原料药的清洁验证(一)
原料药的清洁验证是药品生产中的重要环节之一。其目的是在药品生产过程中清除原料药中的杂质和残留物，从而保证药品的质量和安全性。下面我们来具体了解原料药的清洁验证。
一、什么是原料药的清洁验证？
原料药的清洁验证是指在制药过程中，通过实验和检测手段，验证原料药受到严格清洁控制后，是否达到规定的质量要求。
二、为什么需要进行原料药的清洁验证？
原料药中的杂质和残留物可能会对药品的质量和安全性造成影响。如药品中含有对人体有害的有机物、重金属等杂质，或是由于原料药生产过程中的残留溶剂等原因导致药品的质量下降，这会严重影响药品的疗效和安全性。因此，原料药的清洁验证是确保药品质量和安全性的必要环节。
三、如何进行原料药的清洁验证？
原料药的清洁验证需要依靠合适的实验和检测手段。一般来说，可以采用以下几种方式进行原料药的清洁验证：
1.靶标化学分析法：对原料药中的残留物进行分析，检测残留物的含量。
2.生物测定法：对原料药中的生物质进行检测，通过生物测定的结果来评价原料药的质量。
3.色谱技术法：采用色谱技术来检测原料药中残留的杂质和溶剂等物质。
4.光谱法：通过原料药的光谱图谱来评价原料药的质量。
四、原料药的清洁验证中需要注意什么？
原料药的清洁验证需要注意以下几点：
1.要在合适的时间点进行清洁验证。
2.清洁验证要具备明确的目的和计划。
3.清洁验证前要进行严格的准备工作，确保实验条件的可控性。
4.要选择合适的实验和检测手段。
5.清洁验证结果应进行科学和准确的评价。
6.清洁验证结果应及时反馈给生产部门和技术部门，以便及时更正问题。
总之，原料药的清洁验证对于药品的生产和质量控制非常重要，需要贯穿药品生产全过程。合理采用清洁验证手段，可以有效保证药品的质量和安全性。
关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以
接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收
原料药生产设备清洁验证的围和程度评估 全合成前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称
API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的围和程度显得十分必要和需要。
药品生产设备清洁验证关键点的研究关 键要点 摘要：对设备进行清洗，主要是指在特定条件下进行，在药品生产设备中， 采用一组或同时采用若干种清洁方法，对某些看得见，摸不着的产品成分进行清 洁的工序。在洗涤时，要注意洗涤的程度要符合规定的标准。开展药品生产设备 验证所需风险评价，为制订企业生产设备清洁规程提供了科学依据。 关键词：药品生产设备；清洁验证；关键 1药品生产设备清洁验证概述 在药品的生产中，清洁度对于确保药品质量至关重要，包括对生产厂房进行 清洁、生产工艺用水清洁和生产设备清洗等。在这些设备中，药品生产设备由于 最直接地接触到了药品，因此，它的清洁程度就变得非常重要。当某批药品投产后，需进行品种更换，采用一种或一组清洁方法，除去生产设备中残留药品成分，以达到有关标准要求，即对生产设备进行清洗。另外，还要指出，洗涤完成之后，洗涤所用化学试剂、溶媒和其他物质还必须有效去除，从而确保下一批药品的生 产不受污染的影响，这样才能确保药品生产质量。药品生产设备的清洁验证，则 是清洁有效性与科学性的一种证明方法，必须对药品生产设备实施全面，高效的 清洁验证，需开展的工作如下：首先，要选择合理清洁方法，再做清洁规程，然 后建立清洁验证方案，包括核查目的、测定药品残留物、样品获取方法及验证试 验方法。最后，针对试验结果，提出了相应的数据，并依据数据对其进行了分析 与总结。 2药品生产设备清洁验证法规指南要点结构分析 2.1基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构
清洁验证作为药品GMP明确要求进行的一项工作，是保障生产设备高效清洗 的重要保障，它不可避免地成为药品生产质量管理体系中的内容之一。实施清洁 验证，必须按照质量管理体系要求进行，游离于质量管理体系之外单独研究清洁 验证，易引发衔接性和体系性问题。在整个清洁验证过程中考虑到，它自身有一 个生命周期，包括清洁验证等设计和研制、执行清洁验证、清洁验证连续监测和 再验证等三个环节。科学有效地开展生产设备清洁验证工作，需要从质量管理体 系和生命周期角度出发，控制关键要素。清洁验证是验证之一，一定要按照统一 的核查要求进行，要根据核查主计划的规定和核查管理的原则进行核查。在整个 核查过程中遵循质量风险管理要求，重视文件和记录管理等问题，并且保证数据 的可靠性。对于执行中发生的更改，偏离、超标和超常结果的严格控制，按照相 应的程序规定执行。