。
二、引起茶碱血药浓度升高的药物1. β受体阻断剂心得安可抑制氨茶碱的代谢，延长体内氨茶碱的半衰期。
合用时引起氨茶碱的血药浓度升高。
2．卡介苗茶碱与卡介苗合用引起茶碱清除率下降，半衰期延长，从而血清茶碱浓度升高。
用量接近上限者可引起茶碱中毒。
3．干扰素干扰素可抑制与茶碱代谢有关的肝药酶，使茶碱的清除减慢，体内茶碱蓄积，可导致茶碱中毒。
因此临床上合用茶碱和干扰素时，应注意监测茶碱的血药浓度。
一般认为茶碱的剂量需减少1／2。
4．H2受体阻断剂西咪替丁通过对细胞色素P－450的直接作用抑制微粒体单胺氧化酶使茶碱清除率下降，增加茶碱的血药浓度，导致茶碱的毒性反应发生。
每日用1 000～l 200mg 西咪替丁，茶碱的半衰期延长60％，清除率减少30％～40％，血药浓度增加1／3。
抗菌药物的临床应用试题和答案一、单项选择（10题）1、老年人和儿童在应用抗菌药时，最安全的品种是（C ）A 氟喹诺酮类B 氨基糖苷类C β—内酰胺类D 氯霉素类2、亚胺培南、美罗培南等青霉烯类抗菌药主要用于（A )A 革兰氏阴性产酶菌B 革兰氏阳性产酶菌C 真菌D 支原体3、引起医院内感染的致病菌主要是（B ）A 革兰阳性菌B 革兰阴性菌C 真菌D 支原体4、在细菌所引起的医院内感染中，以感染在我国最常见。
（C ）A 尿路感染B 术后伤口感染C 肺部感染D 皮肤感染5、抗菌药物的选择及其合理使用是控制和治疗院内感染的关键和重要措施，以下哪项说法不正确( D )A病毒性感染者不用B 尽量避免皮肤粘膜局部使用抗菌药物C 联合使用必须有严格指征D 发热原因不明者应使用抗菌药物6、下列哪种手术宜预防性应用抗生素（D )A 疝修补术B 甲状腺腺瘤摘除术C 乳房纤维腺瘤切除术D 开放性骨折清创内固定术7、耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA）的治疗应选用（D ）A 青霉素B 头孢拉啶C 头孢哌酮D 万古霉素8、预防用抗菌药物药缺乏指征(无效果，并易导致耐药菌感染)的是（D ）A 免疫抑制剂应用者B 普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者C 昏迷、休克、心力衰竭患者D 以上都是9、经临床长期应用证明安全、有效，价格相对较低的抗菌药物在抗菌药物分级管理中属于( A )A 非限制使用抗菌药物B 限制使用抗菌药物C 特殊使用抗菌药物D 以上都不是10、青霉素G最常见的不良反应是（D）A 肝肾损害B 耳毒性C 二重感染D 过敏反应二、多项选择（10题）1、《抗菌药物临床应用指导原则》分哪四部分？（ABCD）A “抗菌药物临床应用的基本原则”B “抗菌药物临床应用的管理”C “各类抗菌药物的适应证和注意事项”D “各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”E 以上都不是2、抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面：（ABCDE）A 无指征的预防用药B 无指征的治疗用药C 抗菌药物品种、剂量的选择错误D 给药途径、给药次数不合理E 疗程不合理3、抗菌药物治疗性应用的基本原则（ABCD）A 诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物；B 尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物；C 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药；D 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订；E 非细菌感染也可以选择抗菌药物4、肾功能减退患者抗菌药物应用的基本原则（ABCD）A 尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。
万古霉素治疗药物监测指标的探讨万古霉素(V ancomysin)系从链丝菌培养液中提取的杀菌性糖肽类化合物。
万古霉素对革兰阳性菌、尤其是革兰阳性球菌(如金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌等)的杀菌作用大。
耳毒性与肾毒性是万古霉素的主要毒副作用，发生与血药浓度过高有关。
特别当肾功能下降时，常规剂量可导致血药浓度升高，更易诱发其毒性，进一步加重肾功能损伤。
老年人及儿童用药须要注意。
该药说明书中肾功能正常成年人的推荐剂量为1 g q12 h或0.5 g q8 h，老年人为0.5 g q12 h或1 g q24 h，肾功能不全者按肌酐清除率调整剂量，谷浓度范围为5~10 μg/mL，谷浓度>10 μg/mL时为中毒范围。
近年来，考虑到万古霉素在肺组织中的浓度较低及金葡菌对万古霉素敏感性下降，即最低抑菌浓度（MIC）值有升高趋势，且出现少数万古霉素中介金葡菌和万古霉素耐药金葡菌等因素，国外由美国感染病学会（IDSA)、美国卫生系统药师学会（ASHP)和感染病学会（SIDP)的联合专家组共同制定的《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》指出万古霉素的谷浓度应提高到10 μg/mL以上，必要时达到15～20 μg/mL。
在万古霉素的治疗过程当中(包括长期治疗)，使谷浓度维持在10 μg/mL以上，是取得临床治疗成功并有效防止耐药的最重要的因素之一。