清洁验证生命周期三个环节，一，设计和开发阶段，这一阶 段所涉主要内容最为丰富，需结合生产线的共线生产条件、装置的用途、原料药 洁净等级、共线生产药物的性质（它由剂型，活性物质和辅料组成）清洁方法的 发展，确立限度标准，研制和验证了活性残留物的检测方法。通过分析设备情况 和生产情况，确定采样位置和采样方法，进行了取样回收率的验证。根据对用后 到清洗之前间隔、投产时间最长、对生产最大批次和其他内容进行评价，找出最 差条件，在对类似药物和装置进行分析的基础上，澄清了清洁验证括号的设计。 第二，验证实施阶段，这一阶段是以设计和开发阶段的工作为基础的，制定相应 的药品生产设备的标准洁净操作规程，制定清洁验证方案，开展清洁工作，严格 训练和监督。执行清洁验证时关注设备的校准，清洁用具等、管理取样工具，保 证验证实施环境符合实际的生产和存放环境，以及至少三批验证，最后生成清洁 验证报告。最后，进行持续监测和重新验证，执行清洁验证工作结束后，在证实 了清洁方法的效果之后，仍然有必要不断加以监测，保证清洁方法继续发挥作用，建立日常清洁监测标准（例如目视检查，pH值，电导率和总有机碳的监测），通 过定期确认和周期性评价，保证了其高效运作，如有需要，应重新核实。特殊情 况下（向已验证过的组内引入新产品，需使用与最初确定最难清洁产品时相同的 科学风险评估过程进行评估。 2.2对药品生产设备进行清洁验证的重点要点进行剖析
以下为个人结合以前的经验，对多功能生产线的清洁验证的考虑问题，望大家一起讨论，其中有不正确的地方望大家指出，希望大家都越辩越明： 1、决定是否清洁验证的问题，是在结合法规（指南））的最低要求的条件下，由公司决定是否进行相应的验证，清洁验证的目的个人认为是“将质量从最终QC检验前移至过程控制的”质量理念的体现，比如公司完全 但是若在后期的执行“被验证方法”过程中出现了偏离，那么就得对相应的问题进行调查了。至于针对于原料药生产过程是否进行验证的问题，其实在APIC cleaning validation有一定的指导（非强制）（见APIC celfic cleaing validation 2014 第19页的cleaning levels和figure 1：typical product changeover senarios） 比如低于level 0的清洁级别，APIC推荐的是仅仅可以目视即可（当然公司根据公司实际情况决定是否除了visual inspection外，还是进行analytical verification或者进一步进行cleaning validation），比如APIC清洁指南中提到的不同产品的中间体A-3到中间体B-3，或者相同产品的相邻连个工序中间体
A-2到中间体A-1,或者某些情况下的API粗品到API 精制） 其中需要的明确的是analytical verification相当于清洁至合格的概念，由于风险相对较低，所以是被允许的；而cleaning validation则相当于对于清洗过程的管控以及最终的清洁结果的检测双重控制。 2、清洁验证的目的是验证“清洗方法”，而非我们认为的“被清洁设备”以及“被清洗产品”，虽然“被清洁设备”以及“被清洁产品”往往和清洁方法相关（比如“被清洁设备”形状决定了清洗流程的设计（比如清洗连管，以及是否能COP,WIP,CIP等等），“被清洗产品”决定了清洗溶剂的选择等等）。 3、由于车间的的精烘包生产线生产多个产品（比如8个产品），同时每个清洁方法都不一致的情况下，那么则按照排列组合，也至少要对8种清洁方法进行清洁验证，所以为了减轻验证工作量，一般会在清洗工艺设计阶段对8次产品尽量采取相同的清洁方法，比如使用较少的清洁方法，那么就可以在该bracketing （清洁方法分组）的条件下仅对较少的清洗方法进行清洁验证。但是这个是一个平衡问题，某些情况减少
关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？ 作者: wangjianglin332(站内联系TA)发布: 2014-05-06 1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？ 2、限度的制定到底如何决策？ 对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。 是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？ 3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。 4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？ 5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？ 望知情人士给予解答，不胜感激！ guomeie100(站内联系TA) 你的问题也是我的问题。我也很想知道。请各位大神解答。 我个人的看法是： 1.无论是共用还是专用设备，都做清洁验证。 2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。按每个品种做验证。 3.单独淋洗，单独取样。 yan1984(站内联系TA) 1.都需要清洁验证，目视不行。 2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。具体可参见APIC最新的清洁验证指南。原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。生产A中间体的设备用B中间体的限度肯定不行。
药品GMP检查中清洁验证常见问题 1、清洁目标物的选择及限度的确定 清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。 在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。 对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。 1.1活性成分 清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶 解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲 硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故 选择了甘露醇作为清洁目标化合物。又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷
脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合 物。 1.2微生物和细菌内毒素 在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。如某企业规定一般区设备清洁有效期为7天、洁净区设备清洁有效期为3天，但未提供数据支持。一般应根据产品特性、生产计划安排、设备贮存条件等情况，自行制定微生物污染水平控制的限度，并通过定期取样检测微生物，以确定清洗后到下次生产的最长贮存期限。微生物限度通常制定为V25~：100CFU∕25cm2,也可参考环境中的表面微生物要求。 对于无菌产品，一般最后一道清洗水为注射用水，微生物限度至少不应超过注射用水的微生物限度标准。GMP原料药附录第二十四条第六款规定，对于有细菌内毒素限度要求的产品，清洁验证时需关注细菌内毒素残留。如某无菌原料药车间，其工艺设备清洁验证方案没有涉及品种细菌内毒素控制的描述；整改时在清洁验证文件中加入细菌内毒素控制措施的内容，如原辅料的细菌内毒素控制、活性炭脱色、设备和管道采用在线清洁（ClP）并用注射用水清洗等措施，并按照设定的细菌内毒素限度进行清洁验证，限度通常和注射用水标准（VO.25EU∙mL-l）相同。 1.3清洁剂
目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容：
板框压滤机： 图二 板框压滤机清洗关键点示意图 三足离心机： 三足离心机清洗关键点示意图
振动筛： ②出料口
周转桶： 3.2.2 可接受标准 3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000 生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g 擦拭法取样残留限度： 根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为： 擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000 ＝3.57㎎/100㎝2 残留限度定为：3.57㎎/100㎝2/25ml=0.14mg/ml
取样方法回收率实验研究 1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。 2.配制 100 ml 、 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。 3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。 4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。 5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。 6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。用同法共取三个样品。一起送至化验室。 7.样品检测和回收率计算 8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。精密量取步骤2配置的溶液，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。