国内针对汉族人临床应用万古霉素方案的研究，有学者撰文《万古霉素治疗细菌性肺炎患者时血药谷浓度与肾毒性相关性研究》指出，对于细菌性肺炎患者，当其谷浓度在10～15 μg/mL时，万古霉素对其肾功能基本无影响；但当谷浓度>15 μg/mL时，万古霉素能明显引起肾功能的下降。
高谷浓度(谷浓度>15 μg/mL)及万古霉素疗程≥14 d均为发生万古霉素相关肾毒性的危险因素。
将谷浓度升至10～15 μg/mL是比较安全的。
在查阅相关文献资料的基础上，我院临床药学部对于万古霉素临床应用注意事项做出如下归纳：1. 万古霉素是具有一定抗生素后效应（PAE）的时间依赖性抗菌药，它的杀菌效应与血药浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的持续时问和抗生素后效应（PAE）有关，采用增大药量来提高杀菌作用是无用的，反而会加重其毒副作用。
抗菌药物在肝功能不全患者中的用法及注意事项本文以药品说明书和《药物信息参考》为准。
将我院抗菌药物的相关内容进行了总结和摘录。
一、青霉素类青霉素类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少,血药浓度升高,同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。
1、青霉素钠19%在肝脏内代谢，75％通过肾脏排泄。
由于青霉素钠能通过肝、肾两条途径消除，且药物本身毒性不大，因此在肝功能不全时，尽管血药浓度升高，药物清除延迟，但不影响该药物在此类疾病患者中的应用。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量。
本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。
在用药时需监测肝功。
2、阿莫西林24%－３3％在肝内代谢,大部分经肾排泄,另有部分药物可经胆汁排泄。
因此肝功能不全不影响此类药物的应用。
本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。
在用药时需监测肝功。
３、苄星青霉素药物主要经肾随尿液排泄,另有少量经胆汁排泄。
肝功能不全不影响此类药物的应用。
４、哌拉西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠哌拉西林在肝脏内不被代谢。
部分药物经肾排泄,另有部分随胆汁排泄(肝功正常者有１0％－２０％的药物随胆汁排泄），少量药物也可经乳汁排出。
在肝脏受损的患者中,哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延长，但没有必要对肝脏受损患者的用药剂量进行调整。
不良反应：肝胆系统异常：少见:谷丙转氨酶水平升高,谷草转氨酶水平升高；罕见:胆红素水平升高,血碱性磷酸酶水平升高,γ-谷氨酰转移酶水平升高，肝炎。
因此在用药时需监测肝功。
二、头孢菌素类头孢菌素类药物经肝、肾两途径清除,肝功能减退者药物清除减少,血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显,但药物本身的毒性不大。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量应用。
１、头孢硫脒在体内几乎不代谢，约90％以原形从尿中排泄。
抗菌药物使用管理制度为加强抗菌药物临床应用的管理,按非限制使用、限制使用和特殊使用分级管理规定,建立抗菌药物分线分级管理制度,明确医师使用抗菌药物的处方权限,预防和纠正不合理使用抗菌药物的现象。
一、抗菌药物分级原则(一)第一线药物:抗菌谱相对较窄、疗效肯定、不良反应小、价格低廉、货源充足的抗菌药物,依临床需要使用。
(二)第二线药物:抗菌谱较广、疗效较好但不良反应较明显或价格较昂贵的药物,例如第三代头孢菌素等,应控制使用。
(三)第三线药物:疗效独特但毒性较大、价格昂贵、新研制上市的抗菌药物以及一旦发生耐药即会产生严重后果的品种,例如万古霉素、第四代头孢菌素、碳青霉烯类、两性霉素b、恶唑烷酮类等,应严格控制使用。
各医疗机构应根据医院具体情况制订一、二、三线药物名录,并定期调整、更新。
二、抗菌药物分级使用管理(一)对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药物进行治疗(一般为一线药物,主治医师及以下专业职称可使用)。
(二)根据患者病情需要,按临床治疗用药方案需要二线药物治疗时,由药敏结果证实;若无,应由高级职称医师签名,无高级职称医师的科室须由科室主任签名或有感染专科医生会诊记录。
(四)下列情况可直接使用一线以上药物进行治疗,但若培养及药敏证实第一线药物有效时应尽可能改为第一线药物。
1.感染病情严重如:①败血症、脓毒血症(sepisis)等血行感染,或有休克、呼吸衰竭、dic等合并症;②中枢神经系统感染;③脏器穿孔引起的急性腹膜炎、急性盆腔炎等;④感染性心内膜炎、化脓性心包炎等;⑤严重的肺炎、骨关节感染、肝胆系统感染、蜂窝组织炎等;⑥重度烧伤、严重复合伤、多发伤及合并重症感染者;⑦有混合感染可能的患者。
2.免疫功能低下患者发生感染时,包括:①接受免疫抑制剂治疗;②接受抗肿瘤化学疗法;③接受大剂量肾上腺皮质激素治疗者;④血wbc<1×109/l或中性粒细胞<0.5×109/l;⑤脾切除后不明原因的发热者;⑥艾滋病;⑦先天性免疫功能缺陷症;⑧老年患者。