HPLC 检测的样品浓度=20???对对样稀释倍数A C A =对 对 样A C A ? 50cm 2涂布量=ml ×25ml/314cm 2 ×50cm 2 =10mg 50cm 2 取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml 公式：回收率=50cm 2 取样量/50cm 2 涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率= 评价人： 日期：
原料药的清洁验证(一) 原料药的清洁验证是药品生产中的重要环节之一。其目的是在药品生产过程中清除原料药中的杂质和残留物，从而保证药品的质量和安全性。下面我们来具体了解原料药的清洁验证。 一、什么是原料药的清洁验证？ 原料药的清洁验证是指在制药过程中，通过实验和检测手段，验证原料药受到严格清洁控制后，是否达到规定的质量要求。 二、为什么需要进行原料药的清洁验证？ 原料药中的杂质和残留物可能会对药品的质量和安全性造成影响。如药品中含有对人体有害的有机物、重金属等杂质，或是由于原料药生产过程中的残留溶剂等原因导致药品的质量下降，这会严重影响药品的疗效和安全性。因此，原料药的清洁验证是确保药品质量和安全性的必要环节。 三、如何进行原料药的清洁验证？ 原料药的清洁验证需要依靠合适的实验和检测手段。一般来说，可以采用以下几种方式进行原料药的清洁验证： 1.靶标化学分析法：对原料药中的残留物进行分析，检测残留物的含量。 2.生物测定法：对原料药中的生物质进行检测，通过生物测定的结果来评价原料药的质量。
3.色谱技术法：采用色谱技术来检测原料药中残留的杂质和溶剂等物质。 4.光谱法：通过原料药的光谱图谱来评价原料药的质量。 四、原料药的清洁验证中需要注意什么？ 原料药的清洁验证需要注意以下几点： 1.要在合适的时间点进行清洁验证。 2.清洁验证要具备明确的目的和计划。 3.清洁验证前要进行严格的准备工作，确保实验条件的可控性。 4.要选择合适的实验和检测手段。 5.清洁验证结果应进行科学和准确的评价。 6.清洁验证结果应及时反馈给生产部门和技术部门，以便及时更正问题。 总之，原料药的清洁验证对于药品的生产和质量控制非常重要，需要贯穿药品生产全过程。合理采用清洁验证手段，可以有效保证药品的质量和安全性。
制药行业清洁验证简述 1.目的 本文旨在提供清洁验证思路，为制药行业提供技术参考。防止药品生产过程中污染与交叉污染的风险，保证药品安全。 2.范围 通常适用于化药（原料药和制剂）等常规品种清洁验证。 3．清洁验证方案起草与执行 清洁验证方案包括但不限于以下内容： 验证概述，包括验证目的、验证范围等内容 验证角色和职责 清洁验证涵盖的设备、设施及生产用具 清洁标准操作规程，列明清洁参数信息或其他要求 清洁验证次数要求，提供合理性 清洁验证前需要完成工作的确认 检测分析方法选择和验证（或确认已完成） 取样方法及回收率验证（或确认已完成） 清洁程序的执行确认 取样计划及取样点位 清洁残留的接受标准
偏差处理 清洁验证合格的判定要求 清洁验证方案制定以后应经过质量保证人员的审核批准。 在执行清洁验证前应确认以下工作已完成： 清洁标准操作规程或清洁程序建立及人员培训； 验证方案的培训； 分析方法和回收率方法验证； 清洁设备确认； 清洁相关的仪器仪表的校准； 取样（含目检）人员的培训； 准备好清洁验证的工具、物品、试剂、器皿； 已建立明确的偏差处理流程等。 4.清洁验证报告 清洁验证执行结束，收集清洁验证相关记录，汇总信息，完成最终清洁验证报告。 清洁验证报告包括但不限于以下内容： 验证执行前需完成相关事项的记录 清洁程序执行确认记录 检测结果 取样记录（方法、位置等）
验证偏差的处理 验证结论及建议 相关数据（包括检验记录、清洁记录等） 报告的批准 验证报告中可以根据验证结果，对下一步的持续清洁工艺确认执行策略提出建议。 5.可接受标准 5.1 目视检查及标准： 此项检查作为清洁验证限度的第一个接受标准，但不能作为唯一标准。一般来说，需要目视检查的表面应干燥，因为这代表着目视检查的最差条件。 目视检查标准：目视无可见异物。 说明：通常目视检查限度是 1-4μg/cm2（25-100ug/25cm2）。 5.2 化学残留限度计算 化学残留限度计算通常有基于毒理学健康暴露限度计算、基于药物活性成份治疗剂量计算和传统默认值计算和三种计算方法，一般选择三种计算结果中最低限度作为可接受标准。 化学残留可包括活性成分、使用到的清洁剂成分等。 5.2.1.基于毒理学健康暴露限度的计算 标准1-PDE标准:基于健康的暴露限（HBEL）的可接受标准为允许每日暴露量（PDE或ADE），通常使用单位mg/天。
原料药清洁验证问答 关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？ 作者：王江林332（联系人TA网站）发布：2022年5月6日 1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线 暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？2、限度的制定到 底如何决策？ 原料药限量配制方法：10ppm法，每日治疗剂量的千分之一，下一批的0.1%（以低毒 原料药杂质限量标准为准）。通常选择哪个？或者，这三种方法是公认的，仅取决于具体 的种类。 是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用 面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证 的标准限度？ 3.取样回收率是否应真实模拟设备残留物，以调查取样方法？喷洒浓度无关，但综合 回收率不低于50%，偏差不低于20%。 4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？ 5.TOC法不适用于化学原料药设备的清洁验证。如果是，是选择目标残留物还是国家 认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？我希望知情人士能给我一个答案。非常感谢你！国 美100（联系车站TA） 你的问题也是我的问题。我也很想知道。请各位大神解答。我个人的看法是： 1.无论是共用设备还是专用设备，都应进行清洁验证。 2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。按每个品种做验证。 3.单独淋洗，单独取样。yan1984(站内联系ta) 1.都需要清洁和验证，但目视检查不好。 2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。具体可参见apic最新的清洁验证指南。原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。生产a中间体的设备用b中间体的 限度肯定不行。 3.采样回收率应真实模拟设备的残留情况，可使用与设备相同材料的板模拟。50%的 回收率太低，80%以上的回收率最好。4.见2，按每种产品划分。5.只需使用HPLC或GC。HS DL（车站联系人TA）
apic清洁验证指南2021 【原创版】 目录 一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述 二、APIC 原料药清洁验证的重要性 三、APIC 原料药清洁验证的流程 四、APIC 原料药清洁验证的注意事项 五、APIC 原料药清洁验证的实施与评估 六、总结 正文 一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述 APIC 原料药清洁验证指南 2021 是一份关于活性药物成分（APIC）原料药清洁验证的专业指南，旨在为制药企业和研究机构在生产和质量控制过程中提供科学、有效的清洁验证方法。本指南涵盖了 APIC 原料药清洁验证的基本要求、流程、方法和注意事项等内容，以确保制药过程的合规性和药品质量的安全性。 二、APIC 原料药清洁验证的重要性 活性药物成分（APIC）是药品的核心组成部分，其质量直接影响到药品的安全性和疗效。在 APIC 的生产过程中，可能会受到污染、残留、微生物等影响，因此，对 APIC 原料药进行清洁验证至关重要。 清洁验证是确保药品质量的关键环节，通过对 APIC 原料药的清洁效果进行验证，可以有效评估药品生产过程中可能存在的风险，并采取相应的措施降低风险，确保药品质量。此外，清洁验证还有助于优化生产工艺，提高生产效率，降低生产成本。
三、APIC 原料药清洁验证的流程 APIC 原料药清洁验证的流程主要包括以下几个步骤： 1.制定清洁验证方案：根据 APIC 原料药的特性、生产工艺和设备状况等因素，制定合适的清洁验证方案，明确验证目标、方法和标准等。 2.采集样品：在生产过程中，对 APIC 原料药进行定期采样，以获取不同时间段、不同生产批次的样品。 3.检测样品：对采集到的样品进行化学、微生物、残留物等检测，以评估清洁效果。 4.分析数据：对检测数据进行统计分析，得出清洁效果的评价结论。 5.制定改进措施：根据分析结果，制定相应的改进措施，以提高清洁效果。 6.实施与评估：在生产过程中持续实施清洁验证方案，并定期对清洁效果进行评估，以确保药品质量的持续改进。 四、APIC 原料药清洁验证的注意事项 在进行 APIC 原料药清洁验证时，应注意以下几点： 1.验证方案的科学性：验证方案应结合 APIC 原料药的特性和生产工艺等因素，制定科学合理的验证目标、方法和标准等。 2.采样方法的代表性：采样方法应具有代表性，确保采集到的样品能够反映整个生产过程的清洁效果。 3.检测方法的准确性：检测方法应具有准确性、灵敏度和特异性，以确保检测结果的可靠性。 4.数据分析的客观性：在分析检测数据时，应遵循科学的统计方法，确保分析结果的客观性。 5.改进措施的实施与评估：在实施改进措施后，应对清洁效果进行重新评估，以确认改进措施的有效性。
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：5.0 清洁级别 5.0 Levels of Cleaning 清洁级别 5.1 Introduction 介绍 The manufacturing process of an Active Pharmaceutical Ingredient (API) typically consists of various chemical reaction and purification steps followed by physical changes. In general, early steps undergo further processing and purification and so potential carryover of the previous product would be removed. 原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过一些物理变化组成。一般来说，较早的步骤会经进进一步处理和纯化，因此上一产品潜在的残留会被清除掉。 The level of cleaning required in order to ensure that the API is free from unacceptable levels of contamination by previous substances varies depending on the step being cleaned and the next substance being manufactured in the same piece of equipment (train). 为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受，所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤，以及在同一设备（链）中生产的下一产品。 API`s and related intermediates are often produced in multi-purpose equipment with frequent product changes which results in a high amount of cleaning. To minimize the cleaning effort the concept of using different levels of cleaning as a function of the level of risk related with the possible carryover may be applied without affecting the safety of the API. 原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产，频繁的更换产品会导致大量的清洁操作。为了将清洁工作量降至最小，在不影响原料药的安全性的前提下，可以考虑使用不同的清洁级别来应对与可能的残留相关的不同风险水平。
原料药的清洁验证(1) 随着人们对生命安全和健康的要求越来越高，医药行业质量标准的要求也越来越高。在整个制药过程中，原料药是制药过程中最基本，也是最重要的一环。原料药的质量影响着药品最终的质量和安全性，而原料药的清洁验证则是保证原料药质量和药品安全性的重要手段。 一、原料药清洁验证的意义 原料药的来源很多，有一些原料药来源不可避免含有一些杂质物质，如金属元素、残留溶剂等。这些杂质物质若不能被有效的去除，最终可能会对药品的质量和安全性造成一定的影响。原料药清洁验证不仅可以保持药品的质量和安全性，还可以提高制药企业的信誉度，降低药品风险，确保患者的用药安全。 二、原料药清洁验证的方法 1.物质溶解度测试 物质溶解度测试是一种常用的原料药清洁验证方法。该方法通过测定原料药在一定的强度溶媒中的溶解度，来判断原料药中杂质物质是否满足标准要求。如药品标准规定的重金属元素、有机溶剂等杂质的最大含量和其在调制药品时的溶解度。 2.超声波中性清洗 此方法是将原料药样品放入清洗液中，加热至一定温度，通过超声波的作用，将样品表面的污染物进行清除。超声波中性清洗方法不仅清洁效果好，而且不会对原料药的质量造成影响。
3.高压液相色谱法 高压液相色谱法是一种分离、测定杂质物质的方法。该方法可分离出不同分子量、极性的杂质，同时也可定量分析其中的有机溶剂残留等指标，是一种全面、准确的原料药清洁验证方法。 三、原料药清洁验证的注意事项 1.严格按照药品质量标准要求进行清洁验证，保证合理性和准确性。 2.在清洁验证上下游环节协调配合，防止污染环节的交叉污染。 3.设定清洁验证标准，进行频繁复查，并及时更新，与质检标准相匹配。 4.严格控制实验温度、湿度等操作条件，保证操作的可重复性和准确性。 综上所述，原料药的清洁验证是保证药品质量和安全性的重要环节，是制药过程中不可缺少的一环。制药企业应注重原料药清洁验证，从原料源头做好质量控制，在生产过程中严格控制每一个环节，确保生产出安全高效的药品。
非无菌原料药生产设备的清洁验证 本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述，包括清洁验证的定义、开发、准备、实施及再验证等，为非无菌原料药生产设备清洁验证初学者提供参考。 标签：生产设备；清洁验证；非无菌原料药；实施 为了避免污染和交叉污染，原料药生产完成后需按一定的清洁规程对生产设备进行清洁。为确定清洁效果能否达到生产要求，需要进行清洁验证或清洁检查。清洁检查在此不作讨论，只对清洁验证进行阐述。清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，并对数据进行分析总结，得出按一定的清洁规程清洁后的设备，能够始终如一的达到预定的清洁标准。清洁验证通常适用于关键清洁，如不同产品生产之间的清洁、API接触表面的清洁，非关键的清洗如同一产品或中间体不同批次间的清洁、地板墙壁或容器外部的清洁等不一定需要清洁验证。清洁验证对多品种的共用设备来说非常重要[1]。清洁验证结论的准确性和完整性是验证的核心。为了保证验证的完整性和科学性，清洁验证一般分为一下4个阶段。（1）开发阶段：制定清洁SOP，并进行培训；（2）准备阶段：包括确定取样点和清洁目标物、确定残留限度、编写验证方案、进行分析方法验证等；（3）验证的实施；（4）监控和再验证[2]。本文从以上几个主要方面进行论述。 1 制定清洁SOP 制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂，并确定清洁周期。 1.1 清洗方法的选择 一般清洗方法主要有手工清洗和自动清洗两种或这两种方法的结合。手工清洗的主要特征是人持清洁工具對设备进行清洁，通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域，比较繁琐，人为影响因素较多，但是某些清洁区域只能人工清洗。自动清洗是指设备按一定的程序自动完成清洁，对设备要求较高，但自动清洗的重现性较好。通常根据设备的情况选择合适的清洗方法。 1.2 清洁剂的选择 原料药生产企业可采用水或者水与清洁剂混合来作为清洁溶剂。所选用的清洁剂要求能有效溶解残留物，且不腐蚀设备，当然清洁过程中如果使用了清洁剂需进行清洁剂残留限度的检测和验证。因此，从产品污染和环保角度考虑在清洁时应尽量避免使用清洁剂。一般情况下，对于在水中有一定溶解度的原料药可考虑选择生活饮用水、纯化水、热水、酸性和碱性水溶液等；对于在水中不溶的原料药可选择乙醇、丙酮等三级溶剂，禁止使用一、二级溶剂[3]。另外，选择清洁剂时还要考虑：（1）如果要选择有机溶媒，除了要考虑溶媒的危害，还应考虑
原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents 1.0 FOREWORD前言 2.0 OBJECTIVE目的 3.0 SCOPE范围 4.0 ACCEPTANCE CRITERIA可接受标准 4.1 Introduction介绍 4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria可接受标准的计算方法 4.2.1. Acceptance criteria using health-based data使用基于健康数据的可接受标准4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose基于日治疗剂量的可接受标准 4.2.3. Acceptance criteria based on LD50基于半数致死量的可接受标准 4.2.4 General Limit as acceptance criteria作为可接受标准的通用限度 4.2.5 Swab Limits擦拭限度 4.2.6 Rinse Limits淋洗限度 4.2.7 Rationale for the use of different limits in 在药品和化学生产中使用不同限度
pharmaceutical and chemical production的合理性 5.0 LEVELS OF CLEANING清洁级别 5.1 Introduction介绍 5.2 Cleaning Levels清洁级别 5.3 Cleaning Verification/Validation清洁验收/验证 6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS清洁过程的控制 7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING分类法和最差情况分级法 7.1 Introduction介绍 7.2 Bracketing Procedure分类法程序 7.3 Cleaning Procedures清洁程序 7.4 Worst Case Rating最差情况分级 8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE残留量检测 8.1 Introduction介绍 8.2 Validation Requirements验证要求 8.3 Sampling Methods取样方法 8.4 Analytical Methods分析方法 9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL清洁验证方案
活性药物成分清洁验证指南 APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committee) 2000.12
目录 1.0 前言 (1) 2.0 目标 (1) 3.0 范围 (1) 4.0 可接受标准 (1) 4.1 简介 (1) 4.2 可接受标准的计算方法 (1) 4.2.1 基于治疗日剂量 (1) 4.2.2 基于毒性数据 (3) 4.2.3 一般限度 (4) 4.2.4 擦拭限度 (5) 4.2.5 淋洗限度 (11) 5.0 清洁水平 (12) 5.1 简介 (12) 5.2 程序 (12) 6.0 分类和最坏情况评估（WCR） (14) 6.1 简介 (14) 6.2 分类程序 (15) 6.3 清洁程序 (17) 6.4 调查及最坏情况评估 (18) 6.5 最坏情况评估 (21) 7.0 残留量确定 (24)
7.1 简介 (24) 7.2 验证要求 (24) 7.3 取样方法 (29) 7.4 分析方法 (31) 8.0 清洁验证方案 (32) 8.1 背景 (33) 8.2 目的 (33) 8.3 范围 (33) 8.4 职责 (34) 8.5 取样程序 (34) 8.6 检测程序 (34) 8.7 可接受标准 (35) 8.8 与方案的偏差 (37) 9.0 验证相关的问题 (37) 10.0 参考书目 (40) 11.0 术语 (40) 12.0 版权和声明 (43)
1.0 前言 本指南由CEFIC的原料药委员会(APIC)清洁验证特别工作组所编写。 近年来，原料药厂的清洁验证这个主题受到了药政官员、公司与顾客的众多关注。重要的是，对制剂生产公司的要求没有反馈到原料药制造企业的工艺中，而没有考虑在本阶段不同的工艺。 本文件的主要内容是原料药委员会的成员公司关于如何满足清洁要求以及如何在日常操作中执行清洁验证的讨论结果。 本文件应当与原料药委员会发布的名为“Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Manufacturing Plants”的文件一道阅读。 2.0 目的 该文件仅用于帮助公司系统地完成清洁验证项目，不应被视为一种技术标准，而是内部讨论的一个起点。该文件还包括成员公司处理清洁验证过程中的特殊问题的例子。 3.0 范围 该指导文件包括五个区块，即： 可接受标准 清洁水平 分类和最坏情况评估 确定残留量 清洁验证方案 最后是常见问题的回复。 4.0可接受标准 4.1简介 公司必须在验证中证明，每件设备的日常清洁程序能将带入量（carry-over）限制在一个可接受水平范围内，而且限制范围的计算必须有科学根据。 第四章节介绍计算可接受标准的实用指南。而重要的是，公司要分别评估所有的清洁情况。对于有产品混合的设备的情况，需要进一步的考虑。 4.2可接受标准的计算方法 4.2.1基于治疗日剂量 这个计算方法的要求原则是，标准治疗日剂量的后续物质（“被污染”物质，在这里被称为“后续”物质）可以被不超过标准治疗日剂量的一定比例（一般为1/1000份）的清洁验证研究的物质（污染物质，在这里被成为“前”物质）所污染。只有当治疗日剂量已知时，这种方法才适用。通常成品原料药工艺“A”转换到原